劉 峰

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科（江蘇南京 210029）

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）是導(dǎo)致兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要微生物，約占10%～40%，在流行期間發(fā)病率更高，每3～7年可發(fā)生一次流行[1]。MP 是一種介于細(xì)菌和病毒之間的能在體外獨(dú)立生存的缺乏細(xì)胞壁的微生物[2]。MP在P 1 蛋白的幫助下黏附于呼吸道上皮細(xì)胞表面并繁殖，可以通過釋放Ca2+依賴性細(xì)胞毒性核酸酶和CARDS毒素等對呼吸道組織造成直接損害，也可以通過刺激炎癥細(xì)胞因子的釋放造成免疫損傷[3]。目前難治性肺炎支原體肺炎（refractoryMycoplasma pneumoniaepneumonia，RMPP）明顯增多。RMPP被定義為盡管使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進(jìn)行適當(dāng)管理和治療≥7 天，但仍伴有長期發(fā)熱且放射學(xué)表現(xiàn)惡化的病例[4]。要充分利用現(xiàn)有的臨床指標(biāo)及時(shí)掌握MPP 的嚴(yán)重程度，預(yù)測和診斷RMPP，從而判斷應(yīng)用纖維支氣管鏡以及糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白的時(shí)機(jī)。

MPP患兒多數(shù)以發(fā)熱和咳嗽為主要表現(xiàn)，肺部體征并不明顯。肺部影像學(xué)表現(xiàn)較肺部體征出現(xiàn)早。病原學(xué)診斷十分重要，所以懷疑MPP 應(yīng)查MP 抗體或者M(jìn)P核酸。血清MP IgM抗體臨床上應(yīng)用最廣泛，但其檢測陽性的最佳時(shí)間為感染后1 周左右，疾病早期檢測或免疫功能不全可出現(xiàn)假陰性結(jié)果。MP核酸擴(kuò)增檢測具有時(shí)間短、特異度和靈敏度高等特點(diǎn)，可用于早期診斷，但與MP 感染后的攜帶狀態(tài)區(qū)別有一些難度，有研究顯示MP 感染后1 個(gè)月時(shí)DNA的檢出率仍然高達(dá)50%[5]。MP培養(yǎng)是支原體感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但耗時(shí)較長，需要10～14 d甚至更長時(shí)間。所以臨床上多采用影像學(xué)表現(xiàn)、血清學(xué)抗體滴度以及核酸擴(kuò)增檢測聯(lián)合診斷。

在診斷明確的MPP，大環(huán)內(nèi)脂類抗生素的規(guī)范治療后，依然有部分患兒預(yù)后不良，出現(xiàn)影像學(xué)吸收困難、肺不張、支氣管擴(kuò)張、閉塞性細(xì)支氣管炎（bronchiolitis obliterans，BO）。因此早期預(yù)測、識(shí)別不良預(yù)后有切實(shí)的臨床需求，使用日常工作容易獲得的臨床指標(biāo)，預(yù)測MPP的預(yù)后尤為重要。

1 RMPP的預(yù)測

目前發(fā)現(xiàn)在RMPP 的預(yù)測中，單因素指標(biāo)的預(yù)測效能較低，通常采用多因素共同評價(jià)來提高預(yù)測效能。臨床醫(yī)師可不拘泥于具體預(yù)測工具的使用，可關(guān)注預(yù)測模型中的臨床指標(biāo)。

