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兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波的演化機(jī)制研究進(jìn)展

2022-11-25 07:32王健劉燦李秋波
臨床神經(jīng)病學(xué)雜志 2022年3期
關(guān)鍵詞:丘腦譜系皮質(zhì)

王健,劉燦,李秋波

兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波(BECT)又稱Rolandic癲癇,是兒童期最常見(jiàn)的特發(fā)性局灶性癲癇綜合征,人群患病率約10/210 000,約占各種兒童癲癇總體的15%~24%。起病年齡通常為3~13歲,發(fā)病高峰年齡為5~8歲,多見(jiàn)于男孩,男∶女比例為3∶2。癲癇發(fā)作通常在16歲之前自然緩解(起病后2~4年內(nèi))[1]。約75%的發(fā)作發(fā)生于夜間或日間睡眠時(shí),多見(jiàn)于入睡不久或?qū)⑿褧r(shí),持續(xù)時(shí)間一般為30~120 s。中央顳區(qū)棘波(CTS)或棘-慢復(fù)合波是其主要的EEG特征。BECT患者的癲癇發(fā)作即使得到有效控制,但其認(rèn)知障礙仍然持續(xù)存在[2]。

目前認(rèn)為BECT是從輕到嚴(yán)重腦功能損害的連續(xù)寬譜系疾病,稱為癲癇失語(yǔ)譜系疾病(EAS),包括BECT、BECT變異型、Landau-Kleffner綜合征(LKS)、癲癇性腦病伴睡眠期持續(xù)棘慢波(CSWS)等疾病。BECT變異型包括不典型兒童良性局灶性癲癇和BECT伴島蓋功能障礙等,LKS和CSWS被認(rèn)為是EAS譜系疾病中最嚴(yán)重的兩種表現(xiàn)形式。BECT是EAS譜系疾病中最輕的表現(xiàn)形式,BECT變異型的嚴(yán)重程度介于LKS、CSWS與BECT之間。

1 BECT演化的遺傳學(xué)研究

EAS譜系疾病具有明顯的遺傳學(xué)傾向,目前認(rèn)為屬?gòu)?fù)雜多基因遺傳和環(huán)境因素共同致病?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因與其相關(guān),如GRIN2A、ELP4-PAX6、GABRG2、KCNQ2及KCNQ3、RBFOX1/3等。除特定基因外,特定基因序列的拷貝數(shù)變異(CNVs)也與BECT有關(guān),其中16p11.2微重復(fù)被認(rèn)為可能是BECT及其變異型的危險(xiǎn)因素[3]。

1.1GRIN2A基因GRIN2A基因位于16p13.2染色體上,負(fù)責(zé)編碼N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDARs)的GLuN2A亞基[4]。NMDARs是一種配體門控通道離子通道,由GluN1和GluN2或GluN3亞基組成。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)基因突變或抗NMDARs抗體時(shí)會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作[5]。

據(jù)Lesca等[6]報(bào)道,20%的LKS、CSWS、非典型良性局灶性癲癇患者會(huì)出現(xiàn)GRIN2A的突變,而只有0.3%的BECT患者檢測(cè)出GRIN2A變異。Lemke等[7]在一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),BECT患者的GRIN2A基因突變率為5.6%,在LKS患者中突變率為25.0%,在CSWS患者中,GRIN2A基因的突變率為17.6%。預(yù)示著患有嚴(yán)重譜系病患者的GRIN2A基因變異陽(yáng)性率較高。GRIN2A突變所導(dǎo)致的NMDARs表達(dá)功能的增強(qiáng)或降低均可能會(huì)導(dǎo)致癲癇[8-10]。Addis等[11]研究發(fā)現(xiàn),在GRIN2A中不同位點(diǎn)的突變會(huì)以不同方式影響受體表達(dá)和功能。Xu等[12]發(fā)現(xiàn),在GRIN2A中c.1341T>A,p.N447K突變會(huì)增加NMDARs的平均電流密度及谷氨酸效能。同樣,Gao等[13]發(fā)現(xiàn)在c.2191G>A,p.D731N突變導(dǎo)致谷氨酸效能降低3 000倍以上。根據(jù)GRIN2A的晶體結(jié)構(gòu),N447位于配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域邊緣,D731在谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)附近占據(jù)重要位置,這可能是不同突變點(diǎn)患者表現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的原因。Strehlow等[14]發(fā)現(xiàn),位于NMDARs跨膜區(qū)及連接區(qū)的錯(cuò)義突變與較嚴(yán)重的表型有關(guān),而氨基末端或配體結(jié)合域處的錯(cuò)義突變與較輕表型有關(guān)。跨膜區(qū)和連接區(qū)的突變?yōu)槎喙δ塬@得性,而配體結(jié)合域多為功能喪失性。對(duì)患者進(jìn)行分子學(xué)分析來(lái)指導(dǎo)BECT個(gè)體化臨床治療是未來(lái)的趨勢(shì)。

