常 瑋，臧克海，李亞娟，劉峰舟,2，薛軍輝,2

(空軍軍醫(yī)大學(xué)： 1航空航天醫(yī)學(xué)系航空航天臨床醫(yī)學(xué)中心， 2西京醫(yī)院空勤科， 陜西 西安 710032)

哌托生特作為一種具有高度選擇性的組胺H3受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑，由于其促覺醒作用明確、成癮性低，已迅速成為歐美國家成人發(fā)作性睡病的臨床一線用藥。亦因組胺H3受體拮抗劑具有抗疲勞的特點(diǎn)以及對(duì)認(rèn)知功能改善的潛能，使得哌托生特在一些特殊活動(dòng)如輪班/倒班、部分軍事活動(dòng)中的應(yīng)用具有巨大潛力。因此，本文回顧性總結(jié)了組胺H3受體及其反向激動(dòng)劑的作用特點(diǎn)和哌托生特的藥物化學(xué)特點(diǎn)，并將其與常見抗疲勞藥物的成癮性進(jìn)行了對(duì)比，展望了哌托生特在特殊環(huán)境/條件下的應(yīng)用潛能。

1 組胺H3受體及其反向激動(dòng)劑的作用特點(diǎn)

目前，已發(fā)現(xiàn)的組胺受體有H1、H2、H3及H4四種亞型。其中，組胺H3受體是一種突觸前膜受體，在基底神經(jīng)節(jié)、蒼白球、海馬和皮質(zhì)高表達(dá)，在組胺能神經(jīng)末梢通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)組胺的合成與釋放[1]。已有研究證明，組胺H3受體相關(guān)的許多信號(hào)通路都與長期突觸可塑性、神經(jīng)元細(xì)胞死亡和神經(jīng)元遷移/神經(jīng)保護(hù)有關(guān)[2-3]。增強(qiáng)內(nèi)源性組胺釋放可以增強(qiáng)認(rèn)知能力，因此組胺H3受體的過度激活會(huì)導(dǎo)致內(nèi)源性組胺釋放減少，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害[4]。對(duì)于反向激動(dòng)劑而言，其作用前提是受體本身具有固有活性，即在沒有激動(dòng)劑的情況下，受體能夠自動(dòng)活化，形成一定程度的基礎(chǔ)反應(yīng)[5]。受體構(gòu)型有多種，可分為活性構(gòu)型、非活性構(gòu)型及其他構(gòu)型，而反向激動(dòng)劑只結(jié)合并穩(wěn)定受體中的非活性構(gòu)型，并且在構(gòu)型的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)化過程中，使活性構(gòu)型逐漸向非活性構(gòu)型轉(zhuǎn)換，這使得受體最終失去活性，甚至向其反方向發(fā)揮作用。組胺H3受體的激活可以抑制組胺的釋放，組胺H3受體反向激動(dòng)劑則可通過拮抗組胺H3受體的固有活性，減少組胺H3受體對(duì)組胺釋放的負(fù)性調(diào)節(jié)，甚至促進(jìn)組胺釋放，增強(qiáng)腦部組胺能神經(jīng)元的活性，這不僅可以增強(qiáng)認(rèn)知功能，還可以起到明顯的促覺醒作用[6]。除此之外，組胺H3受體在組胺能神經(jīng)末梢和其他神經(jīng)末梢都有分布，并參與調(diào)節(jié)乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺等物質(zhì)的釋放，而這些物質(zhì)在大腦皮層的釋放均與促覺醒作用密切相關(guān)[7]。

2 哌托生特的藥物化學(xué)特點(diǎn)

哌托生特于2016年通過歐洲藥品評(píng)審局批準(zhǔn)上市，用于治療伴或不伴猝倒的成人發(fā)作性睡病，2019年美國首次批準(zhǔn)其用于治療成人發(fā)作性睡病導(dǎo)致的日間過度嗜睡[8-9]。哌托生特對(duì)組胺H3受體有高度親和力，與H1、H2和H4受體幾乎不結(jié)合[9]。它與組胺H3受體結(jié)合后，會(huì)使受體向非活性構(gòu)型轉(zhuǎn)化，拮抗其固有活性，產(chǎn)生與內(nèi)源性激動(dòng)劑相反的效應(yīng)，使得組胺能神經(jīng)元末梢遞質(zhì)釋放增加[10]。

