何云燕

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科（廣西南寧 530021）

出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）是某些藥物或化學(xué)制劑在尿中對膀胱黏膜的急性或慢性損傷，導(dǎo)致膀胱廣泛炎癥性出血，是異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）后常見的并發(fā)癥之一[1]，是移植防治的重點。HC的發(fā)生常與移植前大劑量放化療毒性，藥物代謝酶基因多態(tài)性，病毒感染，移植物抗宿主病，患者的年齡、性別，供者類型和移植方式等相關(guān)。本文就HC病因和發(fā)病機制，防治現(xiàn)狀作一介紹。

1 病因及發(fā)病機制

1.1 HC與HSCT前大劑量放化療毒性的相關(guān)性

環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）是預(yù)處理常用的化療藥物，其代謝產(chǎn)物丙烯醛與膀胱黏膜上皮結(jié)合引起黏膜損傷，出現(xiàn)充血、水腫、壞死，形成潰瘍和膀胱出血。CTX的毒性作用與其劑量呈正相關(guān)。清髓性預(yù)處理或預(yù)處理強度越強，骨髓抑制越嚴重。免疫低下也是HC發(fā)生的原因。Lunde等[2]對1 321 例allo-HSCT 患者進行分析，發(fā)現(xiàn)總量CTX 120 mg·kg-1的減低劑量預(yù)處理方案、總量CTX 50 mg·kg-1的清髓性預(yù)處理方案和不含CTX的預(yù)處理方案的HC 發(fā)病率分別為68%、24.7%和7.3%，三者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。另含有白消安、異環(huán)磷酰胺、足葉乙苷、抗胸腺細胞球蛋白等藥物的預(yù)處理也可以增加HC 的發(fā)病率。放療可引起超氧自由基的形成，引起彌漫性黏膜水腫與炎癥，從而發(fā)生HC。同時，放、化療所致的骨髓抑制，血小板計數(shù)下降加重膀胱出血。藥物代謝酶基因多態(tài)性也使化療藥物的代謝和毒副反應(yīng)產(chǎn)生個體差異。研究表明，在使用白消安和CTX處理方案進行移植的患者中，攜帶影響細胞色素P450 2C9(CYP2C9)基因和谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M1(GST M1)基因功能變異者，更容易發(fā)生HC[3]。

1.2 病毒感染和HC

病毒相關(guān)性HC 發(fā)病率為10%～30%，以BK 病毒（BK polyomavirus，BKV）、腺病毒（adenovirus，ADV）、人乳頭狀多瘤病毒（human papillomavirus，HPV）、JC病毒（John Cunningham virus，JCV）為主，另有數(shù)據(jù)表明巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、人皰疹病毒6（human herpesvirus，HHV6）以及猿猴病毒40 也可能與HC 的發(fā)生有關(guān)[4-5]。ADV 是一種DNA 病毒，可引起HC、肝炎、出血性結(jié)腸炎、胰腺炎、腎炎或腦炎及呼吸道、胃腸道或結(jié)膜輕度感染。ADV感染多見于體液免疫缺陷者，在造血干細胞移植受者中，ADV感染更為嚴重，傳播的可能性更大。與HC相關(guān)最常見的血清型包括ADV-11、34、35、3、7和21。BKV屬于多瘤病毒科，是一種含有環(huán)狀雙鏈DNA的病毒。超過80%的成年人接觸過BKV。原發(fā)性BKV感染多無癥狀，但初次感染恢復(fù)后，BKV可隱藏在泌尿道、淋巴組織和白細胞中，保持休眠狀態(tài)，在人體處于免疫抑制狀態(tài)下被重新激活。CMV是一種人類皰疹病毒，研究推測CMV 聯(lián)合BKV可共同引起HC，原因是CMV 激活后引起 BKV 的DNA復(fù)制。病毒介導(dǎo)的固有免疫信號導(dǎo)致免疫攻擊引起細胞病變、剝脫，或T淋巴細胞對病毒抗原的攻擊使黏膜損傷持續(xù)存在，這也是遲發(fā)型HC遷延不愈的主要原因之一[6]。預(yù)處理方案、免疫抑制和炎癥的共同作用可導(dǎo)致HSCT后HC的發(fā)生。預(yù)處理相關(guān)的毒副反應(yīng)造成機體免疫功能低下，易導(dǎo)致病毒感染或再激活，病毒負荷不斷增加，同時化療藥物毒性損害了膀胱黏膜下血管，病毒通過血行感染、尿路逆行感染或胃腸道局部淋巴結(jié)播散等途徑入侵膀胱黏膜，造成HC。

