孫俠 趙倩茹 袁偉

212000 鎮(zhèn)江，江蘇大學附屬醫(yī)院心內(nèi)科

隨著人口老齡化和工作、生活方式改變，心血管疾病的發(fā)病率及患病率均呈逐年增長趨勢。心臟每天消耗大量ATP來維持基本的能量代謝和泵血功能，大部分ATP需求(>95%)由線粒體的氧化磷酸化提供。正常心肌發(fā)生損傷可能導致心肌細胞線粒體對能量底物代謝的可用性、需求、效率發(fā)生變化。有研究表明，心肌線粒體功能障礙可導致心肌病，長期的線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡會導致心力衰竭[1]，維持心臟組織構(gòu)造更新和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)是心肌能量代謝穩(wěn)定。由此可見心肌線粒體是細胞發(fā)揮功用不可或缺的調(diào)節(jié)因子，其代謝功能的改善和穩(wěn)定在心血管疾病治療中具有重要臨床意義。心血管疾病的發(fā)生、進展過程涉及眾多機制，本文就心肌線粒體能量代謝與心血管疾病的關(guān)系、治療等進行綜述。

1 線粒體的生物功能

線粒體是一種雙層膜結(jié)構(gòu)的細胞器，由線粒體外膜、膜間隙、內(nèi)膜和基質(zhì)四部分組成線粒體的功能區(qū)。三大營養(yǎng)物質(zhì)在機體內(nèi)進行有氧氧化、脂肪酸β氧化以及三羧酸循環(huán)等途徑產(chǎn)生能量，由于催化三羧酸循環(huán)所需的酶主要分布在線粒體內(nèi)膜、基質(zhì)和外膜上，所以線粒體是經(jīng)三羧酸循環(huán)途徑產(chǎn)生ATP的主要場所。心臟作為人體血流動力來源，線粒體需要不斷合成ATP供應心肌細胞以維持正常的泵血功能和收縮功能。線粒體占據(jù)心肌細胞體積的30%，在正常心肌細胞中ATP需求約60%～70%的能量源于線粒體脂肪酸氧化，約20%源于糖酵解及糖的有氧氧化，10%來自酮體、氨基酸、乳酸等代謝[2]，心肌能量的供應離不開線粒體的正常功能。

2 線粒體能量代謝的調(diào)控途徑

調(diào)控心肌細胞線粒體能量代謝的途徑包括：變構(gòu)控制、轉(zhuǎn)錄控制和翻譯后修飾控制。心臟中脂肪酸、碳水化合物、酮體和氨基酸的代謝高度依賴輔酶A及其衍生物，乙酰輔酶A和輔酶A的變構(gòu)起關(guān)鍵作用。其余包括NADH/NAD+和FADH2/FAD2+的變構(gòu)、丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase，PDH)/丙酮酸脫氫酶磷酸酶(PDH phosphatase，PDHP)的變構(gòu)。過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)、PPAR-γ共同激活因子1α(PPAR-γ coactivator 1α，PCG-1α)、雌激素相關(guān)受體(estrogen related receptor，ERR)，包括ERR-α、EER-β和ERR-γ，缺氧誘導因子1α(hypoxia induced factor 1α，HIF-1α)均在轉(zhuǎn)錄水平參與心肌能量代謝控制。翻譯后修飾包含磷酸化、琥珀?；?、乙?；?、戊二酰化和丙二酰等，通過對線粒體酶添加或刪除某些碳或非碳基團來改變酶活性，從而調(diào)節(jié)生理和病理狀況下心肌細胞代謝[3]。

3 心肌線粒體能量代謝異常與心血管疾病

3.1 心肌肥厚

心臟對各種疾病，如高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、瓣膜性心臟病、心律失常等發(fā)生適應性改變是病理性心肌肥厚發(fā)生的基礎(chǔ)。心肌細胞體積變大，肌小節(jié)發(fā)生重構(gòu)[2]。線粒體能量代謝是心肌肥厚眾多機制之一，呼吸鏈功能失調(diào)不僅會造成NAD+/NADH的變構(gòu)變化，導致ATP產(chǎn)量降低和氧化還原失衡，還會導致細胞內(nèi)Ca2+水平升高和活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增加。有研究報道，ROS的生成會促進心肌肥厚的發(fā)生[4]，過量的ROS會使線粒體DNA和線粒體蛋白受損，影響線粒體DNA結(jié)構(gòu)與功能，而線粒體功能發(fā)生障礙又會增加ROS生成，形成惡性循環(huán)。病理性心肌肥大還會影響底物利用率，心肌組織經(jīng)歷能量重新編程，偏向葡萄糖代謝，同時減少脂肪酸氧化。有研究報道，心肌肥大過程中肉堿-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1(carnitine palmitoyltransferase，CPT-1)的抑制可能會減少長鏈脂肪酸在線粒體的攝取和氧化[5-6]，亦有研究報道線粒體Ca2+超負荷和氧化應激引起線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)的開放[6]，進而影響心肌收縮功能和ATP生成。

