吳真坤

江西省撫州市第一人民醫(yī)院 江西 撫州 344000

宮頸癌是全球第四大最常見的女性惡性腫瘤。2020年全球范圍內(nèi)有60萬宮頸癌病例被診斷出來，有34萬患者死于宮頸癌，與2018年相比患病例數(shù)與死亡例數(shù)均上升，正嚴(yán)重威脅著女性的生命健康。目前，已確認(rèn)人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）與宮頸癌的病因?qū)W聯(lián)系，約95%～99%的宮頸癌病例與生殖器感染高危型（high?risk，HR）?HPV有關(guān)。宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（low?grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）多自然消退，特別是年輕女性及孕婦。因此對(duì)于HR?HPV持續(xù)感染的LSIL患者，建議12個(gè)月時(shí)進(jìn)行聯(lián)合篩查。宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（high?grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）進(jìn)展為癌的概率很高，2012年美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)建議組織學(xué)診斷為HSIL的女性接受物理或切除治療。目前臨床上HSIL以錐切治療為主，包括轉(zhuǎn)換區(qū)大環(huán)切除術(shù)（large loop excision of the transformation zone，LLETZ）或環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）、激光錐切術(shù)（laser conization，LC）和冷刀錐切術(shù)（cold knife conization，CKC），不僅可以達(dá)到祛除病變的目的，也可有效清除HPV感染[1-2]。

然而，部分患者治療后HR?HPV仍持續(xù)存在，其發(fā)生宮頸癌的幾率是正常人的5倍。有研究報(bào)道HSIL治療后仍有5%～16%的女性被診斷為治療后的HSIL或癌癥。因而明確HSIL錐切術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素，對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層、選擇最佳管理方法及獲取最大療效具有重要意義。本文就HSIL錐切術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素的研究作一綜述。

1 HSIL治療后HR?HPV持續(xù)感染的定義與持續(xù)感染率

HSIL治療后HR?HPV持續(xù)感染的定義尚無統(tǒng)一意見。HOFFMAN等將其定義為治療前、治療時(shí)發(fā)現(xiàn)的HPV感染直到治療后仍存在；其中在連續(xù)測(cè)量的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)均存在HR?HPV感染被稱為HR?HPV持續(xù)感染；在連續(xù)測(cè)量的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)是同一類型的HR?HPV感染被稱為特定類型的HR?HPV持續(xù)感染。這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)是指基線HPV檢測(cè)與治療后首次隨訪HPV檢測(cè)的時(shí)間。目前尚無關(guān)于這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的確切時(shí)間間隔的報(bào)道，有研究使用小于6個(gè)月、6～12個(gè)月或大于12個(gè)月作為連續(xù)測(cè)量兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的時(shí)間間隔。HSIL患者錐切術(shù)后HR?HPV的清除機(jī)制尚未明確，HPV持續(xù)感染率通常隨著隨訪時(shí)間延長而逐漸下降，其平均清除時(shí)間主要在術(shù)后5～6個(gè)月。ZHANG等報(bào)道在錐切術(shù)后4、8、12、18和24個(gè)月的HR?HPV持續(xù)感染率分別為50.0%、28.8%、22.4%、15.4%和13.5%[3]。

2 HSIL術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素

2.1 HR?HPV感染的相關(guān)因素

2.1.1 HR?HPV亞型

目前，HPV 16、52和58是我國最常見的HR?HPV亞型，而HPV 16和18是與宮頸病變進(jìn)展關(guān)系最密切的兩種亞型。HPV16/18的致癌潛力大，其HPV DNA易整合入宿主細(xì)胞DNA中，感染HPV 16/18的女性HSIL術(shù)后HR?HPV清除率可能低于其他 HR?HPV亞型。BRUNO等的研究顯示，宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical in?traepithelial neoplasia，CIN）Ⅲ的患者術(shù)后6個(gè)月HPV 16的持續(xù)感染率為27.9%（29/104），占持續(xù)感染者總數(shù)的76.3%[4]。PIRTEA等對(duì)HSIL錐切術(shù)后患者的HPV持續(xù)性是否與亞型相關(guān)進(jìn)行前瞻性研究，也發(fā)現(xiàn)HPV 16的持續(xù)感染率最高。然而，HPV非16/18型的致癌性相對(duì)較低，感染了宮頸但未發(fā)生病變的部位相對(duì)更多，可能導(dǎo)致術(shù)后易持續(xù)感染。王依妮等回顧性分析了632例行錐切治療的HSIL患者的臨床資料，在術(shù)后6、9個(gè)月進(jìn)行HR?HPV轉(zhuǎn)陰率的比較，發(fā)現(xiàn)HPV16/18感染者低于非16/18型，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。RABASA等對(duì)216例HSIL患者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，數(shù)據(jù)顯示LEEP術(shù)后6個(gè)月HPV 59、53、58的持續(xù)感染率分別為37.5%（3/8）、35.7%（5/14）、35%（7/20），均大于HPV 16（14.2%，17/120）及HPV 18（10.0%，1/10）。與OUH等研究結(jié)果一致。此外，多項(xiàng)國外研究表明，HPV持續(xù)感染與HPV 16/18感染無關(guān)。SO等納入160例女性進(jìn)行隊(duì)列研究，結(jié)果表明HPV 16/18感染與術(shù)后HPV持續(xù)感染無關(guān)。但是，由于HPV 16/18的致癌性比其他HR?HPV更高，因此不論治療后HPV 16/18是否易持續(xù)感染，對(duì)于這類患者均應(yīng)嚴(yán)密隨訪。