1.3 移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease，GVHD）和HC

研究表明，GVHD 是晚發(fā)型HC 的重要危險因素，尤其是重度的急性GVHD（acute graft-versushost disease，aGVHD），其機制尚未明了，可能與兩方面因素有關(guān)。一是GVHD 直接累及膀胱，攻擊黏膜上皮細胞，引起黏膜損傷和出血。二是針對GVHD 的免疫抑制療法可能導(dǎo)致HC 相關(guān)病毒的感染或再激活。臨床上病毒感染常與GVHD 并存，部分患者血CMV-DNA 持續(xù)陰性，或經(jīng)抗病毒治療后血CMV-DNA轉(zhuǎn)陰但仍有HC存在，而且糖皮質(zhì)激素治療有效，提示免疫反應(yīng)也是HC的發(fā)生機制之一。對aGVHD的強化免疫抑制治療和/或GVHD本身的免疫抑制可能導(dǎo)致病毒復(fù)制失控及病毒血癥，從而參與HC的發(fā)病[7]。

1.4 其他因素

患者的年齡、性別，供者類型和移植方式等都和HC 的發(fā)生相關(guān)。男性、年長兒[8]、非親緣移植、親緣單倍體移植（haploid hematopoietic stem cell transplantation，haplo-HSCT）[9]和臍血移植[10]是HC發(fā)生的危險因素。雌激素有穩(wěn)定微血管以及對膀胱黏膜有保護作用，所以男性發(fā)生 HC 的風險高于女性。＜5 歲的年幼兒HC 發(fā)生率低于年長兒，年長兒更易發(fā)生重度HC，可能年幼兒泌尿系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，排尿頻繁導(dǎo)致藥物在膀胱內(nèi)停留時間縮短，減少毒性代謝產(chǎn)物對膀胱黏膜的刺激和損傷，從而降低了HC的發(fā)生率。

2 HC的診斷

HC的診斷包括以下內(nèi)容。①病史：往往有放療、化療或病毒感染史及其他藥物史。②臨床表現(xiàn)：輕重不一，典型表現(xiàn)為鏡下或肉眼血尿，可伴尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀，嚴重者可引起尿路梗阻、腎衰竭。按血尿嚴重程度分為Ⅰ度（鏡下血尿）、Ⅱ度（肉眼血尿）、Ⅲ度（肉眼血尿伴血凝塊）和Ⅳ度（血凝塊致尿道梗阻）。Ⅰ、Ⅱ度為輕度，Ⅲ、Ⅳ度為重度。預(yù)處理期間及后72小時內(nèi)發(fā)生者為早發(fā)型HC，主要與預(yù)處理化療藥物毒性、放療損傷及血小板減少有關(guān)，一般癥狀較輕，病程可自限。預(yù)處理結(jié)束72小時后發(fā)生者為遲發(fā)型HC。發(fā)病高峰在中性粒細胞植入1個月左右，可遷延不愈，增加患者的痛苦和移植后死亡率，主要與病毒感染、GVHD有關(guān)，而年齡、性別、預(yù)處理方案、移植類型等也是發(fā)病的影響因素。③尿培養(yǎng)及真菌培養(yǎng)均為陰性。④需排除其他引起膀胱出血的疾病如尿路感染、血管內(nèi)溶血、血小板減少所致的出血、泌尿系結(jié)石及腫瘤等，女性還需除外婦科疾病及生理月經(jīng)期等。

為明確診斷，在出現(xiàn)膀胱刺激癥狀時，多進行以下輔助檢查。①尿常規(guī)：可見鏡下血尿，或肉眼血尿，可進行尿培養(yǎng)，排除細菌、真菌感染。②血、尿病毒學(xué)檢查，如血BKV、CMV、微小病毒等，尿BKV、CMV、單皰病毒等。③膀胱鏡檢及活檢是最可靠的方法，可直接觀察到膀胱病理改變，如彌漫性黏膜糜爛、片狀充血、淤血、出血、黏膜程度不一的片狀脫落；并可對可疑病變處行活檢，以排除其他膀胱內(nèi)器質(zhì)性病變；還可觀察雙側(cè)輸尿管口排尿情況，判斷有無上尿路病變。HC活檢的病理改變?yōu)轲つに[、出血性炎癥、肌間質(zhì)出血。但膀胱鏡檢及活檢屬有創(chuàng)檢查，需慎重選擇。④膀胱B超檢查，屬無創(chuàng)性檢查，可見膀胱壁增厚、血凝塊等。⑤膀胱CT或MRI檢查，可顯示膀胱內(nèi)是否有血凝塊。后三項輔助檢查多在出現(xiàn)嚴重的難治性的并且原因不清的HC 時可考慮進行[11]。

