李昕曄，邢雁偉

近年來，隨著腫瘤綜合治療效果的進步，腫瘤病人的生存期明顯延長，但同時腫瘤治療相關心臟毒性逐漸成為影響其預后的不良因素之一。惡性腫瘤病人的心血管并發(fā)癥是臨床醫(yī)生面臨的新挑戰(zhàn)，化療藥物心臟毒性導致心血管并發(fā)癥發(fā)生，已經成為影響其長期病死率的第二大原因[1]。《2016年歐洲心臟病學會腫瘤治療與心血管毒性聲明》強調了預防和緩解抗腫瘤治療帶來的心臟毒性的重要性，標志著腫瘤心臟病學這一新興交叉學科的正式成立[2-3]。病人因化療出現(xiàn)不同程度的不良心血管事件，或出現(xiàn)不可逆的心肌受損，嚴重影響其生存質量以及預后[4]。因此，腫瘤心臟病的防治在臨床上具有重要意義。邢雁偉教授系中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院心血管科主任醫(yī)師，在20余年的臨床實踐中，積累了大量的腫瘤心臟病領域的臨證經驗，對中醫(yī)藥防治抗腫瘤治療相關心臟毒性頗有心得。本研究對邢雁偉教授治療腫瘤心臟病經驗進行初探。

1 腫瘤心臟病的中西醫(yī)認識

1.1 化療藥物心臟毒性 腫瘤心臟病學研究內容包括腫瘤治療相關心臟毒性、腫瘤合并心臟病等，其研究領域為以下九大類：心功能不全與心力衰竭、冠狀動脈疾病、心律失常、心臟瓣膜病、高血壓、血栓栓塞性疾病、周圍血管病和腦卒中、肺動脈高壓及心包疾病。常見的抗腫瘤治療相關心血管不良事件包括心功能不全與心力衰竭、冠狀動脈疾病、心律失常三大類疾病?？鼓[瘤治療所致的心臟毒性主要表現(xiàn)為左心室射血分數降低、充血性慢性心力衰竭相關體征產生、心功能下降等[5]，化療早期還會發(fā)生亞臨床心血管損害。常用化療藥物包括蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類、紫杉類、鉑類、烷化劑等[6]。蒽環(huán)類抗腫瘤藥物主要包括多柔比星、表柔比星等。目前，研究表明，蒽環(huán)類化療藥可能導致機體內形成氧自由基，從而影響心肌的收縮和舒張功能[7]。非蒽環(huán)類藥物大致包括烷化劑類、鉑類、抗代謝類、抗微管類，其可能通過直接損傷血管內皮[8]，影響蛋白代謝[9]，引起冠狀動脈痙攣[10]，或影響心臟的自主節(jié)律及心臟傳導等機制誘發(fā)心臟毒性。流行病學研究表明，心功能不全是目前最為廣泛的抗腫瘤治療相關心血管毒性[11]。

1.2 中醫(yī)學認識 腫瘤心臟病病人主要以心悸、胸痛胸悶等癥狀為主要臨床表現(xiàn)，嚴重者可有喘憋、水腫等心力衰竭的癥狀及體征。中醫(yī)學中沒有抗腫瘤治療相關心臟毒性的明確記載，但根據其主要癥狀，可將其歸于“心悸”“胸痹”等范疇[12-13]。心悸是指病人自覺心中驚惕悸動不安，甚則不能自主的一種病證?！端貑枴け哉摗诽岬搅诵募碌牟∫?、病機及臨床表現(xiàn)：“脈痹不已，復感于邪，內舍于心……痹者，脈不通，煩則心下鼓”。胸痹是以胸部悶痛，甚則胸痛徹背，喘息不得臥為主癥的一種疾病，輕者僅感胸悶、隱痛，重者胸痛徹背、持續(xù)不得緩解。化療藥物在攻伐病邪的同時，對于人體正常組織也有損傷。中醫(yī)認為化療藥物所致心臟毒性屬“藥毒”，在心絡本虛的基礎上，寒毒稽留，心絡痹阻，氣血凝滯不暢，造成心律失常、心功能不全等，臨床可見心悸、胸痛胸悶等癥。臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在防治抗腫瘤治療相關心臟毒性方面具有保護作用[14-15]。