哌托生特的推薦口服劑量為每日17.8～35.6 mg，治療大約8周時(shí)間可觀察到明顯療效。在治療過程中，最常見的副作用包括失眠、惡心和焦慮，還可能導(dǎo)致患者QT間隙延長。因此，在使用哌托生特治療過程中應(yīng)避免與抗心律失常藥物、部分精神類藥物和其他延長QT間隙的藥物(如奎尼丁、胺碘酮、莫西沙星、齊拉西酮等)同時(shí)使用[11]。

哌托生特的血藥峰濃度和藥-時(shí)曲線下面積與給藥劑量成正比，并于第7日達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。哌托生特在體內(nèi)達(dá)到最大血藥濃度的中位時(shí)間為3.5(2～5)h，主要是通過CYP2D6、CYP3A4代謝，口腔清除率為43.9 L/h，腎臟清除率不到總清除率的2%。哌托生特的血漿半衰期為10～12 h，90%的藥物通過尿液代謝出體外，少量通過糞便排出[11]。

一些特殊情況會(huì)對(duì)哌托生特的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。肝、腎功能受損會(huì)增加患者體內(nèi)哌托生特的系統(tǒng)暴露量，對(duì)于中度肝、腎功能損傷患者，允許使用的最大劑量為每日17.8 mg，對(duì)于嚴(yán)重肝、腎功能損害的患者，不建議使用哌托生特治療。CYP2D6的抑制劑(如帕羅西汀、奎尼丁、氟西汀、安非他酮等)將增加哌托生特在體內(nèi)的最大血藥濃度及系統(tǒng)暴露量，故在使用這種抑制劑的同時(shí)，哌托生特每日劑量不應(yīng)超過17.8 mg。而CYP3A4誘導(dǎo)劑(如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉等)將降低哌托生特在體內(nèi)的最大血藥濃度及系統(tǒng)暴露量，使用哌托生特治療時(shí)劑量應(yīng)較常規(guī)用量加倍，即每日35.6 mg。研究還表明，對(duì)于使用CYP3A4抑制劑(如胺碘酮、克拉霉素、阿瑞匹坦、西咪替丁等)的患者，不需要特殊調(diào)整哌托生特的使用劑量，因?yàn)檫咄猩乜赡軙?huì)誘導(dǎo)CYP3A4，使CYP3A4敏感型底物(如環(huán)孢霉素、咪達(dá)唑侖、激素避孕藥等)的有效性降低，所以在應(yīng)用哌托生特治療期間，推薦采用非口服激素避孕藥方式避孕，同時(shí)對(duì)其他CYP3A4敏感型藥物進(jìn)行療效評(píng)估[12]。

3 常見促覺醒藥物的濫用可能性及成癮性對(duì)比

3.1 哌托生特

哌托生特可增加組胺的合成和釋放，使得組胺在腦內(nèi)的傳遞更加活躍[13]。在一些研究中，證明了大腦伏隔核中存在組胺H3受體，其可通過調(diào)節(jié)多巴胺的活性介導(dǎo)因獎(jiǎng)賞效應(yīng)而發(fā)生的藥物濫用[14]。但在人類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，均證明哌托生特的高度選擇性使其避開了對(duì)伏隔核區(qū)域組胺受體的影響[13,15]。鑒于發(fā)作性睡病患者中本身可能存在藥物濫用的情況(包括吸煙、酗酒以及毒品)，HUYTS等[16]設(shè)計(jì)了一系列實(shí)驗(yàn)證明了單獨(dú)使用哌托生特不具有增強(qiáng)可卡因依賴性的效果，同時(shí)，也證明了組胺H3受體在可卡因依賴機(jī)制中作用不明顯。同時(shí)有研究表明，因?yàn)榇竽X海馬區(qū)有大量組胺H3受體分布，哌托生特甚至可以通過影響海馬體的功能改善一些藥物的成癮性，如乙醇、阿片類藥物[17]。而且截至目前，還未見明確與哌托生特藥物濫用和成癮性相關(guān)的案例報(bào)道。

