陸貴利

廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 廣西 柳州 545002

前言：

RSA（復(fù)發(fā)性流產(chǎn)）指的是和同一性伴侶持續(xù)發(fā)生3次及3次以上于28周前妊娠未成功的現(xiàn)象，當(dāng)前，RSA的發(fā)生率不斷增多[1]。相關(guān)研究顯示[2]，對(duì)于以往出現(xiàn)過流產(chǎn)的患者來說，極易在后期出現(xiàn)妊娠失敗的情況。也就是說患者的流產(chǎn)次數(shù)多，其再次妊娠之后流產(chǎn)發(fā)生概率就會(huì)越高，對(duì)于出現(xiàn)過1次自然流產(chǎn)的患者來說。再次流產(chǎn)率約在13%到17%；若是出現(xiàn)過2次自然流產(chǎn)，其再次流產(chǎn)率在38%左右；若是自然流產(chǎn)史在3次以上，其再次流產(chǎn)率約40%；對(duì)于自然流產(chǎn)率在4次以上患者，若是未通過合理治療，其妊娠之后再次流產(chǎn)率在60%。RSA發(fā)病原因復(fù)雜且繁多，因此對(duì)于RSA，應(yīng)早期按照自身身體情況創(chuàng)建個(gè)性化治療方案。與此同時(shí)，對(duì)該疾病治療時(shí)，還存在著一定的爭(zhēng)議[3]。因此，臨床上，RSA病因、治療是研究的重點(diǎn)。

1 RSA病因

1.1 遺傳因素

異常的染色體結(jié)構(gòu)為RSA常見的遺傳因素，羅氏易位、相互易位等為常見的異常結(jié)構(gòu)染色體[4-5]。對(duì)于相互易位，指的是交換不同染色體的片段。對(duì)于相互易位僅僅出現(xiàn)位置變化的情況，無染色體片段增減的時(shí)候被稱作平衡易位。平衡易位雖然存活下來的個(gè)體表型顯示正常，但依舊屬于妊娠之后流產(chǎn)的危險(xiǎn)性因素，同時(shí)子代也容易有異常情況出現(xiàn)。羅氏易位指的是近端兩個(gè)著絲粒染色體于斷裂之后，于著絲粒位置再次結(jié)合，從而使得染色體有1條易位形式丟失，共分成兩類即同源、非同源。若是為羅氏易位同源性的攜帶群體，其在妊娠早期易發(fā)生自然流產(chǎn)，而對(duì)于非同源性的攜帶群體配子在形成時(shí)，約有三分之一的染色體可使健康的新生兒出生，另有三分之二會(huì)有染色體異常情況，從而發(fā)生胎兒畸形或者流產(chǎn)的情況[6-7]。

1.2 免疫原因

同種免疫主要是因?yàn)槟?胎界面免疫的耐受性，有異常情況出現(xiàn)，受母體免疫的攻擊，導(dǎo)致胚胎受排斥而引起的。所以，流產(chǎn)被稱作母體對(duì)于胚胎有細(xì)胞免疫反應(yīng)形成的最終結(jié)果。相關(guān)研究顯示[8]，細(xì)胞因子可影響母胎免疫反應(yīng)系統(tǒng)的同時(shí)，也會(huì)對(duì)血管的發(fā)育、生成起到一定作用。以往，對(duì)于流產(chǎn)患者，其身體當(dāng)中的Th1偏移、Th1/Th2失衡是引起RSA出現(xiàn)的主要因素[9]。

1.3 內(nèi)分泌因素

RSA引起的內(nèi)分泌因素主要有泌乳素上升、多囊卵巢等等，而這些因素均會(huì)影響到丘-垂體-卵巢軸功能，孕激素與它的代謝產(chǎn)物不正常分泌為主要影響因素，從而發(fā)生早期流產(chǎn)[10]。若是泌乳素上升，會(huì)對(duì)黃體功能產(chǎn)生抑制，使得孕酮黃體期變短、分泌不夠充足，在該疾病發(fā)生原因當(dāng)中，因黃體功能不足導(dǎo)致的在24%到40%左右，其發(fā)生機(jī)制是在黃體功能不充足的時(shí)候，對(duì)孕激素形成和利用產(chǎn)生影響，使得子宮內(nèi)膜不良發(fā)育，難以為形成胎盤供給成熟內(nèi)膜層；而對(duì)于多囊卵巢綜合征，其是和RSA相關(guān)的一種內(nèi)分泌病癥狀，多囊卵巢患者發(fā)生RSA概率在35%到55%左右[11]。

