王迪，向林彪，楊樹(shù)德，謝寶元，王文久

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

抗磷脂綜合征(APS)是一組由抗磷脂抗體(aPLs)引起的血栓形成或不良妊娠結(jié)局的臨床綜合征。我國(guó)把與同一配偶連續(xù)發(fā)生2 次或2 次以上妊娠28 周前的胎兒丟失定義為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)。APS能引起嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥，RSA就是APS女性常見(jiàn)的臨床癥狀。本文對(duì)APS的診斷、引起RSA的機(jī)制及治療作一綜述。

1 APS

1.1 APS的定義

APS是一類以反復(fù)動(dòng)靜脈血栓形成或病理妊娠為特點(diǎn)并且以aPLs[包括狼瘡抗凝物(LA)、抗心磷脂抗體(aCL)、抗β2糖蛋白1(β2-GP1)抗體]為持續(xù)陽(yáng)性的自身免疫性疾病[1]，每年發(fā)病率為2/10萬(wàn)，患病率為50/10萬(wàn)[2]。APS可獨(dú)立發(fā)病，也可繼發(fā)于其他自身免疫性疾病(尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡)，因此分為原發(fā)性和繼發(fā)性。如果是以血栓形成為結(jié)局則是血栓性APS，若以病理妊娠為結(jié)局則稱為產(chǎn)科APS。APS與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，在5%～20%的RSA患者中可以檢測(cè)出aPLs[3]，經(jīng)過(guò)治療后其再次妊娠活產(chǎn)率可提高。

1.2 APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)Miyakis等[4]2006年修訂的Sapporo標(biāo)準(zhǔn)，APS的診斷必須同時(shí)滿足至少一項(xiàng)臨床和一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。臨床癥狀：第一，血栓形成。通過(guò)影像學(xué)或組織病理學(xué)證實(shí)，任何組織或器官發(fā)生一種或多種動(dòng)靜脈血栓形成。第二，病理妊娠。妊娠10 周及以上形態(tài)正常的胎兒不明原因死亡的次數(shù)超過(guò)1次及以上；妊娠34 周前因早發(fā)型重度子癇前期或胎盤功能不全所致形態(tài)正常的胎兒早產(chǎn)的次數(shù)超過(guò)1 次及以上；連續(xù)超過(guò)3 次及以上的無(wú)法解釋的妊娠10 周前的流產(chǎn)，并且排除了母體解剖、激素以及雙親染色體異常因素。

實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：第一，超過(guò)2 次及以上檢測(cè)到LA陽(yáng)性，且每次檢測(cè)間隔時(shí)間超過(guò)12周及以上。第二，超過(guò)2 次及以上檢測(cè)到IgG/IgM型的aCL陽(yáng)性且滴度達(dá)到正常人群水平的99%以上，每次檢測(cè)間隔時(shí)間超過(guò)12 周及以上。第三，超過(guò)2 次及以上檢測(cè)到IgG/IgM型的抗β2-GP1抗體陽(yáng)性且滴度達(dá)到正常人的99%以上，每次檢測(cè)間隔時(shí)間超過(guò)12 周及以上。

以上是典型APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前有學(xué)者提出非典型APS的概念：臨床表現(xiàn)典型，但檢測(cè)aPLs間歇性陽(yáng)性；aPLs陽(yáng)性，但臨床表現(xiàn)不典型(如2次不明原因的妊娠小于10周的流產(chǎn)，非連續(xù)3次或3次以上的不明原因流產(chǎn))；aPLs實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不滿足中、高滴度陽(yáng)性，僅是低滴度陽(yáng)性[5]。盡管這些癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)達(dá)不到目前APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有證據(jù)表明它與不良妊娠有著重要聯(lián)系[6]。在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，aPLs低滴度陽(yáng)性率可達(dá)15%[7]。研究顯示[8]，對(duì)于產(chǎn)科并發(fā)癥而言，aPLs低滴度陽(yáng)性的患者與明確診斷產(chǎn)科APS的患者無(wú)明顯差異，都需要治療來(lái)改善妊娠結(jié)局?，F(xiàn)在的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)使用的都是標(biāo)準(zhǔn)抗體，但隨著對(duì)APS認(rèn)識(shí)的不斷加深，目前的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)已經(jīng)不能滿足疾病診斷的需要，因此建議使用非標(biāo)準(zhǔn)抗體。目前發(fā)現(xiàn)的非標(biāo)準(zhǔn)aPLs有20多種，其中抗β2糖蛋白1結(jié)構(gòu)域1抗體、抗磷脂酰乙醇胺(PE)抗體、抗膜聯(lián)蛋白A5抗體對(duì)提示疾病的價(jià)值受到了人們的關(guān)注[9]?？功?糖蛋白1結(jié)構(gòu)域1抗體能單獨(dú)引起血栓，在一定程度上與APS的臨床表現(xiàn)相關(guān)[10]?？筆E抗體也與RSA有關(guān)[11]，抗PE抗體陽(yáng)性率在APS患者中高達(dá)43%，尤其是在反復(fù)流產(chǎn)的患者中達(dá)23.0%～31.7%[9]，盡管沒(méi)有確鑿的證據(jù)將抗PE抗體作為診斷APS的標(biāo)準(zhǔn)，但在“血清學(xué)陰性”APS中檢測(cè)抗PE抗體有重要價(jià)值[12]。抗膜聯(lián)蛋白A5抗體與APS臨床表現(xiàn)的相關(guān)性尚有爭(zhēng)議[13]，但大多數(shù)研究表明它與反復(fù)流產(chǎn)有關(guān)。