2.1.2 術(shù)前HR?HPV載量

高病毒載量代表著HPV復(fù)制活躍程度，被認(rèn)為是治療前HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素，可能與術(shù)后HPV持續(xù)感染也密切相關(guān)。YU等對(duì)860例CIN患者研究LEEP術(shù)后HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)術(shù)前病毒載量＞100 RLU/PC的患者術(shù)后易出現(xiàn)HPV持續(xù)感染（P=0.027）。有研究報(bào)道，高病毒載量可能會(huì)增加HPV?DNA與宿主DNA之間的整合，在整合細(xì)胞的克隆選擇向癌癥發(fā)展后，病毒載量可以再次降低，因此CIN患者的病毒載量隨宮頸病變程度的增加而減少。因此OUH等在研究中將宮頸病變等級(jí)分為CIN Ⅱ與CIN Ⅲ，多因素分析發(fā)現(xiàn)隨著病毒載量的增加（病毒拷貝數(shù)＞105），患者術(shù)后HPV持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR=2.063，P＜0.050），進(jìn)一步證明術(shù)前病毒載量對(duì)患者術(shù)后HPV持續(xù)性的影響。然而，ZHANG等僅分析了CIN Ⅲ患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前病毒載量＞500 RLU/PC與HPV持續(xù)感染無關(guān)。結(jié)果上的差異因各研究選擇的高病毒載量截點(diǎn)的不同有關(guān)，有待深入研究。因此，對(duì)于術(shù)前高病毒載量的患者，應(yīng)加強(qiáng)術(shù)后隨訪及管理[5]。

2.1.3 多重感染

HPV多重感染與性伴侶的行為、HPV亞型及免疫機(jī)制有關(guān)，比單一感染更常見，也被認(rèn)為治療前HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素，而是否影響術(shù)后HPV清除尚未明確。PIRTEA等的前瞻性研究顯示，與單一HPV 16感染相比，包含HPV 16的多重感染沒有更高的持續(xù)感染率。王依妮等在術(shù)后6、9、12、18、24個(gè)月，進(jìn)行HR?HPV轉(zhuǎn)陰率的比較，HR?HPV單一型感染者均高于多重感染者，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陶佳等對(duì)HSIL患者的HPV轉(zhuǎn)歸因素進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)多重感染不是HSIL術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而OUH等對(duì)398例CIN Ⅱ/Ⅲ的患者進(jìn)行術(shù)后HPV持續(xù)感染危險(xiǎn)因素的分析，發(fā)現(xiàn)治療前HR?HPV多重感染是術(shù)后持續(xù)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=4.752，P＜0.001），但未將影響術(shù)后HPV持續(xù)感染的HPV亞型納入混雜因素的分析。術(shù)前HPV感染種類越多，機(jī)體清除病毒感染時(shí)間越長，目前證據(jù)有限，需要更多的研究來確定多重感染與術(shù)后HPV持續(xù)感染的關(guān)系?；谀壳暗难芯?，可建議多重及單一感染的患者采用相近的隨訪頻率及時(shí)間。

2.2 錐切方式

LEEP/LLETZ手術(shù)治療CIN在復(fù)發(fā)率、切緣陽性率、殘留病灶率等方面與CKC相當(dāng)。近年來，多項(xiàng)研究也表明HSIL患者CKC或LEEP術(shù)后存在相似的HR?HPV清除率。KILIC等研究HSIL治療后HPV持續(xù)存在的影響因素，158例患者行LEEP治療，135例行CKC治療，發(fā)現(xiàn)雖然行LEEP治療者HPV清除率低于多重感染行CKC治療者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.583）。另外，BOGANI等的研究顯示，雖然與接受LC的患者相比，接受LEEP的患者切緣陽性的風(fēng)險(xiǎn)更高，但兩組之間的術(shù)后HR?HPV持續(xù)存在的風(fēng)險(xiǎn)一致（P=0.256）。然而魏華莉等的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，接受LEEP治療的HSIL患者，宮頸病變殘留、復(fù)發(fā)、術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染率均高于接受CKC治療的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.050）。切緣陽性的患者CINⅡ+殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，因此無論HSIL患者采取哪種錐切治療方式，治療方式是否與持續(xù)HPV感染，只要發(fā)現(xiàn)切緣陽性均應(yīng)加強(qiáng)管理、長期隨訪，預(yù)防宮頸癌的發(fā)生[6]。