1.2ELP4-PAX6基因ELP4位于11p13染色體,參與了RNAPⅡ的轉(zhuǎn)錄及延伸,ELP4的異常表達(dá)會(huì)影響了皮質(zhì)投射神經(jīng)元的成熟。PAX6同樣位于11p13染色體,與神經(jīng)發(fā)育密切相關(guān),突變會(huì)引起一定程度腦結(jié)構(gòu)異常。Panjwani等[15]對(duì)BECT患者家系基因分析后發(fā)現(xiàn),ELP4-PAX6基因上的非編碼區(qū)rs662702與CTS相關(guān),其機(jī)制可能是通過(guò)減少microRNA-328的結(jié)合來(lái)破壞PAX6的自動(dòng)調(diào)節(jié)[16],導(dǎo)致PAX6的表達(dá)上調(diào),通過(guò)結(jié)合增強(qiáng)子來(lái)影響FOXP2基因的表達(dá),F(xiàn)OXP2負(fù)責(zé)調(diào)控SRPX2/uPARW網(wǎng)絡(luò)信號(hào)通路,導(dǎo)致大腦皮質(zhì)投射神經(jīng)元放射狀遷移及末端分支的形成[17],這過(guò)程可能參與了EAS譜系疾病中的言語(yǔ)障礙。ELP4-PAX6基因如何影響microRNA-328與EAS譜系疾病的致病機(jī)制需進(jìn)一步的探究。

1.3GABRG2基因GABRG2位于4p12染色體,負(fù)責(zé)編碼GABA A型受體(GABAA-R)的γ2亞基,GABAA-R屬于配體門控氯離子通道,參與大腦中快速的抑制性突觸傳遞, γ2亞基則參與突觸后活動(dòng),包括突觸遞質(zhì)的傳遞、聚集和維持等。當(dāng)GABAA-R出現(xiàn)功能障礙時(shí)會(huì)使神經(jīng)元細(xì)胞興奮-抑制機(jī)制失衡,從而導(dǎo)致癲癇。Reinthaler等[18]研究發(fā)現(xiàn),GABAA-R的p.Gly257Arg及p.Arg323Glu的突變產(chǎn)生了功能改變,提示GABRG2突變可能是BECT和BECT變異型的遺傳危險(xiǎn)因素。

1.4 其他基因 有些基因被發(fā)現(xiàn)與其他癲癇相關(guān),但可能也與BECT有關(guān)。在KCNQ2相關(guān)的良性家族性新生兒驚厥中的部分患者EEG出現(xiàn)中央顳區(qū)棘波、尖波,提示與BECT可能有關(guān)。之前研究[19]提出RBFOX1/3的階段突變?cè)黾恿薆ECT的風(fēng)險(xiǎn)。BDNF、DEPDC5、PRRT2曾被懷疑與BECT有關(guān),后證實(shí)無(wú)關(guān)。目前已報(bào)道的基因強(qiáng)調(diào)了特定基因?qū)Υ竽X發(fā)育的影響,提示了該疾病復(fù)雜的遺傳機(jī)制[20]。