2 APS導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制

APS引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制復(fù)雜多樣，目前還沒(méi)有完全明確，可能的發(fā)病機(jī)制有以下幾種。

2.1 抗磷脂抗體激活內(nèi)皮細(xì)胞和血小板

內(nèi)皮細(xì)胞在維持機(jī)體凝血和抗凝血平衡中發(fā)揮著重要作用，生理情況下以抗凝為主，血小板是機(jī)體凝血過(guò)程中的關(guān)鍵物質(zhì)。aPLs與內(nèi)皮細(xì)胞表面的磷脂結(jié)合，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞破壞，釋放出炎癥因子和組織因子等aPLs啟動(dòng)凝血途徑。研究發(fā)現(xiàn)[14]，把a(bǔ)PLs陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的血清加入體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中，可釋放出大量的凝血調(diào)節(jié)蛋白?？乖贵w復(fù)合物與血小板表面的受體結(jié)合，使血小板黏附聚集增加的同時(shí)釋放血栓烷素2(TXA2)。這兩方面因素共同引起血栓的形成，血栓形成使胎盤血流量減少，胎盤正常的屏障和物質(zhì)交換功能減弱，胚胎無(wú)法正常發(fā)育，最終導(dǎo)致了流產(chǎn)或死胎。但也有研究在APS患者的胎盤中沒(méi)有檢測(cè)到血栓[8]。

2.2 補(bǔ)體過(guò)度激活

補(bǔ)體是保證機(jī)體免受病原體侵襲的重要保護(hù)機(jī)制，但有些情況會(huì)引起自我殺傷。在正常情況下免疫系統(tǒng)不會(huì)攻擊自身組織，這是因?yàn)闄C(jī)體自身的細(xì)胞表達(dá)補(bǔ)體抑制蛋白，這樣可以避免自身細(xì)胞遭受損傷，aPLs與自身抗原結(jié)合后形成免疫復(fù)合物，通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，產(chǎn)生補(bǔ)體片段。C3，C5的活化是補(bǔ)體通路的中間環(huán)節(jié)，活化的C5a片段與炎癥相關(guān)細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，導(dǎo)致炎癥因子的釋放，促進(jìn)機(jī)體凝血過(guò)程，同時(shí)炎癥因子可破壞內(nèi)皮細(xì)胞，激活血小板，造成血栓形成。補(bǔ)體的過(guò)度激活會(huì)損傷蛻膜，并且因補(bǔ)體激活使炎性細(xì)胞聚集、活化，從而破壞胎盤組織。補(bǔ)體激活形成的膜攻擊復(fù)合物會(huì)導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞溶解死亡。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)[15]，與人工流產(chǎn)患者相比，APS引起自發(fā)流產(chǎn)的患者血漿中C5a水平明顯升高，同時(shí)蛻膜中補(bǔ)體抑制蛋白較人工流產(chǎn)患者少。有文獻(xiàn)表明[16]，在APS患者中補(bǔ)體抑制蛋白H因子的自身抗體水平升高。有人認(rèn)為抑制胎盤部位補(bǔ)體片段的產(chǎn)生會(huì)減少由aPLs介導(dǎo)的血栓形成和妊娠并發(fā)癥[17]。

2.3 APS影響胎盤的形成

β2-GP1與aPLs形成復(fù)合物與滋養(yǎng)層細(xì)胞的磷脂酰絲氨酸結(jié)合，影響了胚胎滋養(yǎng)層的進(jìn)一步浸潤(rùn)及植入，導(dǎo)致胎盤功能缺陷，減少了人絨毛膜促性腺激素的合成和分泌[14]。滋養(yǎng)層細(xì)胞分化受到干擾，aPLs還抑制了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，使子宮血管形成受限[9]，最后導(dǎo)致病理妊娠。