3 HC的預(yù)防

3.1 充分水化堿化和利尿

給予1/5～1/3 張的含鈉液3 000～3 500 mL·m-2·d-1，其中5%的碳酸氫鈉溶液80～100 mL·m-2，維持尿pH值7.0～8.0，一般水化在CTX用藥前4小時開始，直至停用CTX后48～72小時[12]。保證尿量＞100 mL·m-2·h-1，必要時加用速尿。用CTX時持續(xù)尿管引流尿液也是減少CTX代謝產(chǎn)物在膀胱內(nèi)停留的有效措施之一。

3.2 美司鈉(Mesna,2-巰基乙基磺酸鈉）

美司鈉已被證明是有效預(yù)防HC 的藥物之一。靜脈給藥幾分鐘內(nèi)美司鈉在血清中被氧化成穩(wěn)定的無活性二硫化物，通過腎臟排泄。在尿液中，它與丙烯醛結(jié)合，形成一種惰性硫醚排泄出去。美司鈉的半衰期為90分鐘，而環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺的半衰期分別為6小時和7小時，而且在化療期間，美司鈉必須存在于膀胱中才能有效，所以美司鈉持續(xù)輸注較間斷用藥效果更好。Marcos等[13]分析了85例haplo-HSCT中使用后置環(huán)磷酰胺（post cyclophosphamide，PTCy）方案的患者美司鈉持續(xù)用藥和間斷用藥HC的發(fā)生率是5.6%和27.8%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.01）。美司鈉總量為CTX的120%～160%。

3.3 其他

谷胱甘肽、氨磷汀可清除HC 炎癥過程中細胞外的自由基，有結(jié)合丙烯醛的作用，作為廣譜的細胞保護劑，可以減少早發(fā)型HC 的發(fā)生。另外，近年來haplo-HSCT 中使用體外去T 細胞技術(shù)可以減少預(yù)處理化療藥物和抗GVHD 藥物毒性，減少HC 的發(fā)生[14]。

4 HC的治療

4.1 一般治療

積極的生活和心理護理，必要的膀胱解痙和止痛治療能減輕患者痛苦。Kenyon等[15]認為，通過適當?shù)奶弁垂芾?，保持適當?shù)捏w位，協(xié)助個人衛(wèi)生的管理來保持患者的舒適度，通過密切監(jiān)測和記錄液體平衡，也可以預(yù)防或減少需要膀胱灌注和膀胱沖洗患者的并發(fā)癥。同時也應(yīng)觀察患者和家屬對心理支持的需求，使其積極配合治療。

4.2 支持治療

可予加強水化堿化、強迫利尿及丙種球蛋白支持治療。貧血患者可輸注濃縮紅細胞。當血小板低于20×109/L，出血加重時可以輸注血小板。盡量避免使用止血藥物，防止形成血凝塊加重病情。

4.3 抗病毒治療

針對病毒感染，目前并沒有特異性治療。對于有骨髓抑制的患者可以用阿昔洛韋抗病毒治療，骨髓造血恢復(fù)后可以選擇更昔洛韋或纈更昔洛韋治療。其他廣譜的抗病毒藥物還有西多福韋（Cidofovir，CDV）、布林西多福韋（Brincidofovir，BCV）和來氟米特（Leflunomidei）[16]。CDV 是一種核苷類似物，通過抑制病毒DNA 多聚酶，阻斷病毒DNA 的合成從而抑制病毒的復(fù)制，對多種病毒有效，如BKV、CMV、皰疹病毒和ADV等。CDV可以靜脈、口服和膀胱內(nèi)注入。靜脈使用治療劑量為5 mg·kg-1，每周1 次，CDV 的腎臟毒性使其靜脈使用受到一定的限制。CDV口服治療劑量為3～5 mg·kg-1，每1～2周1次，同時口服丙磺舒可減輕腎臟毒性；或0.25～1.50 mg·kg-1，每周1～3次，直至病毒學(xué)檢查結(jié)果轉(zhuǎn)陰，無需加用丙磺舒。也可以使用5 mg·kg-1CDV在60 mL生理鹽水中稀釋，注入膀胱保留60 分鐘，盡管會有膀胱痙攣和不適，但是局部給藥幾乎沒有腎臟毒性，有效率可達88%[17-18]。BCV是口服生物可利用的脂質(zhì)無環(huán)核苷磷酸鹽，其在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性抗病毒西多福韋二磷酸，對雙鏈DNA 病毒具有廣譜抗病毒活性。其腎臟毒性和骨髓毒性較小，對兒童allo-HSCT 患者是一個有利的選擇[19]。在BKV 相關(guān)的HC中可以預(yù)防性使用或定期監(jiān)測血尿BKV-DNA，如陽性可在出現(xiàn)HC 癥狀前搶先治療[20]。來氟米特是具有抗病毒DNA復(fù)制活性的免疫抑制劑，對于支持治療無效的BKV相關(guān)的HC也有治療作用?；颊邔矸滋刂委熌褪苄粤己?，不良反應(yīng)輕，僅有輕度胃腸道癥狀。