2.3 年齡和絕經(jīng)狀態(tài)

HPV的清除與機(jī)體免疫密切相關(guān)。隨著患者年齡的增大，人體的免疫功能逐漸降低；而絕經(jīng)女性的卵巢功能衰退、雌性激素水平相應(yīng)降低、陰道上皮內(nèi)糖原減少，造成陰道內(nèi)PH值上升，抵抗力減弱，導(dǎo)致HPV在陰道內(nèi)長期滯留。因此，年老及絕經(jīng)可能是HSIL術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素。SO等對(duì)160例HSIL患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)是術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=5.1，P=0.001），絕經(jīng)的老年女性（＞50歲）術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。ZHANG等發(fā)現(xiàn)與50歲以下的女性相比，55歲以上的女性術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加了4.3倍。然而LARA?PENARANDA等的橫斷面回顧性研究發(fā)現(xiàn)年齡＞35歲及絕經(jīng)與HSIL術(shù)后HPV持續(xù)感染無關(guān)。OUH等的研究多因素分析結(jié)果與其一致。這可能是因?yàn)楹髢蓚€(gè)研究納入的老年患者數(shù)量和比例有限，不能充分反映老年患者的HPV清除情況。因此，對(duì)于HSIL治療后的年老及絕經(jīng)患者應(yīng)及時(shí)定期進(jìn)行HPV檢測(cè)，了解HPV的感染情況，有利于更早發(fā)現(xiàn)患者宮頸病變復(fù)發(fā)的可能，及時(shí)治療改善患者預(yù)后。由于年輕女性性生活較活躍，易發(fā)生HPV清除后的再感染，因此也不可忽視對(duì)這部分患者的隨訪。

2.4 病變級(jí)別

目前關(guān)于病變級(jí)別與術(shù)后HPV持續(xù)感染的關(guān)系尚未明確。SO等、BASER等及KILIC等研究結(jié)果均顯示CINⅡ和CINⅢ患者錐切術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)HSIL病變程度與HR?HPV清除率無明顯相關(guān)性。然而，OUH等的研究回顧性分析了398例患者，發(fā)現(xiàn)CINⅡ是術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.732，P＜0.001）。目前，造成這種差異的原因仍未可知，有關(guān)宮頸病變級(jí)別與術(shù)后HPV持續(xù)感染的關(guān)系仍需大樣本、多中心的研究證明。由于目前臨床上多將CINⅡ及CINⅢ統(tǒng)一歸于HSIL，而未進(jìn)行區(qū)分，因此一般采用相同的隨訪及管理方式[7]。

2.5 切緣狀態(tài)

切緣狀態(tài)、HR?HPV持續(xù)感染及宮頸病變殘留/復(fù)發(fā)這三者之間相互影響。切緣狀態(tài)可能是術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染、宮頸病變殘留/復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；HR?HPV感染也可能是切緣陽性、宮頸病變殘留/復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；宮頸病變的持續(xù)存在也影響HR?HPV的消除。LARA?PENARANDA等發(fā)現(xiàn)HSIL術(shù)后6個(gè)月時(shí)宮頸內(nèi)切緣陽性是HPV持續(xù)感染（P=0.004）和宮頸病變持續(xù)（P=0.003）的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，宮頸存在多灶性病變，切緣陰性并不一定意味著病灶完全切除，導(dǎo)致切緣陽性與切緣陰性的患者術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。KILIC等納入395例HSIL女性，發(fā)現(xiàn)切緣陽性并不是術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染的預(yù)測(cè)因子。但由于切緣陽性與宮頸病變殘留或復(fù)發(fā)的密切相關(guān)，因此對(duì)于切緣陽性的患者均需嚴(yán)加隨訪。

2.6 陰道微生態(tài)

