王春燕，谷 巍，侯麗萍，耿建林，張雪坤

(1.衡水市第四人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北 衡水053000;2.衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北 衡水053000)

糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病常見的嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。感染是誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒患者病情惡化的重要因素。因此早期診斷患者是否發(fā)生感染對糖尿病酮癥酸中毒患者具有重大意義。糖尿病酮癥酸中毒未繼發(fā)感染患者表現(xiàn)出中性粒細(xì)胞水平、白細(xì)胞水平升高現(xiàn)象，繼發(fā)感染患者也表現(xiàn)出中性粒細(xì)胞水平、白細(xì)胞水平升高現(xiàn)象，二者鑒別患者是否發(fā)生感染存在一定局限性[2]。正五聚蛋白-3(Pentraxin-3，PTX-3)是一種新型生物標(biāo)志物，在正常情況下較低，在炎癥反應(yīng)期間血漿中PTX-3水平迅速增加[3-4]。因此認(rèn)為PTX-3可作為感染性疾病中潛在的生物標(biāo)記物。另外有研究發(fā)現(xiàn)，PTX-3水平在COVID-19肺炎死亡患者血清中顯著升高，可以預(yù)測COVID-19肺炎患者的預(yù)后，是COVID-19肺炎新的死亡生物標(biāo)志物[5]。目前PTX-3在糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染中表達(dá)情況鮮有文獻(xiàn)報道。本研究探討PTX-3糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染中表達(dá)情況及臨床意義。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2022年1月衡水市第四人民醫(yī)院收治的194例糖尿病酮癥酸中毒患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)2型糖尿病診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》中標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)酮癥酸中毒診斷符合《中國高血糖危象診斷與治療指南》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]；(3)近1個月內(nèi)未使用抗菌藥物；(4)患者入組時未發(fā)生感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠或哺乳期婦女；(2)患有繼發(fā)性糖尿病、應(yīng)激性糖尿病、慢性心功能不全、急性心肌梗死患者；(3)患有惡性腫瘤、自身免疫疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、乳酸性中毒者；(4)由感染引起的糖尿病酮癥酸中毒者。入組后根據(jù)患者是否繼發(fā)感染，分為研究組(n=88，繼發(fā)感染者)和對照組(n=106，未繼發(fā)感染者)。研究組，男48例，女40例；年齡28～70(50.35±11.26)歲;糖尿病病程3～8(4.93±1.56)年。對照組，男57例，女49例；年齡28～70(50.84±11.57)歲;糖尿病病程3～7.5(4.47±1.53)年。研究組和對照組在性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究受試者及家屬均知情同意，并簽署知情同意協(xié)議書，經(jīng)醫(yī)院的倫理委員會批準(zhǔn)(批號：2019-0926)。

1.2 方法

1.2.1樣本采集

對所有研究對象在入組后次日清晨空腹時取靜脈血3-4 ml，在室溫狀態(tài)下靜置20 min，4度離心(3 500 r/min)5 min，留上清液裝于無RNA酶的EP管中，存放于-80℃冰箱中，待測。

1.2.2檢測血清中PTX-3水平

采用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay，ELISA)測定血清PTX-3水平，試劑盒采用PTX-3 ELISA試劑盒(貨號：SBJ-H1915，南京森貝伽生物科技有限公司)。

1.3 實驗室指標(biāo)檢測

采用日立7600-20全自動生化分析儀測定血酮體、肌酐(Serum creatinine，Scr)、尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase，AST)、白細(xì)胞計數(shù)(White blood cell count，WBC)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白。采用雙抗夾心免疫發(fā)光法測定降鈣素原(Procalcitonin，PCT)水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對照組、研究組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、Scr水平、尿素氮水平、ALT水平、AST水平、乳酸水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與對照組相比，研究組糖尿病病程、血酮體、WBC水平、中性粒細(xì)胞百分比、PCT水平、C反應(yīng)蛋白水平比較高(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 研究組和對照組血清PTX-3水平

與對照組相比，研究組血清PTX-3水平較高(P<0.05)，見表2。

表2 研究組和對照組血清中PTX-3水平比較

2.3 WBC、中性粒細(xì)胞百分比及血清中PTX-3水平對糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染的預(yù)測價值

以糖尿病酮癥酸中毒患者是否繼發(fā)感染為狀態(tài)變量，以PTX-3、WBC、中性粒細(xì)胞百分比水平為檢驗變量。見表3和圖1。

表3 預(yù)測糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染的ROC結(jié)果

圖1 預(yù)測糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染的ROC曲線

2.4 影響糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染的危險因素分析

將糖尿病酮癥酸中毒是否未發(fā)生感染作為因變量(未發(fā)生感染=0，發(fā)生感染=1)，以糖尿病病程、血酮體、中性粒細(xì)胞百分比、WBC、PCT、C反應(yīng)蛋白、血清PTX-3水平(均為連續(xù)變量)為自變量，采用enter方式，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PTX-3是糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染多因素Logistic回歸分析

