顧燕頻 呂 雯

浙江省立同德醫(yī)院 浙江 杭州 310012

絕經(jīng)過渡期是指從絕經(jīng)前生殖年齡走向絕經(jīng)的一段時期，從臨床特征、內(nèi)分泌學(xué)及生物學(xué)上開始出現(xiàn)（40歲左右）絕經(jīng)趨勢的跡象直至最終一次月經(jīng)[1]。第六次全國人口普查顯示40～50歲婦女高達1.20億，占女性總?cè)藬?shù)的18.44%[2]，且此年齡段的女性數(shù)量呈不斷上升的趨勢。卵巢儲備功能（OR）反映女性的生殖內(nèi)分泌水平和生育潛能[3]。卵巢儲備功能降低（DOR）是指卵巢產(chǎn)生卵子數(shù)量減少，質(zhì)量下降[4]，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少、閉經(jīng)、煩躁潮熱等癥[5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“女子以肝為先天”，隨著年齡增加表現(xiàn)為“腎氣漸衰，天癸漸竭”，故DOR關(guān)鍵病機乃腎虛肝郁，治以補腎疏肝將取得更好的療效[6]。本研究從臨床癥狀及血清性激素水平兩方面評估紫菟二仙湯對絕經(jīng)過渡期腎虛肝郁型DOR患者的臨床療效，為中醫(yī)藥進一步研究DOR提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2016年1月～2019年10月間在本院接受治療的腎虛肝郁型DOR的患者100例，按照數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組，各50例；同期回顧50例不用藥的患者作為空白組。觀察組平均年齡（45.77±5.75）歲，平均身高（158.45±10.63）cm，平均體質(zhì)量指數(shù)BMI（22.48±5.61）；對照組平均年齡（46.48±5.98）歲，平均身高（157.93±9.88）cm，平均 BMI（22.85±4.86）；空白組平均年齡（45.88±7.25）歲，平均身高（158.93±9.85）cm，平均BMI（22.27±5.41）。3組患者年齡、身高及BMI等基本臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《實用婦科內(nèi)分泌學(xué)》《婦產(chǎn)科學(xué)》臨床表現(xiàn)：①月經(jīng)紊亂、經(jīng)量減少、閉經(jīng)、不孕甚至出現(xiàn)圍絕經(jīng)期綜合征癥狀；②血清卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）水平升高，雌二醇（E2）水平下降。

1.3 辨證標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《中醫(yī)婦科學(xué)》辨證標(biāo)準(zhǔn)，如下：主癥：①月經(jīng)后期、色淡質(zhì)稀、月經(jīng)量少，甚至閉經(jīng)，②不孕；次癥：①腰膝酸軟，②頭暈頭痛、煩躁易怒，③疲倦乏力、心悸，④五心煩熱、咽干口渴；舌脈：舌紅苔少，脈細(xì)弦。主癥具備一項，次癥具備二項以上，結(jié)合舌脈即可辨證為腎虛肝郁。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡：40～50歲；②符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；③未合并使用其他激素類藥物治療者；④愿意參加本研究、積極配合的臨床觀察者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡：＞50歲或＜40歲；②雙側(cè)或單側(cè)卵巢切除引起的卵巢儲備功能減退；③合并有生殖器官器質(zhì)性病變者；④合并心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。

1.6 治療方法：分述如下。

1.6.1 觀察組：給予紫菟二仙湯連續(xù)口服治療3個月。處方：紫河車粉（沖服）3g，菟絲子15g，仙茅、仙靈脾、當(dāng)歸、知母、炒黃柏各12g，郁金6g（由杭州華東中藥飲品有限公司提供，本院中藥房統(tǒng)一制備。每日1劑，上方加清水煎至300mL，早晚分服）。

1.6.2 對照組：予西醫(yī)常規(guī)治療。月經(jīng)第1天開始口服戊酸雌二醇片1mg/次，1次/天。連續(xù)使用21天，第12天起聯(lián)合口服地屈孕酮片10mg/次，2次/天。連續(xù)使用10天。兩個周期之間停藥7天，連續(xù)治療3個月。

1.7 觀察指標(biāo)：分述如下。

1.7.1 癥狀改善評分：根據(jù)女性更年期Kupperman評分標(biāo)準(zhǔn)對潮熱汗出、失眠、煩躁易怒、憂郁多疑等按癥狀分級進行評分，＞35分為重度，20～35分為中度，15～19分為輕度，＜15分為正常，于治療前后分別進行評定。

1.7.2 ELISA法測定血清激素水平：于治療前后月經(jīng)第2～4天抽取靜脈血，離心5min后留取血清，于-80℃冰箱中備用。由我院檢驗科采用ELISA法測定血清中FSH、LH、E2、抗繆勒管激素（AMH）及抑制素B（INH-B）。上述試劑盒購于BD公司，實驗步驟按說明書進行操作。

1.7.3 療效判定指標(biāo)：參考《中醫(yī)婦科學(xué)》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》等相關(guān)內(nèi)容制定。療效指數(shù)n=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床痊愈：治療后月經(jīng)周期恢復(fù)正常，臨床癥狀消失或基本消失，n≥95%，血清性激素水平恢復(fù)正常。顯效：治療后月經(jīng)周期接近正常（40天以內(nèi)），臨床癥狀較前改善，n≥30%，血清性激素水平較治療前改善。無效：治療3個月經(jīng)周期月經(jīng)始終未來潮，臨床癥狀改善不明顯或無改善，或癥狀加重，n＜30%，血清性激素水平基本無改變。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 23.0統(tǒng)計分析軟件，呈正態(tài)分布的計量資料均用±s表示。多組間比較采用單因素方差分析進行LSD檢驗，兩組間比較采取獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后女性更年期Kupperman評分比較：見表1。