3.2 急性心肌梗死

急性心肌梗死的再灌注治療會引起缺血-再灌注損傷等不良反應。線粒體在缺血-再灌注損傷中起重要作用，處于缺血、缺氧環(huán)境刺激下，心肌細胞內(nèi)多種信號通路激活，對線粒體的呼吸鏈解偶聯(lián)、膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放和細胞色素C的釋放產(chǎn)生影響，導致線粒體動力學的紊亂及損傷[7-8]，而線粒體損傷導致ROS大量蓄積和細胞內(nèi)溶酶體的釋放引起細胞壞死和凋亡，甚至影響鄰近心肌細胞擴大心肌梗死面積。心肌組織發(fā)生損傷后線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)會釋放入血，游離mtDNA可以誘導Toll樣受體9(Toll-like receptor 9，TLR9)依賴性的核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)活化，引起無菌炎癥，從而加劇組織損傷。血液循環(huán)中mtDNA水平在急性心肌梗死患者中明顯升高，線粒體內(nèi)mtDNA拷貝數(shù)發(fā)生改變亦會影響線粒體的功能[9]，進而加重心肌梗死，影響心肌修復。

3.3 慢性心力衰竭

線粒體能量代謝效率、功能受損可使大量ROS生成，進而對線粒體結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生損害，導致心功能進一步惡化。心力衰竭時，機體過度激活交感-腎上腺系統(tǒng)，交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素加重心臟做功，引發(fā)Ca2+過量積累使MPTP開放，導致電子在傳遞過程中泄漏。線粒體動態(tài)平衡發(fā)生異常加劇心肌能量代謝障礙。有研究報道，Hippo信號通路在應激過程中被激活，影響下游YAP/TAZ，而YAP/TAZ在生理和病理生理條件下調(diào)節(jié)心臟代謝，但介導代謝重構(gòu)的分子機制仍不清楚[10]。Schirone等[11]報道，PPARs、ERR和PGC-1ɑ在轉(zhuǎn)錄水平上影響心肌能量代謝，使心功能受損及心肌重構(gòu)，進而導致心力衰竭。

3.4 心律失常

病理條件下，氧化呼吸鏈的效率受到影響，發(fā)生電子泄漏，使線粒體生成ROS增加，線粒體膜電位發(fā)生異常；同時ROS的蓄積還影響離子通道及各種轉(zhuǎn)運體，導致心律失常發(fā)生。在線粒體氧化應激情況下，Na+電流構(gòu)成的慢失活電流部分增加，延長了動作電位時程。此外ROS可致胞漿Ca2+超載，肌質(zhì)網(wǎng)的Ca2+減少，使動作電位及后除極延遲，導致收縮功能障礙及Ca2+依賴的信號轉(zhuǎn)導激活障礙等，進而引發(fā)細胞損傷、凋亡及心律失常[12]。有研究報道，心房顫動患者的心房活檢顯示線粒體功能異常，可能通過影響ATP水平，線粒體應激伴侶蛋白的上調(diào)和線粒體網(wǎng)絡的碎裂來促進心律失常的發(fā)生[13]。線粒體還能夠通過調(diào)控ATP敏感性K+通道來調(diào)節(jié)細胞膜的興奮性，當激活ATP敏感性K+通道開放產(chǎn)生內(nèi)向整流復極電流，會使心肌細胞處于超極化狀態(tài)，且興奮性降低，促使心律失常發(fā)生[14]。線粒體結(jié)構(gòu)的完整性與功能的穩(wěn)定性發(fā)生改變不僅會導致心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，也會間接介導心肌電生理重構(gòu)誘發(fā)多種心律失常。

