王藍(lán)康，遲文成，鄒香妮，周云波，姜家康*

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040）

根據(jù)GLOBOCAN2018顯示[1]，我國(guó)癌癥的發(fā)病率、死亡率逐漸上升，現(xiàn)已超過(guò)全球平均水平。中醫(yī)藥治療惡性腫瘤歷史悠久，近代醫(yī)家銳意創(chuàng)新，如周仲瑛教授倡導(dǎo)“癌毒論”[2]，認(rèn)為癌毒依附于痰瘀，在人體至虛之處滋生；郁存仁教授提倡“內(nèi)虛理論”[3]，認(rèn)為正氣虧虛是惡性腫瘤發(fā)病根本原因；孫桂芝[4]認(rèn)為惡性腫瘤起病隱匿、伏而后發(fā)、纏綿難愈、病情深重等致病特點(diǎn)與“伏毒”相符等?；谝陨纤悸?，筆者通過(guò)臨床觀察認(rèn)為惡性腫瘤整個(gè)發(fā)病過(guò)程具有“伏毒”的病理特性，且正虛、伏毒作為致病兩方面缺一不可，因此提出惡性腫瘤發(fā)病的核心病機(jī)是“正虛伏毒”，現(xiàn)從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代生物學(xué)兩個(gè)角度剖析“正虛伏毒”，以期為臨床治療提供借鑒。

1 中醫(yī)學(xué)

1.1 伏毒的淵源及定義 《傷寒論》提出“伏寒化溫”[5]，明末清初，伏氣思想不僅包含單一“伏寒化溫”理論，晚清著作《伏邪新書(shū)》云：“六淫皆可伏氣”“感六淫而不即病，過(guò)后方發(fā)者謂之曰伏邪；已發(fā)者而治不得法，病情隱伏，亦謂之曰伏邪；有初感治不得法，正氣內(nèi)傷，邪氣內(nèi)陷，暫時(shí)假愈，后仍復(fù)發(fā)作亦謂之伏邪；有已發(fā)治愈，而未能盡除病根，遺邪內(nèi)伏后又復(fù)發(fā)亦謂之伏邪”[6]，自此伏氣學(xué)說(shuō)擴(kuò)展到內(nèi)傷雜病范疇。周仲瑛提出“伏毒”觀點(diǎn)[7]：“伏毒”是由內(nèi)外多種致病毒邪潛藏周身，既具備隱匿難查、發(fā)時(shí)始覺(jué)的“伏邪”特點(diǎn)，又具備毒性峻猛，病情危重的“毒邪”特點(diǎn)，與惡性腫瘤臨床特征不謀而合。

1.2 “伏毒”的形成 伏毒既可因外感產(chǎn)生，也可因內(nèi)傷產(chǎn)生[7]，由外感產(chǎn)生的“伏毒”，主要因外感六淫，也可間雜戾氣，當(dāng)外感病邪侵入人體時(shí)，若正氣不足以驅(qū)邪于外，外感病邪便伏藏于體內(nèi)，消耗精血，待邪勝正衰或遇誘因引觸時(shí)發(fā)病。由內(nèi)傷產(chǎn)生的伏毒，主要因久病體虛、情志不暢、勞逸過(guò)度、飲食失節(jié)致使臟腑功能失常，氣血津液運(yùn)行障礙生成痰、濕、瘀、熱等病理產(chǎn)物，相互交雜，久蓄不解，轉(zhuǎn)釀為熱毒、濕毒、痰毒、瘀毒深伏體內(nèi)[8]，耗傷精血以自養(yǎng)，當(dāng)正邪平衡被打破時(shí)發(fā)病。內(nèi)生外感之“伏毒”可以相互引觸、交互錯(cuò)雜。

1.3 “正虛伏毒”是腫瘤發(fā)病的基本病機(jī) 《素問(wèn)》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干”由此可見(jiàn)正虛為起病的基礎(chǔ)，邪氣為起病的重要條件[9]。外毒侵襲，內(nèi)毒釀生，正氣難以將其祛除，伏毒亦難損正發(fā)病，正邪勢(shì)均力敵，此時(shí)處于疾病早期，癥狀不明顯，邪毒伏藏于內(nèi)，伏毒依靠體內(nèi)氣血津液而自養(yǎng)，同時(shí)暗耗正氣，損傷臟腑，一旦毒盛鴟張，正氣潰敗，此時(shí)病情兇險(xiǎn)，處于惡性腫瘤晚期階段，病人生存期迅速縮短[10]。

1.4 伏毒發(fā)病特點(diǎn)

