潘垚杙綜述 王海燕審校

(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，青海 西寧 810001)

傳統(tǒng)抗乳腺癌藏藥在預(yù)防和治療乳腺癌中的獨(dú)特優(yōu)勢在臨床得以體現(xiàn)，但在傳統(tǒng)抗乳腺癌藏藥的藥理機(jī)制及應(yīng)用機(jī)制方面存在不同認(rèn)識(shí)，是當(dāng)前藏醫(yī)藥學(xué)的研究熱點(diǎn)。本文就此做簡要綜述。

1 具有抗乳腺癌活性的傳統(tǒng)藏藥概況

在藏醫(yī)藥體系中已有40個(gè)物種被證明具有抗腫瘤的相關(guān)生物活性[1]。其中，冬蟲夏草[2]、小檗堿[3]、紅景天[4]、余甘子[5]、鐮形棘豆[6]、大花綠絨蒿[7]、藏紅花[8]、桃兒七[9]、藏木香[10]、祁連圓柏[11]、裸莖金腰[11]、蒼耳草[11]、囊距翠雀[12]、訶子[13]是具有抗乳腺癌活性的傳統(tǒng)藏藥。

2 傳統(tǒng)藏藥抗乳腺癌的機(jī)制

2.1 冬蟲夏草

冬蟲夏草可以通過降低乳腺癌細(xì)胞活力、抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、增強(qiáng)乳酸脫氫酶的釋放和活性氧的積累發(fā)揮抗癌作用。部分學(xué)者認(rèn)為冬蟲夏草抗乳腺癌與細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)。JORDAN J L發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草可以激活巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的途徑，產(chǎn)生IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子，增強(qiáng)抗乳腺癌能力，降低乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移程度[14]；冬蟲夏草的水提物也被證明含有巨噬細(xì)胞極化的活性成分，可以通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1表型極化并且激活NF-κB信號(hào)通路產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子來抑制體內(nèi)和體外乳腺癌的生長[15]。有些學(xué)者則認(rèn)為，冬蟲夏草抗乳腺癌與caspase(含半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶)有關(guān)。Di Wang、Dahae Lee團(tuán)隊(duì)證實(shí)蟲草素能通過caspase依賴性途徑來誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞凋亡[16，17]；Di Wang等人也發(fā)現(xiàn)蟲草素對(duì)MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，該研究組還通過實(shí)驗(yàn)表明蟲草素能增強(qiáng)caspase-8的激活和ROS的積累，并抑制B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)的表達(dá)，達(dá)到使乳腺癌細(xì)胞凋亡的目的。另外一些學(xué)者認(rèn)為，冬蟲夏草能通過抑制細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移發(fā)揮抗乳腺癌作用。對(duì)蟲草素反應(yīng)敏感的乳腺癌細(xì)胞 (如MDA-MB-231、MDA-MB-435)中，Hong Jue Lee等人觀察到明顯的DNA損傷反應(yīng)(DDR)，包括ATM、ATR和組蛋白γH2AX的磷酸化證明了蟲草素可以通過抑制RNA合成，致乳腺癌細(xì)胞中的DNA雙鏈斷裂，使乳腺癌細(xì)胞死亡[18]；Hongwei Cai等人通過對(duì)體外乳腺癌4T1細(xì)胞活性的抑制，體內(nèi)乳腺癌向肺轉(zhuǎn)移的減少，以及4T1腫瘤模型小鼠存活時(shí)間的延長，證實(shí)了冬蟲夏草對(duì)乳腺癌有抑制轉(zhuǎn)移的作用[19]。