3.5 其他

線粒體核基因組或線粒體基因組編碼的基因發(fā)生突變引起的臨床異質(zhì)性疾病稱為線粒體病，涉及多個系統(tǒng)，線粒體病伴發(fā)心臟疾病的主要表現(xiàn)為擴張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、心肌致密化不全等。Jusic等[15]報道，線粒體非編碼RNA(non-coding RNA，ncRNA)可調(diào)節(jié)糖酵解、線粒體代謝相關(guān)基因的表達參與心血管發(fā)病發(fā)生機制。另有報道，大量乙醛的蓄積可破壞細胞膜及線粒體膜的脂質(zhì)成分，使膜電位和呼吸鏈活性下降，損害線粒體功能，進而干擾三羧酸循環(huán)，影響氧化代謝效率，心肌細胞凋亡增加，引發(fā)酒精性心肌病[16]。膿毒癥繼發(fā)的心肌損傷，可降低心臟線粒體膜電位，同時增加氧化應激，使線粒體ATP合成發(fā)生障礙，其中動力相關(guān)蛋白1(Drp1)及其線粒體銜接子裂變1(Fis1)是造成多器官功能障礙不可忽視的機制[17]。

4 針對線粒體代謝異常的治療

4.1 RAAS抑制劑、利鈉肽、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARIN)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(rein-angiotensin-aldosterone-system，RAAS)的長期激活可影響胰島素、胰島素樣生長因子1信號通路以及促進ROS形成，進而使內(nèi)皮功能發(fā)生障礙和胰島素抵抗。利鈉肽，包括心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、C型利鈉肽(C-type natriuretic peptide，CNP)、樹眼鏡蛇型利鈉肽和尿擴張素，尤其是BNP，在心血管穩(wěn)態(tài)中起重要作用，通過增加腎小球濾過率，增強腎臟對鈉和水的排泄，還可促進血管舒張，增加毛細血管通透性，抑制腎素和醛固酮的分泌，拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)，進而減少ROS生成，改善心肌線粒體能量利用效率。沙庫巴曲纈沙坦阻斷RAAS和腦啡肽酶使利鈉肽降解減少，達到擴張血管和利尿排鈉作用，同時提高胰高血糖素樣肽1(glucagon like peptide-1，GLP-1) 活性來改善心臟代謝與重構(gòu)[18]。有報道稱，沙庫巴曲纈沙坦增加其他激素，如緩激肽、P物質(zhì)，然而，P物質(zhì)和緩激肽也顯示出潛在的心血管益處[19]，可能有助于對心力衰竭的療效。沙庫巴曲纈沙坦近來報道還能改善腎功能和蛋白尿[20]，減輕心臟負荷與心肌能量消耗。血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及醛固酮受體拮抗劑能促進心力衰竭患者體內(nèi)脂肪酸的攝取，改善心肌能量代謝、恢復胰島素的敏感性，進而有效降低心力衰竭患者的住院率及病死率，提高患者生活質(zhì)量。

4.2 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑

SGLT2位于腎單位的近曲小管的S1段，將腎小球濾液中90%的葡萄糖重吸收回血液循環(huán)。SGLT2抑制劑通過抑制腎臟重吸收葡萄糖，促進尿中葡萄糖排出，在治療2型糖尿病中已發(fā)揮重大療效。在能量代謝方面，SGLT2抑制劑將心肌底物的利用從葡萄糖轉(zhuǎn)向游離脂肪酸、酮體和支鏈氨基酸的氧化來減少不利的心臟重構(gòu)，從而改善心肌的工作效率和功能，達到保護心肌細胞的目的。心臟代謝的改善和從腎小管液中對鎂和鉀的重吸收增加也可能發(fā)揮抗心律失常作用，從而降低心臟性猝死的發(fā)生率[21]。目前研究報道，SGLT2抑制劑可能通過多種途徑改善心血管病患者的預后，將發(fā)生嚴重心力衰竭事件的風險降低25%～40%。通過抑制SGLT2可減少細胞內(nèi)Na+，防止氧化應激和心肌細胞死亡。此外，SGLT2抑制劑誘導模仿營養(yǎng)和氧氣剝奪，包括單磷酸腺苷活化蛋白激酶，sirtuin-1和(或)HIF-1α/2α的激活。這些介體的相互作用會刺激自噬，自噬介導的清除受損細胞器的清除減少了炎癥體的活化，從而減輕了心肌線粒體功能障礙[22]。SGLT2抑制劑還具有影響紅細胞生成和紅細胞壓積的能力，可能是抑制鐵調(diào)素和調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)引起[23]，而鐵穩(wěn)態(tài)失衡促進氧化應激和炎癥，進而影響線粒體功能，造成能量代謝障礙。