1.4.1 隱匿 惡性腫瘤發(fā)病過(guò)程具有隱匿性，早期進(jìn)展緩慢缺乏臨床表現(xiàn)，由不典型增生到癌變到出現(xiàn)原發(fā)病灶可經(jīng)過(guò)十?dāng)?shù)年之久，在此過(guò)程中毒邪在體內(nèi)蘊(yùn)蓄不解，至邪勝正衰，暴戾之性盡顯，此時(shí)外部癥狀始現(xiàn)，已于疾病中晚期。

1.4.2 兇戾 “伏毒”久羈，蘊(yùn)蓄力量暗耗正氣，晚期由于伏毒鴟張、正氣潰散，毒邪彌漫，出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移，病情急劇惡化，體現(xiàn)出伏毒兇戾的特征。惡性腫瘤晚期階段患者生存期迅速縮短，出現(xiàn)全身惡病質(zhì)且病情不可逆。

1.4.3 糾纏 早期惡性腫瘤經(jīng)根治術(shù)后影像學(xué)病灶消失，但間隔一段時(shí)期后會(huì)出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因“伏毒”病性多端、病位廣泛，可伏于人體五臟六腑、四肢經(jīng)絡(luò)、腦脈骨髓，正氣難以將“伏毒”祛除，毒留難凈，伺機(jī)而發(fā)，愈發(fā)愈重。惡性腫瘤糾纏難愈的致病特點(diǎn)加大了臨床治療難度。

1.4.4 消耗 “伏毒”潛于人體并非靜止不動(dòng)，其暗耗機(jī)體精血以自養(yǎng)，逐漸損害臟腑功能，生成痰、濕、瘀、熱等，惡性腫瘤的持續(xù)存在的同時(shí)暗耗人體精微物質(zhì)，伏毒從氤氳至彌漫到鴟張，正氣由充足至虧虛到潰敗，最終正潰毒猖。

1.4.5 復(fù)雜 “伏毒”的形成既可因外感六淫病邪伏藏體內(nèi)，也可因內(nèi)傷致病理產(chǎn)物在體內(nèi)積聚，轉(zhuǎn)釀為毒。內(nèi)生、外感之毒邪也可以相互引動(dòng)?！胺尽辈粌H病因錯(cuò)雜，且病位廣泛，毒邪可以伏藏于周身，至虛之處便是毒邪伏藏之處，體現(xiàn)了“伏毒”致病陰陽(yáng)錯(cuò)雜，虛實(shí)相交，多臟并病。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)

2.1 中醫(yī)“正虛”的生物學(xué)依據(jù)

2.1.1 免疫衰老與正虛 免疫衰老包括免疫器官及免疫細(xì)胞的衰老[11]。樹(shù)突狀細(xì)胞能夠吞噬腫瘤細(xì)胞，起到免疫防衛(wèi)、監(jiān)視作用，但隨著衰老會(huì)出現(xiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞數(shù)量減少、功能障礙，其分泌的TNF-α、IL-6、TLR等炎性因子水平下將[12]。研究發(fā)現(xiàn)，老年人NK 細(xì)胞自發(fā)性細(xì)胞毒性能力明顯下降，NK 細(xì)胞功能下降會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)病率、死亡率上升。免疫衰老會(huì)因免疫監(jiān)視、清除能力下降導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，免疫衰老從生物學(xué)角度解釋了隨年齡增長(zhǎng)腫瘤高發(fā)的原因，與中醫(yī)所述“癌發(fā)四十以上因正氣虛”相照應(yīng)。

2.1.2 免疫編輯與正虛 免疫編輯假說(shuō)核心思想是免疫系統(tǒng)不僅起到抗腫瘤作用，也可以在與腫瘤細(xì)胞對(duì)抗的過(guò)程中選出適應(yīng)免疫微環(huán)境的惡性程度更高的腫瘤細(xì)胞，從而起到促腫瘤作用。免疫編輯包括免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸三個(gè)階段[13]，平衡期免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞相互制衡，平衡被打破后，此時(shí)的腫瘤細(xì)胞經(jīng)過(guò)免疫塑造，已不受免疫系統(tǒng)制約會(huì)發(fā)生免疫逃逸，病情將迅速惡化。與中醫(yī)所講正邪相持，伏毒依靠氣血津液而自養(yǎng)，暗耗正氣，損傷臟腑，一旦毒盛鴟張，正氣潰敗相一致。因此，在治療上，應(yīng)在扶正的同時(shí)加入引經(jīng)藥可以更好的作用于病灶周?chē)鶾14]。

2.2 中醫(yī)“伏毒”的現(xiàn)代生物學(xué)依據(jù)