2 邢雁偉教授治療腫瘤心臟病經驗

邢雁偉教授認為，腫瘤心臟病病位在心絡，其發(fā)病涉及肝、脾、腎三臟，病機有虛實之分，實證包括寒毒、血瘀等，虛證包括氣虛、陰虛、陽虛等。絡脈是逐層細分、彌散全身的網狀結構，是氣血津液運行的樞紐，也是邪氣入侵的必經門路。沿心經分布與心休戚相關的絡脈為心絡，彌散在心絡之氣即心氣，是心功能的重要組成和活力部分[16]。隨著抗腫瘤治療療程的進行，藥物劑量在人體內不斷累積，“藥毒”阻于心絡，邪氣蘊結，損傷心絡，敗壞形質，發(fā)為心臟毒性[17]，最終導致心臟不可逆的結構改變以及功能損傷?？鼓[瘤藥物具有一定毒性，藥性峻利，且大部分藥性為寒，其引起的心臟毒性多具有寒邪致病的病理特點。惡性腫瘤病人抗腫瘤治療后期陽氣虛衰明顯，心氣不足，心絡本虛，成為寒毒稽留、凝滯的病理基礎。邢雁偉教授以寒毒為腫瘤心臟病的重要致病因素，認為“心陽不振為本，寒毒損絡為標”，兩者相和為病，寒性凝滯，寒毒稽留不去，心絡痹阻，氣血留滯而不能暢行，造成心悸、胸痛、胸悶等癥狀。邢雁偉教授于臨床使用溫補之藥，一以化毒，一以助生陽，取得較好的臨床療效。邢雁偉教授基于“寒毒內侵，毒損心絡”的病機，針對寒毒損絡證以及心腎陽虛證這兩種臨床最常見的證型，辨證清晰，靈活用藥，正邪兼顧，療效甚篤。

2.1 寒毒損絡證 腫瘤具有高能量代謝、無限增殖、容易擴散轉移等陽熱特性，化療藥物例如紫杉醇藥性寒涼，病人使用化療藥物后出現(xiàn)的不良反應多表現(xiàn)為陰證、寒象[18]，其心臟毒性多表現(xiàn)為心動過緩、房室傳導阻滯等。邢雁偉教授認為應多使用甘溫補益之品治療化療藥物的心臟毒性。寒毒蘊結于心絡，胸陽痹阻，不能溫煦、鼓動心脈，導致氣血運行瘀滯不暢，心神失養(yǎng)，此類病人臨床常見心慌氣短，胸痛，痛有定處，胸悶，或有乏力，舌質淡暗，苔白，脈沉細或弦，多與西醫(yī)心律失常相符。心律失常是指心臟沖動的頻率、節(jié)律、起源部位、傳導速度或激動次序的異常[19]，其中，竇性心動過緩在臨床中較常見。邢雁偉教授治以辛溫散寒，溫陽通脈，安神定悸，方常用麻黃附子細辛湯加味(麻黃、細辛、附子、黨參、五味子等)，兼肝腎不足者，加巴戟天、菟絲子以補益肝腎?，F(xiàn)代藥理學研究表明，麻黃附子細辛湯之主藥麻黃、附子具有恢復心肌收縮功能、增加心排血量以及擴張血管等作用[20]。

2.2 心腎陽虛證 若腫瘤病人病程遷延，長期使用抗腫瘤藥物，寒毒不斷累積，寒邪內盛，損及腎陽，腎陽為陽氣之根，主溫煦，腎陽虧虛則鼓動無力，亦不能蒸化溫煦心陽，心陽漸傷，導致心腎陽虛。目前腫瘤發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化[21-24]，心腎陽虛之證可見于各年齡段。心腎陽虛則脈寒，血道凝滯，血脈痹阻，發(fā)為胸痹，此類病人臨床常見心悸，胸悶，氣短，乏力，或伴肢冷畏寒，舌質淡或紫暗，脈遲緩或沉細，與西醫(yī)心功能不全、心力衰竭相符。邢教授治以溫陽活血通脈，方常選用四逆湯加味(附子、干姜、炙甘草、肉桂、五味子等)。若陽虛更甚者，可酌加吳茱萸、薤白以增溫補心腎之力；兼瘀血證者，可加丹參、紅景天、三七等加強活血通絡之功。若病人病程較長，藥毒不斷累積，腎陽虛衰日益加重則水液代謝障礙，泛濫于臟腑、組織之間，且陽虛不能溫化水寒之氣，水氣凌心，臨床表現(xiàn)為心悸，胸悶胸痛，下肢水腫，小便短少，或伴形寒肢冷，或伴眩暈、惡心，舌質淡或紫暗，苔白滑，脈弦滑或沉細等陽虛水泛之征，是心衰中后期最常見的證型，超聲心動圖檢查多以左室射血分數下降為主，邢雁偉教授治以溫陽化氣利水，方常選用真武湯合苓桂術甘湯加減(生姜、茯苓、白術、白芍、附子、桂枝、炙甘草等)；兼挾濕濁者，可加薏苡仁、陳皮等健脾利濕降濁。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，真武湯合苓桂術甘湯可降低病人血清B型腦鈉肽、N-末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)、血清轉化生長因子-β1水平，改善老年病人心功能衰竭[25]。