4.3 脂肪酸β氧化抑制劑

曲美他嗪通過提高丙酮酸脫氫酶活性，允許丙酮酸從細胞質(zhì)進入線粒體，在三羧酸循環(huán)中氧化，產(chǎn)生更多高能磷酸鹽，起到抗缺血作用；還可減輕鈣超載和自由基誘導的內(nèi)皮損傷，抑制細胞凋亡和心臟纖維化。同時，曲美他嗪抑制游離脂肪酸的β氧化，使心肌能量代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟恰Ｒ豁楇S機、雙盲、安慰劑對照、事件驅(qū)動的試驗[24]，在歐洲、南美、亞洲和北非27個國家的365個中心對成功進行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者進行了標準背景治療。在接受最佳藥物治療的患者中，在成功的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后，每天兩次口服曲美他嗪35 mg的常規(guī)使用不會影響心絞痛的復發(fā)，可能是曲美他嗪沒有改變血流動力學作用，但不可忽視其在改善心肌代謝的作用。雷諾嗪是一種結(jié)構(gòu)和功能與曲美他嗪相似的抑制劑，減少攝取脂肪酸的同時對葡萄糖氧化代謝起促進作用，增加ATP生成。

4.4 PPARs激動劑

PPARs激動劑在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)、改善胰島素抵抗和心血管保護方面具有重要作用，PPARs活性受核受體輔阻遏物家族成員控制。PPARα激動劑，非諾貝特，可降低血脂水平來調(diào)節(jié)脂肪酸濃度，改善心肌能量代謝[25]。PPARγ受體激動劑即噻唑烷二酮類降糖藥物通過改善胰島素敏感性來改善代謝狀態(tài)，代表藥物有羅格列酮和吡格列酮。但噻唑烷二酮類激動劑表現(xiàn)出的不良反應，如水腫和更高的心肌梗死風險[26]，尤其是具有充血性心衰體征和心衰分級為Ⅲ～Ⅳ級的糖尿病合并心力衰竭患者，應禁止使用。

4.5 自體線粒體治療

將患者自身線粒體輸入受損的心肌細胞為心肌缺血及再灌注損傷提供了新的治療方法。分離純化的線粒體輸入到受體細胞內(nèi)正常地發(fā)揮功能，被稱為線粒體移植。McCully等[27]報道自體線粒體治療可以增強細胞活力，促進缺血后心肌功能的恢復。Guariento等[28]報道，經(jīng)冠狀動脈行線粒體灌注顯著減少了梗死面積，并顯著增強了缺血后心肌的功能，為缺血/再灌注損傷的心臟提供保護作用。

4.6 其他藥物

CPT-1抑制劑，如乙莫克舍、馬來酸哌克昔林、L-肉毒堿，通過抑制長鏈脂肪酸進入線粒體起抗脂質(zhì)過氧化作用，保護細胞膜結(jié)構(gòu)完整性，進而減輕心肌損傷。此外，作為人體高耗能組織(如心肌、骨骼肌) 重要能量來源的磷酸肌酸，也可作為治療靶點，通過補充磷酸肌酸可以改善線粒體結(jié)構(gòu)和增強氧化磷酸化水平，發(fā)揮抗凋亡作用。輔酶Q10作為電子傳遞的載體，具有生物膜穩(wěn)定作用和抗氧化的作用，可以增加線粒體氧化磷酸化中ATP的合成，并可以改善心肌收縮功能，目前廣泛用于心力衰竭治療。β受體拮抗劑如卡維地洛和美托洛爾，能減慢心室率，使心肌耗氧量減少；同時可改善心肌能量代謝，通過對腎上腺素能受體的阻斷作用來提高心力衰竭患者的心功能和生存率。

5 展望

心臟能量代謝的調(diào)節(jié)途徑具有靈敏且適應性強的特點，使得心臟可適應不同的狀態(tài)和工作量以維持其收縮功能。心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中，線粒體能量代謝障礙起著不可忽略的推動作用。對心肌線粒體功能變化的研究，為心血管疾病的治療方式提供了新思路，可通過改善線粒體能量代謝來延緩心血管疾病進程[29]。

利益沖突：無