以下介紹幾個(gè)RMPP 的多因素預(yù)測模型，對RMPP結(jié)局的預(yù)測吻合度較高。

1.1 發(fā)熱天數(shù)、肺X線、胸腔積液、肺外并發(fā)癥、CRP

持續(xù)發(fā)熱是RMPP 的重要臨床表現(xiàn)之一，一般認(rèn)為持續(xù)發(fā)熱與MP 感染引起的過度炎癥反應(yīng)有關(guān)[6]。目前，大多數(shù)研究比較RMPP患兒和非難治性肺炎支原體肺炎（NRMPP）患兒發(fā)熱持續(xù)時(shí)間后，發(fā)現(xiàn)發(fā)熱超過10天是RMPP的危險(xiǎn)因素[6-10]。強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)通常表現(xiàn)為大的致密肺實(shí)變并伴有胸腔積液。有研究表明RMPP 組X 線肺實(shí)變≥2/3 和胸腔積液的發(fā)生率顯著高于NRMPP組[8-10]。一般來說，免疫反應(yīng)越強(qiáng)，器官損傷越嚴(yán)重，宿主反應(yīng)在很大程度上決定了RMPP 的發(fā)生和預(yù)后。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)肺外并發(fā)癥是RMPP 的危險(xiǎn)因素[9-10]。CRP 是一種特異性炎癥標(biāo)志物，當(dāng)有強(qiáng)烈的免疫炎癥反應(yīng)時(shí)上升，可迅速判斷病情程度[11]，反映了對 MP 感染的急性全身性炎癥反應(yīng)，同時(shí)也可以用于預(yù)測大環(huán)內(nèi)酯類藥物對MPP患者的療效。有研究表明CRP＞40 mg/L是RMPP的危險(xiǎn)因素[6,9-10]。因此可以將發(fā)熱超過10天、X線肺實(shí)變≥2/3、胸腔積液、肺外并發(fā)癥、CRP聯(lián)合起來作為早期評估RMPP的危險(xiǎn)因素。

1.2 血清鐵蛋白、D-二聚體、CRP

血清鐵蛋白（serum ferritsn，SF）是人體重要的儲(chǔ)鐵蛋白，參與對造血和免疫系統(tǒng)的調(diào)控。血清SF升高表明肺泡巨噬細(xì)胞的活化，常用來反映肺部炎癥。同樣，降鈣素原（PCT）、CRP、血沉（ESR）也被用作炎癥指標(biāo)來監(jiān)測感染的嚴(yán)重程度，臨床上常常使用這些指標(biāo)來監(jiān)測MPP的嚴(yán)重程度。有研究先通過單因素分析表明，RMPP 組的PCT、CRP、ESR 和SF水平顯著高于NRMPP組[12]；進(jìn)一步ROC分析確定SF、CRP和PCT越高，RMPP的可能性越大，特別是當(dāng)它們的值分別大于329 ng/mL、43 mg/L和0.08 ng/mL時(shí)。然而，logistic回歸分析顯示，只有SF和CRP 是RMPP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。D-二聚體是監(jiān)測炎癥和預(yù)測重癥肺炎支原體肺炎（SMPP）的指標(biāo)，在此研究中，ROC 分析的AUC、臨界值、靈敏度和特異度分別為0.87、2.1 μg/mL、79.1%和81.86%。Logistic回歸分析表明D-二聚體也是RMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所以CRP和SF就形成了RMPP的組合預(yù)測指標(biāo)。

D-二聚體是通過纖維蛋白單體與活化因子交聯(lián)活化后的特異性纖維蛋白降解產(chǎn)物。它是纖維蛋白溶解系統(tǒng)的特定標(biāo)志物。MPP可刺激炎癥細(xì)胞釋放多種炎癥遞質(zhì)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致血漿D-二聚體水平顯著增加[13]。因此，D-二聚體也可用作監(jiān)測炎癥和嚴(yán)重感染的指標(biāo)之一。

1.3 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、平均血小板體積/淋巴細(xì)胞比值、胸腔積液

近年來，外周血細(xì)胞參數(shù)越來越受到關(guān)注，其在日常臨床實(shí)踐中易獲得且價(jià)格低廉。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是人類宿主防御的重要細(xì)胞成分。中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)并激活炎癥反應(yīng)，而淋巴細(xì)胞在適應(yīng)性免疫中起作用。MP 感染可以刺激T 淋巴細(xì)胞的活化，促進(jìn)炎癥因子和細(xì)胞因子的高表達(dá)，并進(jìn)一步加重身體的炎癥反應(yīng)[14]。然而，過度的炎癥反應(yīng)可能會(huì)激活淋巴細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少[15]。血小板被認(rèn)為是急性期的炎癥反應(yīng)物，其可以釋放炎癥遞質(zhì)，例如趨化因子和細(xì)胞因子，從而加重炎癥反應(yīng)[16]。MPV 是血小板功能和活化的標(biāo)志物，可能比血小板更敏感。有研究表明，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）和平均血小板體積/淋巴細(xì)胞比值（mean platelet volume-to-lymphocyte ratio，MPVLR）等外周血細(xì)胞參數(shù)是全身炎癥的標(biāo)志物，其變化與炎癥應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[17]。有研究通過ROC分析和二元logistic 回歸分析表明，NLR＞3.92、MPVLR＞5.29 和胸腔積液是預(yù)測6 歲以上兒童RMPP的重要因素[18]，且NLR在預(yù)測RMPP方面比CRP具有更高的準(zhǔn)確性。