3 驗案舉隅

3.1 寒毒損絡證 病人，女，48歲，2018年9月18日初診。主訴：心悸氣短2月余?，F(xiàn)病史：近2個月無明顯誘因出現(xiàn)心悸，動則加劇，氣短，乏力，遂來就診。NT-proBNP 118.0 pg/mL，超聲心動圖提示左室射血分數(LVEF)為65%。心電圖提示：竇性心動過緩，心率45次/min。24 h動態(tài)心電圖提示平均心率48次/min，總心搏數67 104次，>2.0 s的停搏1 198個，最長停搏時間2.53 s，室性期前收縮6次，間歇性二度竇房傳導阻滯。既往史：糖尿病史16年。2014年10月10日行左側乳腺癌改良根治術，術后診斷：左乳浸潤性導管癌[Luminal B型人表皮生長因子受體2(HER-2)陽性]。2014年10月—2015年4月給予卡鉑輔助化療。后口服拉帕替尼治療2年余。2017年4月發(fā)現(xiàn)肺轉移，仍為 Luminal B型HER-2陽性。2017年5月—2017年8月行4個周期紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線解救治療。2017年9月—2017年12月行4個周期卡培他濱、拉帕替尼維持治療。2018年1月開始給予拉帕替尼維持治療。曾于2018年6月自行停藥。現(xiàn)癥：心悸，氣短，胸悶，動則加劇，乏力，畏寒肢冷，納差，眠可，自汗，口干，舌淡，苔薄白，脈沉細；血壓110/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率45次/min，律齊。中醫(yī)診斷：心悸，證屬寒毒損絡兼夾氣陰兩虛。治以溫陽散寒通脈、安神定悸、益氣養(yǎng)陰，給予麻黃附子細辛湯加味(麻黃12 g，細辛3 g，附子9 g，黨參12 g，五味子9 g，麥冬10 g，生姜6 g，大棗12 g)，顆粒制劑，14劑，沖服，每日1劑，早、晚分服。服藥后諸癥逐漸減輕，二診、三診原方繼服，共42劑，癥狀緩解，復查24 h動態(tài)心電圖提示平均心率79次/min，總心搏數111 618次，>2.0 s的停搏3個，最長停搏時間2.13 s，間歇性二度竇房傳導阻滯。

按語：本案病人乳腺癌、乳腺癌改良根治術后，復查發(fā)現(xiàn)肺轉移，存在長期使用化療藥物抗腫瘤治療史，是誘發(fā)心臟毒性的重要危險因素。病人以心悸、氣短為主要表現(xiàn)，中醫(yī)診斷為心悸，辨證為寒毒損絡兼夾氣陰兩虛型，故治療上以溫陽散寒通脈、安神定悸、益氣養(yǎng)陰為法。方中麻黃、細辛、附子振奮陽氣、溫經逐寒；黨參、五味子、麥冬益氣養(yǎng)陰；生姜溫中；大棗緩和諸藥。三診復查24 h動態(tài)心電圖提示平均心率79次/min，總心搏數111 126次，>2.0 s的停搏3個，治療有效。后門診隨診，病情平穩(wěn)。

