韋建迪

貴港市婦幼保健院 廣西 貴港 537100

妊娠期孕婦血液多處于高凝狀態(tài)，且妊娠期女性生理狀態(tài)改變與危險因素均會引起與凝血相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，例如孕婦的凝血因子水平提高、蛋白S水平下降會影響纖溶功能，導(dǎo)致靜脈血液瘀滯，妊娠后期子宮體積增大會壓迫下腔靜脈[1-2]；而剖宮產(chǎn)、雌激素、孕激素水平持續(xù)上升、感染、肥胖、多胎、卵巢過度刺激綜合征、吸煙等多種因素影響均會增加VTE發(fā)病風(fēng)險[3]。因妊娠期與圍產(chǎn)期普遍存在VTE，故臨床需要密切重視孕期管理，給予適當(dāng)?shù)目鼓委焄4]。文章就抗凝藥物在妊娠期靜脈血栓栓塞疾病中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述報道如下:

一、VTE高危因素評估

妊娠期女性可因機(jī)體解剖學(xué)、生理學(xué)產(chǎn)生系列變化，包括增加靜脈淤滯、血液高凝狀態(tài)、減少靜脈血流、子宮壓迫下腔靜脈與盆腔靜脈不斷增大、延長纖維蛋白溶解時間、妊娠期活動減少、纖維蛋白原生成增加、凝血因子生成增加、減少游離蛋白S生成等因素，高危因素影響均可能提高妊娠期VTE發(fā)生風(fēng)險。髂右動脈會對髂左靜脈產(chǎn)生壓迫作用，同時在子宮壓迫下會加重左下肢靜脈血流淤滯，因此DVT在妊娠期更易在左下肢發(fā)生，且更接近髂靜脈與髂股靜脈。同時隨著孕周時間不斷增加，產(chǎn)褥期尤其是產(chǎn)后1周風(fēng)險最高。

易栓癥與血栓栓塞性疾病病史是妊娠期VTE發(fā)生的前2位高危因素，如果過往存在血栓栓塞性疾病病史者發(fā)生妊娠期VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險則高出3-4倍，且妊娠期VTE患者中復(fù)發(fā)性VTE占比為15-25%。易栓癥包括獲得性與遺傳性2種，并且妊娠期與產(chǎn)褥期的VTE患者中20%-50%患有易栓癥。除了以上存在的高危因素外，其他高危因素還包括高齡、子癇前期、剖宮產(chǎn)術(shù)、肥胖、多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征等，有研究表明妊娠期VTE危險程度可隨著體重增長而上升，>35歲的孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE風(fēng)險相對提高2倍。隨著當(dāng)今社會不斷變化的飲食結(jié)構(gòu)，國民社會生活精神壓力隨著提高，國民缺乏運(yùn)動，身體素質(zhì)普遍低下等原因，肥胖人群數(shù)量也逐年提高。同時我國也持續(xù)推進(jìn)生育政策調(diào)整方案，高齡孕產(chǎn)婦的比例也隨之提高，因此醫(yī)務(wù)工作者更需要重視育齡期女性孕前與孕期的體重管理，積極鼓勵女性在35歲之前生育，可降低妊娠期與產(chǎn)褥期VTE的風(fēng)險。

2015年英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(RCOG)發(fā)布的建議稱需要詳細(xì)評估所有女性孕前、早孕期VTE風(fēng)險，對于妊娠期合并癥住院、產(chǎn)程中、分娩后的孕產(chǎn)婦而言需要再次評估風(fēng)險。

二、妊娠合并VTE的病理生理

育齡女性中，非妊娠女性VTE發(fā)生率明顯低于妊娠女性，因?yàn)槿焉锲诙鄠€階段均可能存在與形成血栓有關(guān)的病理因素，包括血液高凝狀態(tài)、靜脈血瘀滯、血管壁損傷等，其中靜脈血瘀滯是最主要的危險因素[5]。