2 腦功能損害

正常睡眠期的慢波活動(dòng)受連續(xù)異常放電的影響,損傷突觸的建立和修飾功能,干擾神經(jīng)環(huán)路的形成,從而影響腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立。EAS譜系疾病具有明顯的年齡依賴性,多數(shù)癲癇發(fā)作會(huì)在青春期消失,EEG表現(xiàn)逐漸恢復(fù)正常,5~8歲患者呈明顯高發(fā)趨勢(shì),過(guò)早的發(fā)病年齡被認(rèn)為是BECT惡性演化的危險(xiǎn)因素[21],可能與癲癇放電干擾大腦發(fā)育有關(guān)。

2.1 神經(jīng)結(jié)構(gòu) Kim等[22]報(bào)道,BECT患者的額顳葉、扣帶回微結(jié)構(gòu)的損害嚴(yán)重程度與癲癇發(fā)作次數(shù)相關(guān),推測(cè)病變是神經(jīng)元壞死缺失及相鄰神經(jīng)元突觸連接損傷。BECT患者的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)和認(rèn)知障礙的改變與癲癇發(fā)作時(shí)間有關(guān)[23]。Kanemura等[24]研究發(fā)現(xiàn),BECT患者的前額葉體積可見(jiàn)明顯縮小,而當(dāng)發(fā)作頻次減少后,前額葉體積會(huì)出現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)。異常放電和癲癇發(fā)作均可影響大腦結(jié)構(gòu)的發(fā)育,與患者預(yù)后有關(guān)。Thorn等[25]發(fā)現(xiàn),BECT患者丘腦皮質(zhì)環(huán)路與Rolandic區(qū)的發(fā)育異常,且會(huì)隨著時(shí)間而加重,這可能是病因之一。癲癇發(fā)作緩解意味產(chǎn)生成功的代償機(jī)制,但是結(jié)構(gòu)損害會(huì)持續(xù)影響認(rèn)知功能等方面。

LKS患者的語(yǔ)言中樞或聯(lián)合皮質(zhì)的異常放電會(huì)對(duì)神經(jīng)通路造成損傷導(dǎo)致語(yǔ)言障礙[26],且絕大多數(shù)不存在腦結(jié)構(gòu)異常。而多數(shù)CSWS患者存在腦結(jié)構(gòu)異常,如巨腦回畸形、外側(cè)裂周區(qū)多小腦回畸形、腦室周圍白質(zhì)軟化等[27-28]。目前認(rèn)為患者的認(rèn)知功能與丘腦體積及丘腦皮質(zhì)連接有關(guān)[29]。當(dāng)丘腦失去對(duì)部分皮質(zhì)的控制時(shí)會(huì)導(dǎo)致過(guò)度興奮的皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)[30]。Kersbergen等[31]研究發(fā)現(xiàn),新生兒期出現(xiàn)丘腦損傷的患者在數(shù)年后更易出現(xiàn)睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(ESES)現(xiàn)象,這提示ESES存在潛在的發(fā)育性因素。Van Den Munckhof等[32]同樣報(bào)道了丘腦顯微結(jié)構(gòu)及體積的變化對(duì)神經(jīng)發(fā)育的重要性,并且與棘波指數(shù)(SWI)有關(guān)。丘腦損傷與認(rèn)知功能的關(guān)系提示ESES可能是體現(xiàn)丘腦損傷嚴(yán)重程度的標(biāo)志。