1.4 血栓性原因

對(duì)于自身免疫性的RSA，血栓前狀態(tài)為其中的一種類型，共分成兩種即:遺傳性、獲得性，其中遺傳性的纖溶活性或者抗凝因子缺陷引起血栓產(chǎn)生的凝血機(jī)制異常，而獲得性的是APS等等引起子宮胎盤血流變化，構(gòu)成微血栓，使得胚胎缺氧、缺血，胚胎與絨毛相分離、底蛻膜流血，從而出現(xiàn)流產(chǎn)或者發(fā)育不良等情況[12]。

2 治療

2.1 調(diào)節(jié)免疫平衡療法

當(dāng)前，調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)在治療RSA中不斷被應(yīng)用，例如:腫瘤壞死因子-α、糖皮質(zhì)激素等等在過度的免疫反應(yīng)抑制當(dāng)中的應(yīng)用[13]。但是有關(guān)干預(yù)方案還沒有將用藥根據(jù)明確，可能會(huì)導(dǎo)致一些并發(fā)癥出現(xiàn)。藺凱麗,宋殿榮,郭潔指出[14]靜脈注射IVIG(免疫球蛋白)為被動(dòng)免疫，該種方式能夠?qū)⒀a(bǔ)體系統(tǒng)激活，使得外周血當(dāng)中的NK細(xì)胞數(shù)量降低，對(duì)炎癥因子分泌產(chǎn)生抑制，進(jìn)而維持妊娠針。對(duì)以上機(jī)制，有下述幾種治療方法：

2.1.1 腫瘤壞死因子-α拮抗劑

當(dāng)前，依那西普、阿達(dá)木單抗等被應(yīng)用到自身免疫病癥當(dāng)中，例如:克羅恩病等等。對(duì)于RSA的治療，腫瘤壞死因子-α拮抗劑可以起到一定的療效，但是其所產(chǎn)生的不良反應(yīng)用高度重視，例如:淋巴瘤等等。其他治療法主要包含沙美特羅、福莫特羅等等，這些藥物都會(huì)使得Th1活性下降，增加Th2的活性，是否可以被安全的用到RSA治療當(dāng)中，還應(yīng)該進(jìn)行進(jìn)一步探討[15]。

2.1.2 脂肪乳

有關(guān)研究顯示[16]:脂肪酸與新生兒菌血癥增多存在關(guān)系，其主要是由于脂肪乳可以抑制免疫系統(tǒng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果：脂肪乳能夠顯著減少腫瘤壞死因子-α，其可以利用內(nèi)毒素水平下降，降低流產(chǎn)模型鼠流產(chǎn)率。但是從人類實(shí)驗(yàn)當(dāng)中可以發(fā)現(xiàn)，脂肪乳難以降低炎癥因子釋放量，其能夠使得白細(xì)胞介素-6增加，其會(huì)使受影響的淋巴細(xì)胞增殖減少。但是脂肪乳對(duì)于炎癥因子釋放、T細(xì)胞活化所產(chǎn)生的影響還未明確。脂肪乳可使NK細(xì)胞的毒性降低，其的作用與丙種球蛋白相似，且有著極強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)性。但是其會(huì)導(dǎo)致高密度脂蛋白在保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞活化中產(chǎn)生干擾。臨床應(yīng)用脂肪乳還應(yīng)通過多種實(shí)驗(yàn)將其有效性、安全性進(jìn)一步證實(shí)[17]。

2.1.3 皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子

G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）為一種糖蛋白，可對(duì)中性粒細(xì)胞形成起到誘導(dǎo)作用，臨床應(yīng)用各種中性粒細(xì)胞或者白細(xì)胞中將疾病減少[17]。倪素娜，劉靜，李麗雅等[18]以120例RSA患者為例，為G-CSF組患者采用G-CSF方式，對(duì)照組患者未采用G-CSF，通過實(shí)踐研究顯示：G-CSF組患者細(xì)胞因子水平改善方面較對(duì)照組優(yōu)。孕10周時(shí)G-CSF組的左右側(cè)和雙側(cè)子宮動(dòng)脈S/D比值均較對(duì)照組低，(P＜0.05)。由此可以看出G-CSF對(duì)于RSA患者有著顯著的療效。