1.血管壁損傷:分娩可損傷盆腔血管，尤其在剖宮產(chǎn)、陰道分娩時更為明顯，胎盤子宮附著面創(chuàng)面、高齡產(chǎn)婦、長期臥床、肥胖體型等原因均會增加VTE發(fā)生率。孕婦年齡>35歲時PTE風(fēng)險會提高1倍，當(dāng)孕婦年齡>40歲時，因PTE導(dǎo)致的死亡率則高出適齡妊娠女性數(shù)倍；剖宮產(chǎn)情況下PTE的風(fēng)險提高2-8倍，而產(chǎn)后DVT多見于急診剖宮產(chǎn)后[6]。

2.靜脈血瘀滯:妊娠期女性機(jī)體在孕激素、雌激素介導(dǎo)影響下增加靜脈內(nèi)血容量，擴(kuò)張靜脈血管，該現(xiàn)象可在妊娠3個月后較為明顯，此外妊娠子宮壓迫盆腔靜脈，影響血液運(yùn)行，增加DVT風(fēng)險[7]。

3.高凝狀態(tài):妊娠時機(jī)體提高凝血因子濃度，降低抗凝血因子水平與纖溶活性，促使血小板激活，誘發(fā)血液高凝狀態(tài)。抗凝血因子包括蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ，妊娠時女性機(jī)體中蛋白S水平明顯下降、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ水平基本正常。凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ與血管性血友病因子、纖維蛋白水平持續(xù)上升。此外胎盤會產(chǎn)生纖溶酶原激活劑抑制物-1及-2均會抑制纖溶系統(tǒng)，以妊娠7-9個月時最為明顯。

三、預(yù)防

VTE嚴(yán)重威脅妊娠期女性身心健康，臨床早期癥狀隱蔽，且目前缺乏可靠的早期診斷方法，臨床主張積極防治，要求產(chǎn)科醫(yī)師必須掌握VTE疾病相關(guān)知識與診斷方法，針對存在VTE病史的患者篩查遺傳性血栓形成傾向，達(dá)到早期診治目的，預(yù)防嚴(yán)重后遺癥[8]。

四、治療

PTE疾病特點(diǎn)包括致殘率、致死率均高，因此臨床治療PTE疾病需在開展降低并發(fā)癥、降低出血的基礎(chǔ)上越早越好，臨床治療PTE疾病除了給予一般支持治療外，需針對非急性高危PTE患者首選抗凝治療，針對急性高危PTE疾病患者，需由?？漆t(yī)師進(jìn)行系統(tǒng)評估后給予溶栓治療，但妊娠期不可常規(guī)應(yīng)用下腔靜脈過濾器與介入治療等方法[9]。

1.抗凝治療:妊娠期避免使用雙香豆素類藥物，因其具有潛在的致畸風(fēng)險、會增加胎兒并發(fā)癥風(fēng)險，如妊娠第6-12周孕婦使用華法林，則可能引起胎兒發(fā)育異常，與藥物抑制芳基硫酸酯酶E有關(guān)；華法林藥物可影響胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、出血、胎盤早剝、眼部異常、死亡[10]。但分娩后可以使用華法林，因該藥物在母乳中的分泌量極少，對產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)的胎兒不會產(chǎn)生抗凝效果；此外肝素也無法通過胎盤，對胎兒影響相對較小[11]。值得引起臨床注意的是，整個妊娠期對肝素的用量存在一定波動，肝素需要量的變化與妊娠期的多種因素有關(guān)，如胎盤分解代謝提高、妊娠時的稀釋效應(yīng)、肝素結(jié)合蛋白及血小板因子4水平上升、腎小球?yàn)V過率變化等[12]。妊娠期上述變化會導(dǎo)致肝素需要量在妊娠4-9個月時增加，但臨近足月及產(chǎn)后則需要即刻減量?？鼓委熜枰胶饪鼓c出血的風(fēng)險，臨床治療妊娠期PTE患者首選皮下注射低分子肝素(LMWH)，用藥劑量基本與非孕期患者相同，用藥期間需定期檢測抗Xa活性[13]。LMWH藥物的使用禁忌證包括嚴(yán)重肝病腎病、控制效果差的高血壓、藥物過敏史、肝素誘導(dǎo)的特發(fā)性血小板減少等[14]。臨床提出針對合并明顯腎功能不全的患者可給予普通肝素(UFH)治療，在妊娠期與哺乳期應(yīng)用UFH藥物相對安全，對近期因PTE選擇LMWH藥物治療的患者，需在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作下計(jì)劃分娩，分娩前2日將LMWH藥物轉(zhuǎn)變?yōu)閁FH，開始分娩前6h停止用藥，局部麻醉前檢測活化的部分凝血活酶時間(APTT)指標(biāo)值，如非近期PTE，則在分娩前1日停用LMWH，針對剖宮產(chǎn)患者與計(jì)劃性引產(chǎn)患者在分娩前2日停用LMWH[15]；產(chǎn)后由?？漆t(yī)師評估患者具體情況后決定LMWH使用時間與劑量。華法林藥物不可以在妊娠期使用，因該藥物使用后可能導(dǎo)致胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，但藥物無法經(jīng)過乳汁代謝，因此可在產(chǎn)后使用[16]；此外孕產(chǎn)期禁止使用新型口服抗凝劑與維生素K拮抗劑。一般而言，妊娠期PTE疾病抗凝療程在3個月左右，而產(chǎn)后抗凝治療需要維持時間>6個月，妊娠期PTE藥物治療過程中醫(yī)護(hù)人員需要與患者及家屬保持密切溝通，治療目的在于既要達(dá)到治療效果，同時也要積極預(yù)防出血，加強(qiáng)用藥監(jiān)測[17]。