2.2 功能網(wǎng)絡(luò) BECT患者主要涉及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)、注意網(wǎng)絡(luò)和語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)。曲冰倩等[33]報(bào)道,BECT患者在多個(gè)DMN腦區(qū)出現(xiàn)功能異常,DMN功能異常與認(rèn)知損害有關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)BECT患者存在額頂葉局部發(fā)育障礙、代謝異常以及顳葉、扣帶回等微結(jié)構(gòu)的損害,這些區(qū)域與注意網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)。BECT患者在腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)為功能連接增強(qiáng),在背側(cè)表現(xiàn)為功能連接下降,這可能反映患者注意控制的缺陷[34],且BECT患者的異常放電主要影響背側(cè)和腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)。發(fā)病年齡被認(rèn)為是注意網(wǎng)絡(luò)損害的危險(xiǎn)因素,但目前認(rèn)為在癲癇完全緩解后不存在注意網(wǎng)絡(luò)損害[35]。Xiao等[36]發(fā)現(xiàn),在BECT患者異常放電期間,語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)區(qū)域之間功能連接增強(qiáng),提示對(duì)語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生短暫破壞。Agarwal等[37]在對(duì)MRI陰性CSWS患者行PET/CT時(shí)發(fā)現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)丘腦的功能異常,提示可能CSWS與丘腦皮質(zhì)回路有關(guān)。Malfait等[38]對(duì)BECT患者行閱讀理解任務(wù)fMRI時(shí)發(fā)現(xiàn)大腦激活范圍比正常兒童更加廣泛,分析這或許是一種補(bǔ)償效應(yīng)。

3 EEG

中央顳區(qū)棘波是BECT重要的診斷標(biāo)準(zhǔn),以睡眠期放電為主,通常在思睡早期和非快速眼動(dòng)睡眠(NREM)Ⅱ期被激活,解剖位置為大腦中央-感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì),即Rolandic區(qū)和顳葉皮質(zhì)。Kanemura等[39]認(rèn)為長(zhǎng)期高頻率、大量發(fā)作間期、長(zhǎng)期額區(qū)的異常放電預(yù)示著B(niǎo)ECT預(yù)后不良。Kim等[40]對(duì)使用腦磁圖記錄到的棘波偶極子(SD)進(jìn)行分析,預(yù)后良好患者的SD正極指向前額,而預(yù)后不良患者則指向后方,預(yù)后良好患者的CTS來(lái)源于大腦的外側(cè)、前部和下部,矢量方向與預(yù)后不良患者有著明顯差異,提示當(dāng)SD定位于外側(cè)裂上部-額區(qū)時(shí),可能預(yù)后良好。

3.1 ESES ESES多出現(xiàn)在EAS譜系疾病中,指在NREM睡眠期間持續(xù)或幾乎持續(xù)的癲癇電活動(dòng),可導(dǎo)致高級(jí)皮質(zhì)功能受累引發(fā)神經(jīng)功能損害。通常以SWI來(lái)表示,多數(shù)以SWI≥85%為標(biāo)準(zhǔn),部分癲癇中心認(rèn)為25%依然可診斷[41],ESES的關(guān)鍵是睡眠期間認(rèn)知功能所涉及皮質(zhì)區(qū)域的癲癇電活動(dòng)的增加,SWI不是唯一的標(biāo)準(zhǔn)[42]。Zhang等[43]研究發(fā)現(xiàn)SWI≥55%是BECT患者認(rèn)知損害的一個(gè)重要臨界值。

睡眠慢波(SSW)是皮質(zhì)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的同步活動(dòng)(去極化)和沉默(超極化)所產(chǎn)生,在學(xué)習(xí)和記憶中起著重要作用。SSW的斜率與神經(jīng)元的同步性密切相關(guān),SSW越陡表示神經(jīng)元同步性越高[44]。清醒下神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中的突觸強(qiáng)度會(huì)增加,而睡眠中突觸強(qiáng)度會(huì)被重整或減弱。突觸強(qiáng)度減弱伴隨著神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)同步性的降低,在EEG中表現(xiàn)為SSW斜率的下降,以SSW斜率的下降來(lái)衡量突觸強(qiáng)度的減弱[45],突觸強(qiáng)度的減弱對(duì)保持大腦網(wǎng)絡(luò)的高效性有重要作用。B?lsterli等[42]發(fā)現(xiàn)ESES活動(dòng)期SSW斜率的下降在ESES緩解期時(shí)會(huì)得到恢復(fù),神經(jīng)功能損害的嚴(yán)重程度可能與ESES期間SSW受損的程度有關(guān),ESES緩解后的神經(jīng)功能恢復(fù)可能與SSW受損的恢復(fù)有關(guān)。對(duì)NREM期SSW的分析可以幫助ESES認(rèn)知結(jié)局的預(yù)后判斷。