2.2 小檗堿

一些研究者認(rèn)為小檗堿(berberine，BBR)通過抑制細(xì)胞中某些蛋白的表達(dá)而發(fā)揮抗乳腺癌的作用。高纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)高表達(dá)與乳腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)，Yisun Jeong等人發(fā)現(xiàn)FN誘導(dǎo)了TNBC細(xì)胞中的細(xì)胞擴(kuò)散和黏附，而特定激活因子蛋白-1(activator protein-1，AP-1)抑制劑 SR11302能使FN mRNA的水平和蛋白質(zhì)表達(dá)下調(diào)。經(jīng)小檗堿處理后的TNBC細(xì)胞的FN表達(dá)呈劑量依賴性降低，表明FN表達(dá)是受AP-1依賴性機(jī)制調(diào)節(jié)的，而小檗堿通過抑制AP-1活性來抑制TNBC細(xì)胞中FN的表達(dá)[20]；小檗堿可以特異性地抑制乳腺癌細(xì)胞中Ephrin-B2受體及其PDZ結(jié)合蛋白的表達(dá)，并下調(diào)VEGFR2和下游的磷酸化信號(hào)成員(AKT和Erk1/2)，轉(zhuǎn)而使MMP2和MMP9的表達(dá)下調(diào)，抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲[21]。另一部分學(xué)者持不同觀點(diǎn)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，小檗堿可使耐藥乳腺癌對(duì)阿霉素(Doxorubicin，DOX)化療產(chǎn)生敏感性，并在體外和體內(nèi)通過劑量協(xié)調(diào)的AMPK信號(hào)通路直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[22]；在TNBC細(xì)胞中，小檗堿可將癌細(xì)胞阻滯在S期并誘導(dǎo)DNA的斷裂[23]；大劑量小檗堿處理乳腺癌細(xì)胞后，小檗堿在細(xì)胞核中大量積累引起核應(yīng)激反應(yīng)，使癌細(xì)胞的P53水平上調(diào)，抑制乳腺癌細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的死亡[24]。Congyuan Zhu等人的研究表明，小檗堿還能通過上調(diào)miR-214-3p并增加其對(duì)SCT的抑制作用來抑制MCF-7、MDA-MB-231[25]。

2.3 紅景天

一些學(xué)者認(rèn)為紅景天可以通過影響細(xì)胞周期、誘導(dǎo)凋亡發(fā)揮抗乳腺癌作用。Xiaolan Hu等人發(fā)現(xiàn)低濃度的紅景天苷可以通過上調(diào)周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)抑制劑p27Kip1、p21Cip1的表達(dá)下調(diào)CDK4的表達(dá)和抑制細(xì)胞周期蛋白D1和B1的表達(dá)及相關(guān)途徑，從而將癌細(xì)胞周期阻滯在G1期并降低癌細(xì)胞的成熟能力，最終達(dá)到抑制MDA-MB-231細(xì)胞的目的[26]；Hu等人還進(jìn)一步證明低濃度的紅景天苷可顯著抑制人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231、MCF-7的生長，抑制Bcl-2表達(dá)，上調(diào)caspase-9表達(dá)，并誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞周期的停滯和凋亡[27]；Gang Zhao等人將人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7與各種濃度的紅景天苷一起培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)紅景天苷能在體外明顯抑制細(xì)胞增殖、集落形成及遷移、侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯在G0/G1期。一些研究者則認(rèn)為紅景天是通過抑制腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移而發(fā)揮作用的。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(activator of transcription 3，STAT3)是腫瘤血管生成和遷移的標(biāo)志物，能夠與基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)相互作用。Dong Young Kang等人發(fā)現(xiàn)紅景天苷通過抑制EGFR/Jak2/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來抑制MMP2轉(zhuǎn)錄，以此來抑制三陰性乳腺癌的遷移和侵襲，還發(fā)現(xiàn)紅景天苷能通過涉及STAT3的機(jī)制來抑制VEGF依賴性腫瘤血管生成[28]。吸煙對(duì)腫瘤免疫力具有破壞力，煙的主要成分尼古丁能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。Abhishek Tyagi等人的研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷能有效消除尼古丁引起的中性粒細(xì)胞極化，從而減少激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移，具有抗乳腺癌的活性[29]。而An-Qi Sun等人認(rèn)為，大劑量紅景天苷對(duì)MCF-7乳腺癌細(xì)胞裸鼠的抑瘤率為75.16%，可能是因?yàn)锽cl-2、p53的下調(diào)及Bax、caspase-3的上調(diào)增加了促凋亡因子的表達(dá)并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[30]；通過評(píng)估紅景天苷對(duì)裸鼠模型腫瘤生長的影響，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可顯著抑制體內(nèi)腫瘤的生長，還證明了紅景天苷能強(qiáng)烈抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧的形成和MAPK途徑的激活，有助于抑制乳腺癌生長和減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)[31]。

2.4 余甘子

有研究顯示，余甘子(25和50μg/mL)提取物顯著地抑制了人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的侵襲能力[32]；余甘子總黃酮能有效抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡[33]；余甘子在體外對(duì)MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞活性具有明顯的抑制作用(P<0.05)，且呈濃度依賴效應(yīng)，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，余甘子(20μg/mL)可以將乳腺癌 MDA-MB-231細(xì)胞周期阻滯在G1/S期，能顯著上調(diào)MDA-MB-231細(xì)胞中CyclinG2、p21 mRNA的表達(dá)水平(P<0.05)，而KMplot的臨床數(shù)據(jù)顯示，CyclinG2、p21水平高表達(dá)可以潛在改善TNBC患者預(yù)后，表明余甘子具有抗TNBC的作用[34]。