3.2 心腎陽虛證 病人，男，56歲，2018年2月20日初診。主訴：胸悶憋氣半月余?，F(xiàn)病史：病人于半個月前無明顯誘因出現(xiàn)動則喘憋，時有胸悶、心悸，伴氣短乏力，遂來就診，NT-proBNP 3 865 pg/mL。超聲心動圖提示LVEF為42%。既往史：于2015年5月診斷為直腸癌，行直腸切除造瘺術；2017年12月復查轉移右肺邊緣，間斷以順鉑+曲妥珠單抗化療。否認高血壓、冠心病、糖尿病?，F(xiàn)癥：時有心慌心煩，動則喘，汗出，乏力，怕冷，下肢輕度水腫，情緒低落，面色晦暗，眠差，二便尚可，舌紫暗紅，苔少，脈沉細；血壓105/65 mmHg，心率70次/min，律齊，心界左下擴大，雙肺呼吸音粗，雙下肺未聞及少量濕啰音，肝頸靜脈回流征(-)，腹平軟，肝脾肋下未及，雙下肢輕度可凹性水腫。中醫(yī)診斷：胸痹，證屬心腎陽虛兼夾氣虛水停。治以溫陽通脈、益氣利水，以四逆湯合真武湯加減(黑附片12 g，干姜6 g，肉桂 6 g，炙甘草10 g，巴戟天12 g，人參10 g，五味子10 g，香加皮5 g，澤瀉、豬苓、茯苓各15 g，酸棗仁15 g，石菖蒲15 g，遠志12 g)，顆粒制劑，14劑，沖服，每日1劑，早、晚分服。2018年3月7日二診，胸悶、心悸較前有所好轉，仍感乏力氣短，眠差，血壓110/62 mmHg，心率75次/min，律齊，心界左下擴大，雙肺呼吸音粗，雙下肢輕度可凹性水腫，舌暗，苔少，脈結細。證屬心腎陽虛兼夾氣虛水停，繼續(xù)予前方14劑。 2018年3月21日三診，胸悶心悸氣短明顯改善，稍感乏力不適，情緒、睡眠好轉，心率69次/min，律齊，心界左下擴大，雙肺呼吸音粗，雙下肢輕度可凹性水腫，舌暗淡，苔白，舌邊散在瘀點，脈沉細。復查超聲心動圖提示LVEF 55%。證屬心腎陽虛夾瘀，治以溫補心腎、活血通絡，前方去石菖蒲、遠志，加紅景天10 g，14劑，繼續(xù)治療。2018年6月1日四診，自覺無明顯胸悶，偶有心悸，一般活動下狀態(tài)可；血壓112/66 mmHg，心率66次/min，律齊，心界左下擴大，雙肺呼吸音粗；舌淡暗，舌體偏胖，舌邊散在瘀點，脈沉細。復查超聲心動圖提示LVEF 60%，辨證同前，繼服前方7劑鞏固療效。

按語：本案病人直腸癌、直腸切除造瘺術后，復查存在肺轉移，且有順鉑與曲妥珠單抗聯(lián)用史，是誘發(fā)心臟毒性的重要危險因素。病人首診以胸悶、憋氣為主要表現(xiàn)，中醫(yī)診斷為胸痹，證屬心腎陽虛兼夾氣虛水停，治以溫陽通脈、益氣利水之法。方中黑附片、干姜、肉桂、炙甘草、巴戟天溫補心腎之陽；人參、五味子益氣；香加皮、澤瀉、豬苓、茯苓利水消腫；酸棗仁、石菖蒲、遠志寧心安神。二診癥狀較前緩解，治療有效，辨證同前，故繼服前方治療。三診時病人自覺胸悶、心悸癥狀明顯改善，復查超聲心動圖提示LVEF 55%。情緒、睡眠好轉，故方中去石菖蒲、遠志；舌象提示兼夾血瘀，加紅景天以活血通脈。四診復查超聲心動圖提示LVEF 60%，治療有效，繼續(xù)予前方以鞏固療效。門診隨診，病情平穩(wěn)。

4 結 語

邢雁偉教授認為通過中醫(yī)藥積極防治腫瘤心臟病對于改善惡性腫瘤病人生活質量及長期生存具有重大意義，在臨證時基于“寒毒內侵，毒損心絡”的病機，針對寒毒損絡證與心腎陽虛證，治療時以麻黃附子細辛湯加味辛溫散寒、溫陽通脈、安神定悸，以四逆湯加味溫陽活血通脈，以真武湯合苓桂術甘湯加減溫陽化氣利水。另外根據病人的不同兼證隨癥加減。辨證清晰，用藥靈活，正邪兼顧，臨床取得較好療效。