2.2 抗凝治療

對(duì)于RSA對(duì)血栓前狀態(tài)進(jìn)行抗凝治療是當(dāng)前公認(rèn)的高效手段，抗凝劑一般使用低分子肝素、阿司匹林，其中肝素主要由兩種多糖交換連接組成的多聚體，抗凝血效果是主要表現(xiàn)，常常用到心肌梗死、血管性疾病、大型外科手術(shù)、血液透析等等當(dāng)中，它的藥理作用包含對(duì)血管新生調(diào)控、血脂的調(diào)控、抗凝血等等作用。它的抗凝血效果主要機(jī)制為：將抗凝凝血酶、凝血酶的親和力增強(qiáng)，使得凝血酶失活；對(duì)血小板粘附性抑制；使蛋白c活性明顯提升，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，使抗凝與纖溶物質(zhì)被釋放出來，起到抗凝效果。因?yàn)榫邆淇鼓Ч?，阿司匹林受到臨床高度重視，阿司匹林在血栓形成中起到預(yù)防效果，其存在抗凝血效果的原因是，抑制血小板聚集，產(chǎn)生抗凝效果。周林春,甘梅松[19]指出聯(lián)合低分子肝素、阿司匹林對(duì)抗磷脂抗體綜合征引起的RSA，可將療效提升，使免疫力、激素水平得到改善。程歡[20]指出聯(lián)合使用阿司匹林、低分子肝素，可以將抗血栓效果增強(qiáng)，一同對(duì)血栓前狀態(tài)調(diào)整，可幫助妊娠婦女將妊娠結(jié)局改善。

2.3 內(nèi)分泌治療

對(duì)于RSA，多囊卵巢綜合征為常見的原因，使用二甲雙胍主要是抵抗胰島素，其可在降糖的同時(shí)，將血流增加[21]。對(duì)于RSA治療，它機(jī)制是將子宮血流量提升，使血漿內(nèi)皮素量降低，進(jìn)而使雄激素、卵泡刺激素降低。針對(duì)于黃體功能不足的患者，臨床常常采用黃體酮進(jìn)行治療，和雌激素聯(lián)合使用，使得月經(jīng)周期后期階段的子宮內(nèi)膜腺體上升，進(jìn)而使得子宮內(nèi)血管增長(zhǎng)、子宮內(nèi)膜厚度增加。對(duì)于甲狀腺功能較低的患者，應(yīng)該在孕前，對(duì)甲狀腺素補(bǔ)充，一直到結(jié)束妊娠[22]。同時(shí)，也可以使用中藥為患者進(jìn)行理氣補(bǔ)血、活血化瘀等，從而對(duì)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，使得雌、孕激素可以穩(wěn)定分泌，所以，對(duì)于RSA治療采用中西醫(yī)結(jié)合療法也能起到較好效果[23]。侯晶晶,郭華林[24]通過實(shí)踐得出中西醫(yī)療法（加減補(bǔ)腎活血湯方+戊酸雌二醇片）對(duì)宮腔粘連導(dǎo)致的RSA效果顯著，可幫助患者將炎癥因子水平、中醫(yī)證候評(píng)分明顯降低，使得子宮內(nèi)膜的厚度以及持續(xù)妊娠率等明顯提升。

2.4 免疫抑制劑

免疫抑制劑用到RSA患者治療中可以起到顯著效果，其中CsA(環(huán)孢素)在對(duì)母-胎界面可以起到雙向調(diào)節(jié)的作用，也就是對(duì)免疲細(xì)胞可以起到抑制效果，而在對(duì)細(xì)胞生物學(xué)滋養(yǎng)中可以起到升調(diào)節(jié)效果，能夠幫助RSA患者的妊娠結(jié)局改善?？诜盟幟刻?mg/kg到3mg/kg/d。分成2次到3次使用。羥氯喹和抗血小板抗體結(jié)合,可以使得膜聯(lián)蛋白A5恢復(fù)到正常的水平，減少與抑制胎盤形成血栓,并且對(duì)磷脂和β2糖蛋白Ⅰ抗體復(fù)合物結(jié)合產(chǎn)生直接影響，從而可以避免胎盤血栓形成，將其用到RSA中可起到明顯效果。

3 總結(jié)

流產(chǎn)次數(shù)越多，便越會(huì)提升再次妊娠流產(chǎn)率。當(dāng)前，臨床上如何提升RSA患者妊娠成功率，成為了重點(diǎn)研究問題。當(dāng)前，在RSA當(dāng)中，免疫因素被充分的認(rèn)識(shí)。免疫調(diào)節(jié)療法取得了一定效果，但是還應(yīng)深入研究，使得其應(yīng)用到臨床當(dāng)中提供支持。傳統(tǒng)中藥療法在RSA中也具有優(yōu)勢(shì)性，其在治療該疾病當(dāng)中依舊應(yīng)逐漸完善和發(fā)展，以確保該疾病患者可以提升妊娠成功率。