3 討論

糖尿病酮癥酸中毒的患者死亡率高[8]，糖尿病酮癥酸中毒患者由于長期處于高血糖狀態(tài)，導(dǎo)致抵抗力低下，會損害中性粒細(xì)胞的吞噬和殺菌功能，易并發(fā)感染。糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染直接影響患者病情進(jìn)程，也是糖尿病酮癥酸中毒患者死亡風(fēng)險增加的直接因素[9-10]。由于早期不能準(zhǔn)確診斷患者是否繼發(fā)感染，導(dǎo)致使用抗生素的時機(jī)把握不準(zhǔn)，還可能造成抗生素濫用，影響糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染患者的后續(xù)治療。因此急需尋找可診斷糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染的生物指標(biāo)。

糖尿病酮癥酸中毒患者與中性粒細(xì)胞功能缺陷有關(guān)，中性粒細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)可損傷內(nèi)皮細(xì)胞[11]。以往的研究顯示糖尿病酮癥酸中毒患者機(jī)體內(nèi)酮體從腎臟排出時會帶走大量水分，導(dǎo)致患者出現(xiàn)酸堿平衡紊亂等現(xiàn)象[12]。另外有文獻(xiàn)報道糖尿病酮癥酸中毒患者發(fā)生感染常與以下因素相關(guān)：①機(jī)體長期處于高血糖狀態(tài)，導(dǎo)致白細(xì)胞趨化功能顯著下降；②患者體內(nèi)酮體濃度過高導(dǎo)致乳酸殺菌能力下降；③患者抵抗力下降，防御能力降低，增加了微生物入侵的機(jī)會[13]。本研究發(fā)現(xiàn)研究組血酮體水平、WBC水平、中性粒細(xì)胞百分比、PCT水平、C反應(yīng)蛋白明顯高于對照組，提示糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染患者體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，WBC、中性粒細(xì)胞可能參與機(jī)體炎癥反應(yīng)。

PTX-3是一種急性蛋白，與CRP同屬于pentraxin家族，在炎癥性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[14]。PTX-3主要是通過腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、Toll樣受體配體及微生物組分在內(nèi)的不同炎癥信號刺激內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生，是人類先天免疫的關(guān)鍵組成部分[15]。已有研究證實PTX-3在機(jī)體受到細(xì)菌、病原菌等感染后，可由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞合成并分泌到血液中，血漿峰值濃度在炎癥損傷后大約 6-8 h達(dá)到，對感染性疾病的病情判斷具有重要的作用[16]。Kim等研究顯示，下呼吸道感染兒童血漿中PTX-3水平顯著高于下呼吸道未感染兒童，PTX-3可抑制病毒誘導(dǎo)的血凝和病毒神經(jīng)氨酸酶活性并中和病毒的感染性，PTX-3可作為下呼吸道感染兒童的臨床標(biāo)志物[17]。有研究報道，PTX-3水平與隨著葡萄糖濃度增加而增加，與胰島素水平呈負(fù)相關(guān)，且血清PTX-3可預(yù)測糖尿病足潰瘍患者足感染嚴(yán)重程度[18]。本研究發(fā)現(xiàn)研究組血清PTX-3水平明顯高于對照組，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)血清中PTX-3水平預(yù)測糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染的AUC為0.885，其敏感度、特異性分別為83.30%、77.40%，提示PTX-3可能在糖尿病酮癥酸中毒患者發(fā)生感染中起作用，且血清PTX-3水平有利于評估糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染。徐東紅等研究顯示，WBC和中性粒細(xì)胞百分比對糖尿病酮癥酸中毒感染都有診斷價值，但二者的效果都不佳[19]。本研究結(jié)果也顯示血清WBC水平和中性粒細(xì)胞百分比預(yù)測糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染的AUC皆小于血清PTX-3水平，提示PTX-3對評估糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染的診斷價值更好，表明PTX-3對糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染的診斷價值在臨床上的應(yīng)用價值較好。本研究進(jìn)一步分析顯示，PTX-3是糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染的獨(dú)立危險因素，提示檢測血清中PTX-3水平對及早發(fā)現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒患者是否繼發(fā)感染可能具有重要幫助。

綜上所述，PTX-3在糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染患者血清中表達(dá)水平上升，對預(yù)測糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染具有較高的價值，但是PTX-3在糖尿病酮癥酸中毒繼發(fā)感染具體作用機(jī)制在本研究中尚未探究，還需進(jìn)一步深入研究。