4.4 免疫治療

病毒感染在遲發(fā)型HC 的發(fā)病機制中占主導(dǎo)地位。然而，在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，當病毒血癥或病毒尿癥清除后HC癥狀并沒有得到緩解。因此，病毒介導(dǎo)的免疫損傷可能導(dǎo)致HC遷延不愈。故當HC患者給予充分水化、堿化及抗病毒治療后癥狀未見緩解，可考慮應(yīng)用免疫治療。如仍存在病毒感染也可以在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，加用小劑量糖皮質(zhì)激素。Mo等[21]認為晚發(fā)性HC對于抗病毒治療無效者加用潑尼松1 mg·kg-1·d-1，療效優(yōu)于非激素治療組，中位完全緩解時間為17天。

在造血干細胞移植后針對病毒感染，輸注病毒特異性T淋巴細胞（virus specific T lymphocytes,VSTs）治療是一種新興療法。此方法是將對致病病毒抗原表位具有特異性的多克隆T細胞輸注至患者體內(nèi)，以幫助造血干細胞移植后的患者重建抗病毒免疫力，用于彌補免疫低下HC患者抗病毒治療無效后的替代治療。目前VSTs主要有兩種來源：①供者來源的VSTs；②第三方來源的VSTs。Papadopoulou等[22]報道了一種多病毒特異性（EBV、BKV、CMV、ADV、HHV 6）VSTs 的治療，3 例接受VSTs 治療的患者，經(jīng)抗病毒及全面支持治療后仍有嚴重的HC，在VSTs 治療2～4 周后血尿消失。Tzannou 等[23]報道了19例BKV相關(guān)性HC患者，14例接受多病毒特異性VSTs 治療6 周后，13例肉眼血尿完全消失，而5例未接受VSTs治療的患者中有4例雖然血尿癥狀改善，但病毒血癥沒有緩解。Nelson等[24]報道了18例接受VSTs治療的HC患者，所有患者對治療均有反應(yīng)，75%患者病毒被清除，25%患者病毒感染減少50%。值得注意的是，第三方來源VSTs相較于供者來源VSTs更易獲取，治療反應(yīng)更好，毒性小[23-24]。由于VSTs治療目前處于早期臨床研究階段，安全性及療效有待更多臨床研究證實，且針對的病毒種類有限，生產(chǎn)成本高，周期長，VSTs治療的臨床應(yīng)用仍有待進一步的研究。

4.5 膀胱沖洗和膀胱灌注

對于重度HC 可采用生理鹽水通過三腔導(dǎo)尿管持續(xù)膀胱沖洗，防止新的血塊形成。注意膀胱膨脹或破裂的風險。為防止持續(xù)膀胱灌注引發(fā)感染，可以預(yù)防性使用抗生素。膀胱灌注可采用慶大霉素和地塞米松抗炎；前列腺素E 和去甲腎上腺素收縮血管，減少炎癥滲出；纖維蛋白膠、透明質(zhì)酸、重組人粒-巨噬細胞集落刺激因子和重組人堿性成纖維細胞生長因子促進黏膜修復(fù)。

4.6 高壓氧治療

高壓氧（hyperbaric oxygenation，HBO）是利用2.8～3.0倍大氣壓的加壓氧氣或者空氣來治療組織損傷，治療無明顯不良反應(yīng)，其作用是通過減少局部缺氧，改善組織氧合，促進組織愈合來達到治療HC的效果。每次90～110分鐘的HBO治療，進行8～20個療程，直至患者血尿消退，其有效性有待更多的臨床研究證實[25-26]。

4.7 手術(shù)治療

病情嚴重時膀胱鏡下清除血塊，電凝止血。也可以選擇性髂內(nèi)動脈血管栓塞、經(jīng)皮腎造瘺術(shù)、膀胱切開術(shù)等方式，同時要注意保留膀胱功能。

5 結(jié)語

目前HC仍以預(yù)防為主，隨著對HC病因的深入認識，臨床試驗的不斷開展，新的藥物、新的治療方案和多學(xué)科的交叉融合都會為HC 的防治帶來新的啟迪。