2.5 藏紅花

藏紅花主要從抑制細(xì)胞周期、誘導(dǎo)凋亡等方面發(fā)揮作用。紅花素是藏紅花的重要提取物，其可能通過調(diào)控血管生成途徑發(fā)揮抗乳腺癌血管生成作用(這可能與CD34的表達(dá)降低有關(guān))。研究者的實(shí)驗(yàn)還顯示藏紅花能以劑量依賴性方式誘導(dǎo)G2/M期的MDA-MB-231細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯[35]；Pengwei Lu等人的研究顯示，紅花素可以通過線粒體信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡，包括Caspase-8的激活、Bax的上調(diào)、線粒體膜電位的破壞和細(xì)胞色素的釋放[36]；在N-亞硝基-N-甲基脲誘導(dǎo)的乳腺腫瘤中，細(xì)胞周期蛋白D1、p21過度表達(dá)，而Mahboobeh Ashrafi等人發(fā)現(xiàn)紅花素可以通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1來抑制腫瘤的生長和誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，并且以p53依賴的方式抑制p21表達(dá)[37]；藏紅花中所提取的紅花素和西紅花酸都表現(xiàn)出抗遷移、抗粘連和抗侵襲作用，其中紅花素抗遷移作用更明顯，西紅花酸抗粘連更有效。此外，Laleh Arzi等人的研究還顯示藏紅花可能通過干擾Wnt/β-catenin途徑來發(fā)揮抗轉(zhuǎn)移作用[38]；Laleh Arzi等人的實(shí)驗(yàn)亦顯示藏紅花會(huì)使在TNBC和肺中的Wnt/β-catenin靶基因表達(dá)下調(diào)[39]。

2.6 桃兒七

桃兒七的根醇提取物能夠明顯抑制人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖[40]；桃兒七根及莖的水煎液可使小鼠乳腺癌細(xì)胞排列疏松、細(xì)胞核分化嚴(yán)重[41]，能夠減慢小鼠乳腺腫瘤的生長速度，抑瘤率高達(dá) 77.99%[42]；桃兒七對(duì)乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒作用，且對(duì)T47D乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)烈的生長抑制作用[43]；桃兒七具有較強(qiáng)的抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移作用[42]。

2.7 藏木香

異土木香內(nèi)酯和土木香內(nèi)酯(alantolactone，ALA)是從藏木香中分離出的生物活性物質(zhì)，研究表明異土木香內(nèi)酯可以通過抑制p38 MAPK /NF-κB信號(hào)通路抑制MDA-MB-231細(xì)胞的黏附、侵襲和遷移[10]；Li Cui等人發(fā)現(xiàn)，土木香內(nèi)酯可以通過抑制mapk/ros通路使線粒體功能發(fā)生障礙，以及通過影響NF-κB、AP-1和STAT3等轉(zhuǎn)錄因子而發(fā)揮抗乳腺癌活性作用[44]；Ya-Rong Liu等人的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ALA可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、運(yùn)動(dòng)、遷移和管的形成，也抑制了內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子受體2及其下游蛋白激酶(包括PLCγ1、FAK、Src和Akt)的磷酸化，揭示了ALA能夠通過阻斷VEGFR2信號(hào)傳導(dǎo)通路有效抑制乳腺癌的生長[45]。

2.8 其他

鐮形棘豆中提取的黃酮類化合物能夠有效抑制人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的生長，其中2，4-二羥基查爾酮、異甘草素、白楊素、2-羥基-4-甲氧基查爾酮、球松素對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用較強(qiáng)[46]。大花綠絨蒿內(nèi)的大多數(shù)內(nèi)生真菌可分泌可以抑制腫瘤細(xì)胞活性的化學(xué)物質(zhì)，其次級(jí)代謝產(chǎn)物可以有效抑制乳腺癌MDA-MB-435細(xì)胞的活性[7]。CK-14、CK5/6 為乳腺癌的標(biāo)記物，而 CK5/6更是TNBC重要的特性分子標(biāo)記物[47]，有研究者發(fā)現(xiàn)囊距翠雀的乙醇(70%)提取物可通過降低CK-14、CK5/6在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)，明顯抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞和MDA-MB-231細(xì)胞增殖；另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)囊距翠雀有較強(qiáng)的誘導(dǎo)分化MDA-MB-231細(xì)胞的作用[12]。訶子的乙醇提取物對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞具有抗癌活性，這些活性可能部分歸因于提取物中的酚類/類黃酮具有細(xì)胞毒性作用[48]。