2.2.1 炎—癌轉(zhuǎn)變與伏毒 炎癥是機(jī)體對(duì)感染及組織損傷產(chǎn)生的一種應(yīng)對(duì)機(jī)制，是最常見(jiàn)最重要的基本生理病理過(guò)程之一。非可控性炎癥是由于致炎因素連續(xù)、低強(qiáng)度刺激，使得炎癥反應(yīng)持續(xù)存在、無(wú)法消退[15]，例如：感染乙型、丙型病毒性肝炎與肝癌，感染幽門(mén)螺旋桿菌與胃癌，HPV 與宮頸癌，潰瘍性結(jié)腸炎與結(jié)腸癌，反流性食管炎與食管癌等。炎性微環(huán)境會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞惡變，惡變的細(xì)胞能維系炎性微環(huán)境，使炎癥無(wú)法消退[16]。中醫(yī)伏毒理論認(rèn)為，伏毒必附著痰瘀，與痰瘀相合而生癌腫，腫瘤的生成進(jìn)一步阻礙津、血運(yùn)行助長(zhǎng)痰瘀之勢(shì)，產(chǎn)生適宜腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境[17]，非可控性炎癥誘導(dǎo)腫瘤生成，腫瘤生成后亦可維系非可控性炎癥促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移，由此可見(jiàn)伏毒理論與炎癌轉(zhuǎn)化本質(zhì)相同。

2.2.2 隱匿腫瘤細(xì)胞與伏毒 隱匿腫瘤細(xì)胞指的是存在于癌癥患者體內(nèi)但影像學(xué)無(wú)法顯像的腫瘤細(xì)胞，對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有重要意義。此類(lèi)細(xì)胞未發(fā)病或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移前具有隱匿難查、伺機(jī)發(fā)作的特點(diǎn)，一旦正氣不足就會(huì)發(fā)病，其特點(diǎn)與“伏毒”相似，成為腫瘤治療的瓶頸。

2.2.3 循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTCs）自原發(fā)灶脫落進(jìn)入血液，對(duì)癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移起關(guān)鍵作用。法國(guó)學(xué)者在168 例COPD 患者研究過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)5 例存在CTCs，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪，5 例患者均在1～4 年內(nèi)經(jīng)病理診斷為肺癌，說(shuō)明CTCs 符合“伏毒”“伏而不覺(jué)，發(fā)時(shí)始現(xiàn)”的特征。董昌盛等[18]對(duì)114 例 NSCLC 術(shù)后患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CTCs 陽(yáng)性檢出率達(dá) 93.86%，早期患者CTCs 表達(dá)更高。惡性腫瘤經(jīng)西醫(yī)治療后，實(shí)體瘤雖已清除，但還會(huì)在原位或遠(yuǎn)處出現(xiàn)腫塊，認(rèn)為與存在現(xiàn)有技術(shù)不能發(fā)現(xiàn)的微小病灶以及血液中潛伏的CTCs 有關(guān)[19]，F(xiàn)DA 已將CTCs作為部分惡性腫瘤的早期診斷、療效評(píng)價(jià)、預(yù)后指標(biāo)[20]。由此可見(jiàn)CTCs 與伏毒：正氣盛時(shí)潛藏臟腑、血脈、骨髓，正氣虛則出而為病的致病特點(diǎn)相吻合。

2.2.4 腫瘤休眠細(xì)胞 腫瘤休眠細(xì)胞是指惡性腫瘤經(jīng)西醫(yī)治療后，未被清除干凈、殘存的病灶或腫瘤細(xì)胞，一段時(shí)間內(nèi)較穩(wěn)定，但可在數(shù)年后出現(xiàn)病灶，發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[21]。腫瘤生長(zhǎng)并非緩慢、穩(wěn)定有規(guī)律可循的過(guò)程，而是腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)期處于休眠狀態(tài)，被激活后快速增殖導(dǎo)致病情急劇惡化。一些經(jīng)過(guò)強(qiáng)效抗癌治療的晚期癌細(xì)胞會(huì)通過(guò)自噬[22]，皺縮到一種可逆的休眠狀態(tài)從而持續(xù)存活多年并最終再生長(zhǎng)。在腫瘤休眠期，免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞互相制衡，免疫系統(tǒng)能約束腫瘤細(xì)胞但不能將其清除。此外，一些器官移植術(shù)后接受免疫抑制治療的患者[23]，在其體內(nèi)會(huì)發(fā)現(xiàn)供體來(lái)源的腫瘤病灶，這一現(xiàn)象說(shuō)明未體檢到腫瘤的供體，實(shí)際存在免疫控制下的腫瘤休眠細(xì)胞，在應(yīng)用免疫抑制劑后腫瘤休眠細(xì)胞失去制約力量快速生長(zhǎng)[24]。休眠腫瘤細(xì)胞的這種長(zhǎng)期存在于人體且“伏而不顯”的特點(diǎn)與伏毒完全相符。