3.2 苯丙胺

苯丙胺是一種神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，是最早用于治療發(fā)作性睡病的藥物。在海灣戰(zhàn)爭中，美軍也將苯丙胺用于執(zhí)行遠(yuǎn)程轟炸的飛行人員，利用的就是苯丙胺良好的興奮和抗疲勞效果。它可以增加中樞多巴胺和去甲腎上腺素的活性，從而起到促醒作用[18]。在正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像上，明確觀測到苯丙胺可增加多個(gè)腦區(qū)多巴胺和去甲腎上腺素的釋放，其中包括背側(cè)和腹側(cè)紋狀體、黑質(zhì)以及皮質(zhì)區(qū)域(包含伏隔核投射區(qū)域)，這是苯丙胺在治療過程中導(dǎo)致藥物成癮的基礎(chǔ)，因此，限制了苯丙胺在軍事活動(dòng)中的應(yīng)用[19-21]。

3.3 莫達(dá)非尼

莫達(dá)非尼是現(xiàn)在治療發(fā)作性睡病最常用的一種神經(jīng)中樞興奮劑，它可以阻斷大腦中的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，增加多巴胺的含量[20]。莫達(dá)非尼的促覺醒作用主要由多巴胺D2受體介導(dǎo)；同時(shí)，莫達(dá)非尼還可以抑制腹外側(cè)視前區(qū)促進(jìn)睡眠的神經(jīng)元去甲腎上腺素能終端對(duì)去甲腎上腺素的再攝取，這也是莫達(dá)非尼促覺醒的相關(guān)機(jī)制[22-23]。莫達(dá)非尼對(duì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的阻斷會(huì)發(fā)生在伏隔核區(qū)域，導(dǎo)致該區(qū)域多巴胺增加，所以理論上莫達(dá)非尼這一特點(diǎn)會(huì)增加其藥物濫用的可能[22]。但在動(dòng)物模型中，莫達(dá)非尼耐受性良好，僅增加了警戒任務(wù)的反應(yīng)時(shí)間，而在個(gè)體中表現(xiàn)出非常低的濫用傾向[24-25]。莫達(dá)非尼良好的促醒抗疲勞效果和極低的不良反應(yīng)發(fā)生率，使其成為各國空軍飛行人員長航時(shí)飛行或晝夜節(jié)律紊亂時(shí)首選的抗疲勞藥物之一。

綜上所述，哌托生特在治療發(fā)作性睡病中表現(xiàn)出極低的藥物成癮性。哌托生特對(duì)大腦組胺H3受體的高度選擇性，使得該藥的靶向區(qū)域避開了與成癮直接相關(guān)的腦區(qū)(伏隔核)，因此哌托生特從藥物作用機(jī)制層面具備了良好的藥物耐受性。

4 哌托生特在特殊環(huán)境/條件下的應(yīng)用潛能

4.1 軍事環(huán)境

軍人職業(yè)的特殊性使其經(jīng)常面臨睡眠缺失和疲勞等問題，并進(jìn)一步影響其注意力、情緒以及工作效率，這會(huì)對(duì)軍事訓(xùn)練和軍事作業(yè)產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響。在一些調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，我國殲擊機(jī)飛行員以及陸軍直升機(jī)飛行員疲勞程度較高[26-27]。疲勞不僅容易增加飛行員在飛行過程中的事故發(fā)生率，慢性疲勞還會(huì)導(dǎo)致飛行員出現(xiàn)抑郁、焦慮、偏執(zhí)等心理問題的風(fēng)險(xiǎn)大幅度增加[27-28]。隨著現(xiàn)代戰(zhàn)爭的發(fā)展，對(duì)于飛行員來說，長時(shí)間、高強(qiáng)度的軍事訓(xùn)練在所難免，而其產(chǎn)生的疲勞感又容易使飛行人員作戰(zhàn)能力下降。哌托生特作為一種促覺醒藥物，除了能夠維持作戰(zhàn)人員的清醒時(shí)間外，還可能對(duì)認(rèn)知功能起到積極作用[29-30]。同時(shí)大量研究表明，哌托生特的藥物濫用可能性極低，基本不構(gòu)成人體對(duì)藥物的依賴性，相關(guān)人員只需在作戰(zhàn)需要時(shí)使用哌托生特維持清醒作戰(zhàn)能力，平時(shí)生活無需藥物維持，這是哌托生特在軍事作戰(zhàn)中應(yīng)用的理論基礎(chǔ)[31-32]。