3 傳統(tǒng)藏藥抗乳腺癌的應(yīng)用機(jī)制

3.1 傳統(tǒng)藏藥在抗乳腺癌輔助療法中的應(yīng)用機(jī)制

3.1.1 小檗堿

小檗堿可以分別和DOX及紫杉醇、吳茱萸堿、雷帕替尼、人參莖葉皂苷、姜黃素、四氫巴馬汀、茶堿、異佛二胺等聯(lián)合用藥，以降低這些藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒性，而加強(qiáng)對(duì)乳腺癌細(xì)胞的毒性[49]。小檗堿和DOX協(xié)同用藥，可以通過誘導(dǎo)T47D細(xì)胞阻滯于G2/M期，MCF-7細(xì)胞阻滯于G0/G1期[50]，從而有效抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖；小檗堿可以通過劑量協(xié)調(diào)的方式克服DOX抗性，使對(duì)DOX耐藥的乳腺癌細(xì)胞敏感并能直接誘導(dǎo)AMPK信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡：低劑量的小檗堿可以通過AMPK-HIF-1α-P-gp通路增強(qiáng)耐藥乳腺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性，高劑量的小檗堿能單獨(dú)通過AMPK-p53途徑直接誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡，也可通過HIF-1α的獨(dú)立性表達(dá)直接誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡[22]。小檗堿可以通過抑制TGF-β1的表達(dá)抑制TNBC細(xì)胞的致瘤性[51]，而DOX與小檗堿聯(lián)合治療可以在降低DOX使用劑量的同時(shí)，提高DOX抑制乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移的療效[52]；還有研究顯示，小檗堿和人工合成的DOX通過PLGA的方法形成的PDBN能有效抑制 MDA-MB-231細(xì)胞的增殖[53]；小檗堿也可通過阻止自噬相關(guān)蛋白LC3II的積累，使p62的細(xì)胞積累，調(diào)節(jié)PTEN/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制自噬，從而減少乳腺癌細(xì)胞的增殖和對(duì)DOX抗性的逆轉(zhuǎn)[54]。小檗堿和紫杉醇聯(lián)合用藥，小檗堿能對(duì)紫杉醇起增效作用，兩者協(xié)同作用能抑制ERa陽性MCF-7細(xì)胞的生長，促進(jìn)其凋亡，還能明顯抑制N-cad基因的表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[55]。小檗堿和吳茱萸堿聯(lián)合用藥，鹽酸小檗堿通過抑制吳茱萸堿誘導(dǎo)MDA-MB-231細(xì)胞IL-8表達(dá)上調(diào)的作用，顯著抑制了MDA-MB-231細(xì)胞的遷移，達(dá)到了使吳茱萸堿增效減毒的目的[56]。小檗堿通過增加ROS水平和降低c-Myc水平，達(dá)到小檗堿和雷帕替尼聯(lián)合用藥逆轉(zhuǎn)HER2陽性乳腺癌細(xì)胞對(duì)雷帕替尼耐藥性的目的，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的凋亡[57]。有研究顯示，采用小檗堿和人參莖葉皂苷聯(lián)合用藥，乳腺癌術(shù)后無瘤及總生存率高達(dá)82%，能有效抑制乳腺癌腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，顯著提高乳腺癌患者預(yù)后[58]。鹽誘導(dǎo)性激酶3(Salt-inducible kinases 3，SIK3)的高表達(dá)與乳腺癌患者生存率較低有關(guān)，小檗堿與大黃素聯(lián)合應(yīng)用能有效使乳腺癌細(xì)胞中的SIK3活性降低，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，使乳腺癌細(xì)胞周期停滯增多，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而減弱由SIK3驅(qū)動(dòng)的乳腺癌生長[59]；Fatemeh Hashemi-Niasari等人認(rèn)為，經(jīng)過茶堿和小檗堿聯(lián)合用藥處理的乳腺癌細(xì)胞中ROS產(chǎn)量的增加可能會(huì)刺激線粒體細(xì)胞色素c的釋放，進(jìn)而降低HMGB1、MMP-9和Bcl2的表達(dá)水平，增加Bax的表達(dá)水平，通過胱天蛋白酶的激活將PARP裂解為片段，先于MAD-MB-231細(xì)胞通過內(nèi)部凋亡途徑(線粒體介導(dǎo)的途徑)進(jìn)入凋亡狀態(tài)[60]。