2.2.5 腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSCs）腫瘤干細(xì)胞具有很強(qiáng)的更新、分化能力，被認(rèn)為是腫瘤起源之處。盡管有90%腫瘤細(xì)胞會(huì)自原發(fā)灶發(fā)生轉(zhuǎn)移，但最終僅0.02%的腫瘤細(xì)胞形成明顯轉(zhuǎn)移灶，其中主要是CSCs[25]。微環(huán)境穩(wěn)定CSCs 則處于靜止?fàn)顟B(tài)，受微環(huán)境刺激時(shí)CSCs 被活化、增殖形成轉(zhuǎn)移灶。由于CSCs 處于G0期因此對(duì)常規(guī)放化療耐藥[26]，因CSCs缺乏特異性表型因此對(duì)免疫治療耐藥，由于CSCs 此類(lèi)特性使其在抗腫瘤治療中存活下來(lái)，可潛伏于臟腑經(jīng)絡(luò)、四肢百骸，待機(jī)體正虛之時(shí)伺機(jī)而動(dòng)，正盛之時(shí)伏而為毒。

3 討論

《醫(yī)宗必讀》云：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之[27]?！庇纱丝梢?jiàn)，正虛是發(fā)病的基本條件，在正氣不足基礎(chǔ)上因內(nèi)生外感產(chǎn)生伏毒，正氣不足以戰(zhàn)勝伏毒，伏毒潛藏于周身，伏毒在與正氣制衡的過(guò)程中逐漸消耗正氣，必然導(dǎo)致正虛。同時(shí)手術(shù)、放化療等西醫(yī)治療也較大程度損傷正氣，最終導(dǎo)致臟腑虧虛、陰陽(yáng)失衡無(wú)法發(fā)揮正?？共∧芰ΑＭ瑫r(shí)由于正氣虧虛無(wú)力推動(dòng)津、血運(yùn)行，導(dǎo)致血凝為瘀、津凝為痰，痰瘀為伏毒生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了良好的環(huán)境，同時(shí)痰瘀作為致病因素會(huì)損害臟腑功能，臟腑功能的破壞會(huì)導(dǎo)致氣血生成減少?！罢摗敝饕c現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫衰老、免疫逃逸、免疫編輯等相對(duì)應(yīng)，代表制約毒邪的能力。

伏毒為腫瘤發(fā)病關(guān)鍵因素，伏毒因內(nèi)生或外感產(chǎn)生，在體內(nèi)與痰瘀相搏結(jié)，留著于至虛之處，依靠體內(nèi)氣血津液等精微物質(zhì)以自養(yǎng)，同時(shí)影響臟腑功能，使氣血津液不能正?；D(zhuǎn)變?yōu)檫m于腫瘤生長(zhǎng)的病理產(chǎn)物。早期惡性腫瘤經(jīng)根治術(shù)后，影像可見(jiàn)病灶消失，但在數(shù)年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因體內(nèi)存在循環(huán)腫瘤細(xì)胞等“伏毒”不能被清除干凈，遺留疾病夙根可待時(shí)而發(fā)。伏毒伏藏于周身各處，因臟腑功能被破壞，濕熱痰瘀等病理產(chǎn)物可產(chǎn)生于各處，此時(shí)人體微環(huán)境逐漸被破壞，逐漸演變?yōu)檫m宜腫瘤生長(zhǎng)的惡性微環(huán)境，濕熱痰瘀可與伏毒相搏結(jié)于各處，出現(xiàn)晚期惡性腫瘤的廣泛復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，此時(shí)正邪力量平衡被打破，正氣在長(zhǎng)期與伏毒抗衡的過(guò)程中逐漸被消耗，而伏毒在此過(guò)程中力量逐漸壯大，如此惡性循環(huán)，最終失去制約伏毒的力量，致毒盛正潰，病情迅速惡化?！胺尽迸c現(xiàn)代醫(yī)學(xué)慢性非可控性驗(yàn)證、腫瘤干細(xì)胞、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、休眠腫瘤細(xì)胞致病機(jī)理相同，與腫瘤形成、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移息息相關(guān)。

4 結(jié)語(yǔ)

“正虛伏毒”病機(jī)理論的提出，既重視發(fā)病本質(zhì)—正虛，也重視發(fā)病關(guān)鍵因素—伏毒，體現(xiàn)了中醫(yī)理論對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)理認(rèn)識(shí)的全面性，同時(shí)我們通過(guò)對(duì)“正虛伏毒”現(xiàn)代生物學(xué)病機(jī)的探討，在細(xì)胞層面闡述中醫(yī)理論，賦予了“正虛伏毒”觀點(diǎn)科學(xué)內(nèi)涵，有助有創(chuàng)新中醫(yī)腫瘤學(xué)病因病機(jī)理論，為臨床治療提供新思路。