3 APS合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療

3.1 阿司匹林聯(lián)合低分子肝素

阿司匹林是一種環(huán)氧化酶抑制劑，對(duì)RSA的治療有一定作用。阿司匹林與血栓形成的關(guān)系與劑量有關(guān)，小劑量阿司匹林可抑制前列腺素合成酶活性，使血小板血栓素A2的合成減少，因而減弱了血小板血栓素A2誘發(fā)的血小板聚集和黏附。小劑量阿司匹林可以通過(guò)抑制血栓的形成，改善胎盤血流量，從而保證胎兒正常發(fā)育[18]。由于阿司匹林的連續(xù)使用影響了前列腺素的合成，引起產(chǎn)程增加等不良反應(yīng)。一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)表明[19]，阿司匹林對(duì)小鼠有一定的致畸作用，增加了胎兒動(dòng)脈狹窄、產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)母嬰預(yù)后有不良影響，患者對(duì)阿司匹林治療的接受度下降。低分子肝素之所以有抗凝效果，是因?yàn)槠涫鼓蜃覺(jué)a以及凝血酶Ⅱa的活性降低，從而起到消炎、抑制血栓形成的功效。另外低分子肝素促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，降低血液黏稠度，使胎盤血流增加，改善產(chǎn)婦的妊娠功能[20]。同時(shí)，低分子肝素還具有免疫調(diào)節(jié)和增強(qiáng)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力的作用。研究結(jié)果顯示[21]，皮下注射低分子肝素能夠極大地改善妊娠結(jié)局，提高保胎成功率，對(duì)RSA的治療有較好的效果。阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療APS合并RSA具有較高的安全性，能夠改善激素水平和免疫狀態(tài)，有效改善妊娠結(jié)局[22]。建議對(duì)aPLs陽(yáng)性伴無(wú)血栓形成史的RSA或aPLs陽(yáng)性伴無(wú)血栓形成史的有先兆子癇和/或中晚期胎兒死亡的患者應(yīng)用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素；aPLs陽(yáng)性伴有血栓形成史的患者應(yīng)用小劑量阿司匹林聯(lián)合肝素治療。目前對(duì)于aPLs陽(yáng)性婦女的產(chǎn)后管理：無(wú)血栓史患者在產(chǎn)后6周使用低分子肝素，有血栓史患者產(chǎn)后立即恢復(fù)使用華法林或低分子肝素[23]。

3.2 硫酸羥氯喹聯(lián)合抗凝藥物

硫酸羥氯喹能有效治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕免疫性疾病，安全有效且耐受性良好，可用于妊娠婦女，若和其他抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合使用會(huì)進(jìn)一步提高療效[24-25]。研究表明[26-28]，硫酸羥氯喹通過(guò)抑制抗β2-GP1抗體與磷脂的結(jié)合，抑制了GPⅡb/Ⅲa通路，阻斷了血小板的聚集和黏附，從而抑制血栓形成。硫酸羥氯喹聯(lián)合常規(guī)抗凝藥物更有效降低aCL抗體、抗β2-GP1抗體的IgG滴度及抗膜聯(lián)蛋白A5抗體滴度[29]。

3.3 潑尼松

潑尼松是腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，能通過(guò)抑制免疫系統(tǒng)功能治療相關(guān)免疫性疾病。潑尼松能抑制aCL活性，促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞分化。研究發(fā)現(xiàn)[30]，潑尼松與阿司匹林聯(lián)合治療APS合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)比單用阿司匹林效果更好。但也有文獻(xiàn)報(bào)道[31]，聯(lián)合潑尼松治療時(shí)產(chǎn)科并發(fā)癥可能增多，如胎膜早破、胎兒生長(zhǎng)受限、妊娠高血壓等。長(zhǎng)期使用會(huì)引起骨質(zhì)疏松、糖尿病、高血壓等不良反應(yīng)。

3.4 靜脈滴注免疫球蛋白

免疫球蛋白可有效抑制T細(xì)胞或NK細(xì)胞，在獨(dú)特型反應(yīng)位點(diǎn)上競(jìng)爭(zhēng)性抑制多種抗體受體，有效抑制補(bǔ)體的結(jié)合，激活和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生等。相關(guān)研究結(jié)果表明[32]，采用靜脈滴注免疫球蛋白治療APS合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)效果顯著，可以有效改善患者臨床癥狀，提高aPLs陰轉(zhuǎn)率，改善患者妊娠結(jié)局。為了進(jìn)一步研究靜脈注射免疫球蛋白是否提高APS患者妊娠的成功率，將免疫球蛋白添加到肝素+阿司匹林中，發(fā)現(xiàn)加入免疫球蛋白后妊娠成功率未見(jiàn)顯著提高[33-34]。

4 討 論

目前，APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)不能夠很好地滿足臨床需要，特別是對(duì)于那些血清學(xué)陰性的患者。在這類患者中，非標(biāo)準(zhǔn)aPLs的陽(yáng)性率卻很高，有些在APS的診斷中體現(xiàn)出良好的診斷和預(yù)后價(jià)值，這啟示我們今后臨床工作中要注意非標(biāo)準(zhǔn)aPLs的檢測(cè)。不過(guò)，現(xiàn)在所有指南只推薦標(biāo)準(zhǔn)aPLs的篩查，對(duì)于非標(biāo)準(zhǔn)aPLs是否篩查未達(dá)成共識(shí)。在APS合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療中主要是以抗凝治療為主，隨著對(duì)于APS導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)機(jī)制的深入研究，可能以后會(huì)圍繞機(jī)體免疫功能進(jìn)行針對(duì)性治療。