一項(xiàng)關(guān)于美軍睡眠障礙的調(diào)查研究提出，美國軍事飛行人員中阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)的患病率達(dá)到25%，并且該數(shù)據(jù)還在不斷增長[33]。OSAHS是一種常見的睡眠障礙，指在睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)上氣道完全或不完全塌陷，以呼吸暫停或低通氣為特征的一種疾病，部分患者甚至?xí)l(fā)生日間極度嗜睡[34]。該疾病會(huì)通過各種機(jī)制導(dǎo)致心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等全身多系統(tǒng)的慢性損害[34]。OSAHS不僅會(huì)影響軍事從業(yè)人員的身體健康，還會(huì)使他們?cè)趫?zhí)行軍事任務(wù)過程中暴露于巨大的安全隱患之下。2009年，美國國家運(yùn)輸安全委員會(huì)證實(shí)，患有OSAHS的飛行員發(fā)生飛機(jī)事故的可能性是未患OSAHS飛行員的6倍，其數(shù)據(jù)庫中34起OSAHS相關(guān)事故中有32起是致命的[35]。哌托生特因其良好的促覺醒作用以及安全性高的特點(diǎn)，在發(fā)生日間過度嗜睡的OSAHS中具有良好的應(yīng)用潛能。在一項(xiàng)調(diào)查當(dāng)中，共針對(duì)268例 OSAHS患者進(jìn)行哌托生特與安慰劑治療的對(duì)照試驗(yàn)，哌托生特顯著減輕了OSAHS患者自我報(bào)告的日間嗜睡和疲勞的癥狀，甚至減輕了患者病情的嚴(yán)重程度，這對(duì)降低飛行事故的發(fā)生以及延長飛行員職業(yè)生涯起到了積極的作用[36]。

4.2 輪班/倒班

短期睡眠不足和長期睡眠不足在需要輪班/倒班的人群中很常見[37]。在一項(xiàng)調(diào)查研究中，運(yùn)輸機(jī)飛行員的睡眠質(zhì)量明顯低于普通成年人，且運(yùn)輸機(jī)飛行員的睡眠質(zhì)量與疲勞狀況存在顯著的相關(guān)性，這大大增加了飛行人員在工作中出錯(cuò)和事故的發(fā)生率[38]。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷了急性睡眠剝奪(24 h)后的人群，即使經(jīng)歷一整晚的恢復(fù)性睡眠(10 h)，也會(huì)導(dǎo)致其空間工作記憶下降，若這部分人群本身存在長期睡眠不足，這種空間工作記憶下降會(huì)更加明顯[39]。對(duì)于一些從事特殊職業(yè)的人群，如醫(yī)生、護(hù)士、飛行員、消防員等，會(huì)經(jīng)常面臨輪班/倒班甚至執(zhí)行緊急任務(wù)，為避免因睡眠不足導(dǎo)致的工作效率下降，哌托生特良好的抗疲勞效果可起到積極作用，同時(shí)哌托生特在體內(nèi)達(dá)到最大血藥濃度的中位時(shí)間僅為3.5 h，且血漿半衰期為10～12 h，這表明哌托生特的臨時(shí)應(yīng)用不僅起效快，而且?guī)缀醪粫?huì)影響第2日的正常睡眠。

因此，哌托生特在特殊環(huán)境/條件下的應(yīng)用具有巨大潛能，對(duì)于需要執(zhí)行臨時(shí)緊急任務(wù)(如軍事作戰(zhàn)、抗擊疫情、救災(zāi)等)或倒班(如值夜班，調(diào)整時(shí)差等)的群體，哌托生特可能幫助其快速調(diào)整作息時(shí)間，使其最快投入工作或任務(wù)中。更為重要的是，由于哌托生特的藥理學(xué)特點(diǎn)，對(duì)于軍事飛行人員、航天員等特殊職業(yè)人員而言，哌托生特也必然會(huì)成為繼莫達(dá)非尼之后的又一抗疲勞藥物。但由于航空航天作業(yè)的特殊性，飛行人員和航天員在應(yīng)用哌托生特之前，必須對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的安全性評(píng)價(jià)。

綜上所述，哌托生特在未來的應(yīng)用不會(huì)僅局限于成人發(fā)作性睡病的治療。在增強(qiáng)認(rèn)知能力方面，哌托生特展現(xiàn)出的潛能還有待更多的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。哌托生特促覺醒、抗疲勞、藥物濫用可能性低等藥物化學(xué)特點(diǎn)使其在軍事、航空航天以及其他特殊領(lǐng)域中具有巨大的應(yīng)用潛能，這值得我們進(jìn)一步探索。