1.4 D-二聚體、CRP、乳酸脫氫酶、入院前發(fā)熱持續(xù)時(shí)間

D-二聚體水平也與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，并且在感染性疾病中可能反映感染對凝血的影響。D-二聚體升高可能意味著高凝狀態(tài)在RMPP患兒中普遍存在，并且由過度炎癥反應(yīng)引起的長時(shí)間的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能與 RMPP 肺損傷的機(jī)制有關(guān)。有研究通過單因素分析確定了11個(gè)變量即年齡、入院前發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、WBC、N%、L%、CRP、ALT、AST、乳酸脫氫酶（LDH）、ESR 和D-二聚體為重要危險(xiǎn)因素[19]。多因素logistic 回歸分析確定入院前發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、CRP、LDH 和D-二聚體是調(diào)整混雜因素后RMPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其臨界值分別為6.5 d、18.5 mg/L、339 IU/L和738 mg/mL。其中D-二聚體對RMPP預(yù)測效能最高。

在各個(gè)模型中出現(xiàn)次數(shù)較多的臨床指標(biāo)如年齡、CRP、發(fā)熱天數(shù)、影像學(xué)、LDH、D-二聚體都是重要的RMPP 的危險(xiǎn)因素，并且在RMPP 的預(yù)測中有較高的價(jià)值。臨床醫(yī)師可在日常工作中重點(diǎn)關(guān)注這些指標(biāo)。首先，RMPP 主要發(fā)生在學(xué)齡前兒童和學(xué)齡兒童中。在美國，RMPP在5歲或以上的兒童中比5 歲以下兒童更常見[20]。在中國北方，RMPP 的高峰年齡在6～10歲[21]。Zhang等[22]報(bào)道，華東地區(qū)RMPP患者的高峰年齡遠(yuǎn)大于非RMPP患者。

為了及早預(yù)測RMPP 的發(fā)生，筆者團(tuán)隊(duì)研究制定了一個(gè)由6 個(gè)指標(biāo)構(gòu)成的量表，包括年齡、發(fā)熱天數(shù)、CRP、ALT、LDH 和胸部影像學(xué)評分，這些指標(biāo)都是發(fā)生RMPP 的危險(xiǎn)因素[23]。在回顧性隊(duì)列中RMPP 在兒童中的發(fā)病率隨年齡增長而增加。有研究表明RMPP 主要發(fā)生在學(xué)齡兒童中[24]。年齡是MPP 預(yù)后的關(guān)鍵因素。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)年齡也會(huì)影響MP 刺激的中性粒細(xì)胞（PMN）激活。年齡更大的病例分離出來的PMN 顯示出呼吸爆發(fā)和中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)（NETs）產(chǎn)生增強(qiáng)。持續(xù)發(fā)熱和 CRP是RMPP的常見臨床指標(biāo)。肝功能障礙是MPP的常見肺外并發(fā)癥。ALT 和AST 均可反映肝細(xì)胞功能，但ALT 通常被認(rèn)為是MPP 患者肝損傷的特異性指標(biāo)[25]。LDH 存在于身體所有組織細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)細(xì)胞溶解或細(xì)胞膜受到損害時(shí)，LDH 便被釋放到細(xì)胞，因此它可以作為組織損傷的生物標(biāo)志物，血清中LDH值可用來監(jiān)測炎癥反應(yīng)所致的組織損傷。胸部影像學(xué)評分圍繞胸腔積液、肺不張和肺實(shí)變展開，少量胸腔積液計(jì)1分，中至大量胸腔積液計(jì)2分，肺不張或大面積肺實(shí)變計(jì)1分。最終通過年齡、發(fā)熱天數(shù)、CRP、ALT、LDH 和胸部影像學(xué)的累積分來預(yù)測RMPP的發(fā)生率。

綜合各項(xiàng)臨床研究報(bào)道，推薦CRP＞18.5 mg/L，LDH＞339 IU/L，D-二聚體＞2.1 μg/mL，影像學(xué)出現(xiàn)胸腔積液、肺不張和肺實(shí)變等表現(xiàn)時(shí)發(fā)展為RMPP的風(fēng)險(xiǎn)增高。