3.2 睡眠紡錘波(SS) SS是指在低波幅腦電波背景下、頻率為11~15 Hz的高波幅、陣發(fā)的紡錘型電活動(dòng),是進(jìn)入NREM睡眠Ⅱ期的標(biāo)志,其受丘腦皮質(zhì)投射系統(tǒng)的調(diào)節(jié),通過(guò)周期性同步節(jié)律參與大腦可塑性及記憶鞏固的過(guò)程[46]。Fernandez等[47]證明SS可將信息從邊緣結(jié)構(gòu)同步至大腦皮質(zhì),會(huì)導(dǎo)致腦成熟和記憶鞏固過(guò)程中皮質(zhì)突觸連接的增強(qiáng)?,F(xiàn)多認(rèn)為BECT患者存在丘腦皮質(zhì)回路的功能障礙,其癲癇電活動(dòng)可能會(huì)阻礙SS的產(chǎn)生,棘波和SS之間可能是利用相同丘腦皮質(zhì)回路的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系[48]。anldag等[49]在BECT患者中監(jiān)測(cè)到SS的波幅、持續(xù)時(shí)間及密度均出現(xiàn)降低。BECT患者的SS損害被證實(shí)與患者的智力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力和處理問(wèn)題速度有關(guān),說(shuō)明丘腦皮質(zhì)回路的功能障礙是BECT癲癇發(fā)作和認(rèn)知損害的基礎(chǔ)[50]。目前SS有望成為BECT患者認(rèn)知損害的標(biāo)志物及潛在的治療靶點(diǎn)。

3.3 高頻振蕩(HFOs) HFOs指頻率范圍在80~500 Hz的高頻信號(hào),根據(jù)頻率范圍,HFOs可分為ripples(80~250 Hz)、fast ripples(250~500 Hz)。目前有研究[51-52]認(rèn)為ripples與致癇灶或發(fā)作起始區(qū)有關(guān),ripple的分布空間及頻次與癲癇發(fā)作相關(guān)。Van Klink等[53]提出,BECT患者如果沒(méi)有ripples的出現(xiàn)則提示預(yù)后良好,當(dāng)發(fā)現(xiàn)ripples時(shí)預(yù)示發(fā)作頻繁,可能需要藥物控制。操德智等[54]報(bào)道4例出現(xiàn)ripples的BECT患者均出現(xiàn)ESES,且預(yù)后不良。目前認(rèn)為ripple與癲癇放電有不同的病理學(xué)機(jī)制。Kramer等[55]研究發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥物治療不會(huì)影響B(tài)ECT患者的ripple頻率,而癲癇發(fā)作頻繁的患者與發(fā)作較少的患者相比ripples會(huì)相對(duì)較多,提示ripples可能成為評(píng)估藥物治療效果的指標(biāo)。

BECT作為一種常見(jiàn)的兒童期的局灶性癲癇,可經(jīng)不同途徑演化進(jìn)展為BECT變異型、LKS、CSWS等,造成不同程度的神經(jīng)功能障礙,雖然發(fā)生演化的機(jī)制仍不明確,但在遺傳學(xué)、腦結(jié)構(gòu)、腦功能、EEG、高頻震蕩等方面已取得一定的進(jìn)展。目前各項(xiàng)研究大多數(shù)為小樣本,仍需大樣本、多中心的研究進(jìn)一步討論證實(shí)。希望未來(lái)有更多研究來(lái)探究發(fā)病機(jī)制,為癲癇的精準(zhǔn)治療及神經(jīng)功能的保護(hù)提供更多的幫助。

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