3.1.2 紅景天

在治療乳腺癌時(shí)，聯(lián)合紅景天用藥能夠誘導(dǎo)早期雌激素反應(yīng)，從而抑制MCF-7乳腺癌細(xì)胞的增殖，減少腫瘤微球的形成，還能有效降低乳腺癌患者血液中氧化應(yīng)激標(biāo)志物的水平和標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)變率的峰值[61]。亦有文獻(xiàn)顯示，大株紅景天注射液作為一種有效的免疫調(diào)節(jié)劑能夠使化療后患者的CD4+細(xì)胞處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，大株紅景天注射液聯(lián)合紫杉醇、順鉑用藥治療乳腺癌能提高患者的免疫水平，且聯(lián)合用藥的毒性反應(yīng)發(fā)生率普遍低于非聯(lián)合用藥[62]；Xuan Yu等人使用三嵌段共聚物聚PLGA-PEG-PLGA制備了包含親水藥物紅景天苷(salidroside，Sal)和疏水藥物他莫昔芬(tamoxifen，Tam)的納米粒子(Nanoparticles，NPs)，并在BALB/c小鼠中評(píng)估了NPs在體內(nèi)的抗腫瘤作用，結(jié)果表明這些NPs降低了腫瘤體積并顯示出高抗腫瘤活性，證實(shí)了Sal和Tam在乳腺癌的治療中具有協(xié)同作用[63]。

3.1.3 訶子

Jayasindu Mathiyazhagan等人研究發(fā)現(xiàn)生姜和訶子的共同提取物ZOTC對(duì)DMBA誘導(dǎo)的大鼠乳腺癌有預(yù)防作用。研究者發(fā)現(xiàn)口服ZOTC可以改善乳腺組織中的抗氧化劑狀態(tài)和血清脂質(zhì)、血清細(xì)胞因子水平。雷帕霉素(mechanistic target of rapamycin，mTOR)在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的細(xì)胞代謝及增殖中起著核心作用，研究者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ZOTC可以通過抑制mTOR途徑來抑制DMBA誘導(dǎo)的乳腺癌大鼠的腫瘤進(jìn)展[64]。

3.1.4 其他

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)藏紅花和電磁協(xié)同治療可以使VEGFR2水平降低，從而抑制血管的生成[65]。研究顯示冬蟲夏草可與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用來輔助治療腫瘤，可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)放、化療的耐受性，減少化療的毒副作用，升高白細(xì)胞和血小板水平[66]。

3.2 傳統(tǒng)藏藥在抗乳腺癌免疫療法中的應(yīng)用機(jī)制

免疫療法已成為乳腺癌治療的有效新選擇，我們發(fā)現(xiàn)藏藥也能應(yīng)用于抗乳腺癌免疫療法。

Xingguo Quan等人的研究顯示，冬蟲夏草乙醇提取物(ethanolic extracts of C.militaris，CM-EE)能夠抑制人乳腺癌細(xì)胞(MCF7，MDA-MB-231，HS578T，SKBR3)和小鼠乳腺癌細(xì)胞(4T1-neu-HA，TUBO-HA，TUBO-P2J-HA)的生長，接受CM-EE處理的乳腺癌細(xì)胞的樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)成功刺激了腫瘤特異性T細(xì)胞增殖，而沒有抑制DC的功能，也沒有導(dǎo)致T細(xì)胞的增殖，并且使PD-L1 mRNA和蛋白水平的表達(dá)以劑量依賴性方式增加。此外，CM-EE還能誘導(dǎo)乳腺癌中免疫原性和凋亡性細(xì)胞死亡，隨著CM-EE濃度和時(shí)間依賴性的增加，暴露于細(xì)胞表面的CRT、HSP70和HSP90也逐漸增加，是免疫原性細(xì)胞死亡的重要特征，通過此研究發(fā)現(xiàn)CM-EE是癌癥免疫療法的良好候選者，可以提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效[67]。

4 展望

目前，對(duì)抗乳腺癌藏藥有效成分和作用機(jī)制的現(xiàn)代科學(xué)研究還有所欠缺，其活性研究大部分集中在細(xì)胞和動(dòng)物表型方面。今后，是否能通過對(duì)抗乳腺癌藏藥的高通量研究構(gòu)建起生物信息共享數(shù)據(jù)庫，挖掘抗乳腺癌藏藥的活性成分并闡明其作用機(jī)制。