2 MPP相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)測

2.1 支氣管黏液栓

支氣管黏液栓（bronchial mucus plugs，BMP）是內(nèi)源性支氣管異物，由炎癥、出血、壞死、支氣管黏液異常分泌、黏液清除障礙，導(dǎo)致黏液在支氣管內(nèi)積聚形成。BMP 如不及時(shí)清除會(huì)導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張、肺性心律不齊、BO，甚至急性呼吸衰竭，嚴(yán)重者可危及生命[26]。早期支氣管鏡檢查有助于去除 BMP 并降低發(fā)生肺后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)。有研究提出了與BMP相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素：年齡＞5 歲、IL-10 ＞10 ng/L、IFN-γ＞30 ng/L和并發(fā)癥的存在[27]。結(jié)合這4個(gè)因素形成的列線圖實(shí)現(xiàn)了MPP患兒BMP的最佳預(yù)測?？偭芯€圖得分的最佳截止值確定為80分。得分≥80分的MPP 兒童形成BMP 的風(fēng)險(xiǎn)較高。該列線圖可作為患者是否選擇纖維支氣管鏡檢查的評估工具。一般而言，胸部影像學(xué)檢查中存在持續(xù)性肺不張是支氣管鏡檢查干預(yù)的有力指標(biāo)[28]，所以肺不張?jiān)陬A(yù)測列線圖中得分最高，權(quán)重最高。值得注意的是，另一種并發(fā)癥胸腔積液在本預(yù)測模型中也顯示出相似的價(jià)值。然而，沒有關(guān)于MPP患兒胸腔積液與BMP形成之間關(guān)系的相關(guān)報(bào)告，它們的潛在機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

2.2 閉塞性支氣管炎

BO 是一種與纖維組織增生相關(guān)的慢性阻塞性氣流綜合征，其病理特征為炎性肉芽組織、纖維化和中小氣道閉塞[29]。由于其預(yù)后差且缺乏有效的治療方法，所以尋找一種可行且準(zhǔn)確的預(yù)測工具來識(shí)別RMPP 患者的BO 高危人群非常必要，這將有助于BO 的早期干預(yù)。作為肝臟合成的陰性急性期蛋白，血清白蛋白在急性感染時(shí)可迅速降低。高WBC 和低白蛋白（ALB）水平被認(rèn)為是局部和全身性感染性炎癥的生物標(biāo)志物。盡早使用合適的干預(yù)手段（如使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物、糖皮質(zhì)激素治療或纖維支氣管鏡干預(yù)）有助于縮短病程。塑型性支氣管炎是由多種炎癥細(xì)胞浸潤和炎癥遞質(zhì)釋放引起，可導(dǎo)致氣管黏膜充血、水腫、壞死、管腔阻塞。有研究表明，WBC 較高，ALB 水平較低，肺葉實(shí)變范圍超過2/3，病程≥5 天使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，病程≥2 周使用糖皮質(zhì)激素或纖維支氣管鏡治療，以及塑型性支氣管炎是RMPP 患者BO 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。

MPP并發(fā)癥的預(yù)測工具目前還不多，很多研究團(tuán)隊(duì)還在探索中，希望今后可以提供更精確的預(yù)測工具，從而極大地改善患兒的預(yù)后和生存質(zhì)量。

3 結(jié)語

RMPP 會(huì)導(dǎo)致MPP 患兒預(yù)后不良，但是臨床的工作中依然有線索可以早期預(yù)測、識(shí)別RMPP 及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生?；诙囗?xiàng)臨床研究及本團(tuán)隊(duì)的報(bào)告[23]，我們應(yīng)在臨床工作中注重收集能夠方便收集的臨床信息，幫助預(yù)測各種預(yù)后的發(fā)生。其中包括①病史信息：年齡（學(xué)齡前期、學(xué)齡期）、發(fā)熱時(shí)間。②血常規(guī)，血生化：CRP、WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、LDH。③影像學(xué)：大片肺炎、肺不張、胸腔積液。這三大類的指標(biāo)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)都能方便獲得，如果一個(gè)患兒同時(shí)出現(xiàn)以上幾項(xiàng)危險(xiǎn)因素，提示該患兒發(fā)生預(yù)后不良的可能性較大。臨床醫(yī)師需要高度警惕，及時(shí)采取相應(yīng)的干預(yù)措施如免疫治療（糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白治療）以及纖維支氣管鏡治療。