2.溶栓治療:臨床認(rèn)為溶栓治療的相對禁忌證包括妊娠與分娩，但部分高危、嚴(yán)重血流動力學(xué)障礙的妊娠期PTE患者的病情緊急的情況下需要在抗凝治療基礎(chǔ)上給予溶栓治療。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt—PA)、尿激酶、鏈激酶是臨床常用的溶栓藥物，3種藥物均不會透過胎盤，其中rt—PA可更快的溶解血栓，臨床認(rèn)為rt—PA是妊娠期全身溶栓治療的最佳選擇[18]。妊娠期B類藥物包括尿激酶，血管外科和產(chǎn)科專業(yè)醫(yī)師與患者充分溝通后可以使用尿激酶，而針對孕產(chǎn)婦PTE患者而言采取導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療也更加具有優(yōu)勢[19]。臨床關(guān)于妊娠期PTE患者應(yīng)用rt—PA與鏈激酶藥物的相關(guān)報道數(shù)量較少，具體應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究[20-21]?？偠灾槍θ焉锲赑TE疾病溶栓治療過程中需要由?？漆t(yī)師充分評估患者具體病情后制定個體化方案。

五、小結(jié)

VTE是孕產(chǎn)婦的嚴(yán)重并發(fā)癥類型，一旦發(fā)生則會引起嚴(yán)重后果，因此臨床主張預(yù)防大于治療，臨床認(rèn)為在整個妊娠期、產(chǎn)褥期均需要貫徹實(shí)施預(yù)防VTE，重視孕期保健指導(dǎo)，加強(qiáng)健康教育，從產(chǎn)前檢查開始積極為產(chǎn)婦解釋VTE防治知識，如妊娠期也需要保持一定的運(yùn)動量，堅(jiān)持合理飲食，避免過度肥胖；建議在孕婦中篩查VTE的高危因素，對高危人群進(jìn)行風(fēng)險評估，早期開展預(yù)防措施。臨床通過健康教育提高孕產(chǎn)婦自我觀察能力，特別關(guān)注下肢皮膚色澤變化，警惕水腫、肌肉壓痛、淺靜脈怒張等征象，定期測量下肢周徑，警惕肺栓塞三聯(lián)征。臨床針對合并靜脈血栓史、獲得性易栓癥、遺傳性易栓癥的孕產(chǎn)婦則需要在專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下采取早期防治措施，包括用藥、壓力梯度長襪等；目前臨床常用的預(yù)防藥物以LMWH為主，包括達(dá)肝素、那曲肝素、依諾肝素等，用藥量可根據(jù)患者體重而適當(dāng)調(diào)整。婦產(chǎn)科針對VTE疾病堅(jiān)持重在預(yù)防的原則，要求婦產(chǎn)科醫(yī)護(hù)人員熟悉VTE相關(guān)危險因素，掌握規(guī)范化防治措施，早期發(fā)現(xiàn)高危人群，堅(jiān)持早期診治的原則，必要時可聯(lián)合多學(xué)科診療方案以最大限度上降低VTE風(fēng)險。