慢性炎癥是引起許多組織癌變的重要因素。陰道微生態(tài)失調(diào)，使陰道促炎細(xì)胞因子水平升高，與HPV感染、CIN密切相關(guān)。CASELLI等的前瞻性研究顯示，HSIL患者LEEP術(shù)后在HR?HPV清除組中陰道微生物群落狀態(tài)IV型（community State Types，CST?IV）的比例及炎癥細(xì)胞因子與基線相比顯著降低（P＜0.050），而在HR?HPV持續(xù)組中兩者無顯著改變。陶佳等的研究也顯示陰道微生態(tài)的改變與HR?HPV的轉(zhuǎn)歸高度相關(guān)。然而，WIIK等的隊(duì)列研究顯示，非乳酸桿菌的平均數(shù)在HSIL患者LEEP術(shù)后HPV?DNA陽性組、HPV?DNA陰性組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在術(shù)后HPV?DNA陽性組中乳酸菌數(shù)與非乳酸菌數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)白色念珠菌性陰道炎可能與HPV感染減少有關(guān)，而WIIK等未對(duì)非乳酸桿菌進(jìn)行分類，可能是出現(xiàn)這種結(jié)果的原因。因此，HSIL患者術(shù)后輔以藥物治療改善陰道微環(huán)境、促進(jìn)陰道內(nèi)微生態(tài)平衡，可能有助于清除HPV，進(jìn)而提高手術(shù)療效。

2.7 其他因素

由于錐切深度與不良妊娠結(jié)局（尤其是早產(chǎn)）密切相關(guān)，因此對(duì)于希望保留生育功能的女性，希望能更大程度的保留宮頸。但若手術(shù)范圍不足，則有可能出現(xiàn)病變殘留、疾病復(fù)發(fā)甚至進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。因此明確錐切深度是否與術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染相關(guān)對(duì)臨床工作的指導(dǎo)具有重要意義。研究表明錐切深度（尤其是＜15 mm）是HSIL術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=12.2，P＜0.001。但LARA?PENARANDA等研究HSIL患者的錐切深度與HPV持續(xù)感染及宮頸病變持續(xù)/復(fù)發(fā)的關(guān)系，隨訪18個(gè)月后經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)錐切深度＜10 mm沒有增加術(shù)后HPV持續(xù)感染及宮頸病變持續(xù)/復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（分別P=0.938，P=0.238）。WIIK等持相同意見。因此尚需更多研究證明它們之間的關(guān)系。在臨床上，對(duì)于有生育要求的HSIL女性，可綜合考慮年齡、HPV感染情況等因素進(jìn)行個(gè)體化治療，減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生的可能性的同時(shí)，也可以清除病灶，且若發(fā)現(xiàn)術(shù)后HPV持續(xù)感染采取抗病毒治療、免疫治療等方式也有助于HPV的清除[8]。

吸煙帶來的尼古丁及煙草代謝物會(huì)滯留在宮頸黏液內(nèi)，誘導(dǎo)患者宮頸異型細(xì)胞的增殖和分裂，破壞宮頸上皮組織的免疫防御力，降低對(duì)HPV的清除率。然而，多項(xiàng)國外研究表明吸煙與HSIL術(shù)后HPV持續(xù)感染無關(guān)。我國主動(dòng)吸煙的女性較少，國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)被動(dòng)吸煙與HPV清除能力呈負(fù)相關(guān)，但并不是HPV持續(xù)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究是否存在具體相關(guān)性。由于被動(dòng)吸煙在我國普遍可見，因此一般無需增加隨訪的頻率，可對(duì)患者家屬進(jìn)行宣教，減少患者二手煙的吸入。

產(chǎn)次為宮頸癌的高危因素，分娩導(dǎo)致宮頸損傷，引起宮頸移行帶鱗狀上皮化生，在修復(fù)過程中不良因素的刺激，可致HPV感染。目前三胎政策已放開，產(chǎn)次是否影響術(shù)后HPV持續(xù)感染仍有爭議。KIM等研究指出孕產(chǎn)次與術(shù)后HPV清除率呈負(fù)相關(guān)。但有研究發(fā)現(xiàn)二者并無明顯相關(guān)性。目前產(chǎn)生兩種不同結(jié)果的機(jī)制尚未明確，二者之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。臨床上醫(yī)師在接生過程中應(yīng)盡量減少患者軟產(chǎn)道的損傷，對(duì)既往有軟產(chǎn)道損傷的患者，結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)條件、年齡等因素，選擇最佳的管理方法。

綜上所述，HSIL錐切術(shù)后部分患者HR?HPV仍持續(xù)存在，這部分患者宮頸病變復(fù)發(fā)、患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。HSIL術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染的高危因素眾多，對(duì)于HPV 16/18感染、術(shù)前高病毒載量、切緣陽性、年老絕經(jīng)、陰道微生態(tài)失常的患者需進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注，發(fā)現(xiàn)HPV持續(xù)感染或?qū)m頸病變殘留/復(fù)發(fā)及時(shí)處理，從而降低宮頸癌的發(fā)生；多重感染、主動(dòng)/被動(dòng)吸煙、產(chǎn)次、錐切深度與HSIL術(shù)后HR?HPV持續(xù)感染的關(guān)系目前尚無統(tǒng)一意見，缺乏大樣本多中心前瞻性研究以定論，但這類患者仍需關(guān)注，定期隨訪，降低宮頸病變復(fù)發(fā)可能。