表1 各組治療前后Kupperman評分比較（±s,分）

表1 各組治療前后Kupperman評分比較（±s,分）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與空白組比較，#P＜0.05。

治療后15.97±9.07*#13.63±8.94*#23.92±9.73組別觀察組對照組空白組例數(shù)50 50 50治療前24.65±8.25 25.29±9.07 24.83±10.23

2.2 各組治療前后血清FSH、LH和E2水平比較：見表2。

表2 各組治療前后血清FSH、LH和E2水平比較（±s）

表2 各組治療前后血清FSH、LH和E2水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與空白組比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù)觀察組對照組空白組50 50 50 FSH（IU/L）治療前30.85±12.39 31.74±11.65 30.38±14.79治療后12.85±7.62*#10.43±7.46*#31.28±13.83 LH（IU/L）治療前10.58±5.21 11.45±5.56 10.45±5.58治療后8.26±5.93 10.52±6.49 10.28±5.13治療后95.83±55.66*#98.13±56.33*#65.16±62.33 E2（pg/mL）治療前65.64±58.46 63.07±61.82 67.16±60.63

2.3 各組治療前后血清AMH和INH-B水平比較：見表3。

表3 各組治療前后血清AMH和INH-B水平比較（±s）

表3 各組治療前后血清AMH和INH-B水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與空白組比較，#P＜0.05。

治療后106.26±75.93*#115.52±66.49*#71.28±48.13組別 例數(shù)觀察組對照組空白組50 50 50 AMH（ng/mL）治療前1.82±1.34 1.80±1.69 1.84±1.61治療后2.55±1.79*#2.62±1.83*#1.83±1.68 INH-B（pg/mL）治療前69.58±49.21 71.45±48.56 70.45±47.58

2.4 兩組臨床療效比較：觀察組與對照組的臨床療效比較，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明兩組治療效果相當(dāng)。詳見表4。

表4 兩組臨床療效比較

3 討論

卵巢功能衰退是一漸進性過程，從卵巢儲備功能下降到卵巢功能衰竭閉經(jīng)大約需要1～6年[7]。DOR是卵巢功能衰退的早期表現(xiàn)，目前臨床對DOR尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多采用10IU/L≤FSH≤40IU/L或年輕患者FSH正常、但FSH/LH比值＞2[8]。此外，年齡、月經(jīng)模式、雌二醇、AMH、抑制素B、卵巢體積及卵巢血流動力學(xué)指標(biāo)對卵巢儲備功能也有一定的臨床預(yù)測價值[9]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療主要為激素周期替代療法（HRT），其療效雖然明顯，但臨床使用中存在較多禁忌證，會增加靜脈血栓、乳腺癌、冠心病等疾病發(fā)生風(fēng)險[10]，這也是患者抗拒HRT的主要原因之一。

《素問·上古天真論》顯示女子五七至七七腎氣漸衰，天癸趨于衰竭，月經(jīng)漸閉而失去生育能力，提示著卵巢功能走向衰竭?！夺t(yī)學(xué)正傳》曰：“經(jīng)水全賴腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸?！迸釉陆?jīng)從定期來潮過渡到斷絕不來，從有生殖能力過渡到?jīng)]有生殖能力，是由于腎氣與天癸、沖、任等從盛過渡到衰。故本病在治療上以往多從腎入手，通過滋腎陰、溫腎陽、調(diào)和陰陽等治法改善相應(yīng)的圍絕經(jīng)期癥狀，臨床常用方有二仙湯[11]、天王補心丹[12]、滋陰補腎方[13]、二至更年湯[14]等。

葉天士云：“女子以肝為先天?！焙侣勚碌葘^經(jīng)期綜合征證候規(guī)范化模型構(gòu)建采用文獻分析顯示：本病以腎虛為本，又多夾有肝郁[15]。國醫(yī)大師方和謙教授創(chuàng)和肝湯治療婦女的神經(jīng)癥、更年期綜合征等病[16]。故本研究定位于絕經(jīng)過渡期腎虛肝郁患者，自擬的紫菟二仙湯以二仙湯為主方，去巴戟天之溫，加紫河車、菟絲子增強補腎益精；另考慮現(xiàn)代女性工作、生活壓力漸增，故加郁金增強疏肝之效。方中紫河車、菟絲子補腎益精；仙靈脾、仙茅溫腎陽；知母、炒黃柏瀉腎火、滋腎陰；當(dāng)歸、郁金活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)。諸藥合用，共奏補腎填精、養(yǎng)血疏肝之效。采用的二仙湯素有“陰中求陽、陽中求陰”之特點，研究顯示二仙湯對卵巢早衰[17]及圍絕經(jīng)期綜合征[18]臨床療效顯著，能明顯改善患者腰膝酸軟、陰道干澀、性欲減退及月經(jīng)不調(diào)等相關(guān)癥狀?，F(xiàn)代藥理研究顯示，當(dāng)體內(nèi)雌激素含量較低時，菟絲子具有擬雌激素樣作用[19]，紫河車有補腎填精、益氣養(yǎng)血之效，紫河車中的活性化合物可能通過多靶點、多通路治療卵巢功能早衰[20]。本研究通過3個周期治療顯示觀察組患者治療后血FSH降低，AMH、INH-B水平升高，其治療后與對照組相比有相似療效，與后期Kupperman評估量表相一致。

婦女將近經(jīng)斷之年，先天腎氣漸衰，任脈虛，太沖脈衰，天癸將竭，導(dǎo)致機體陰陽失調(diào)，加之情志不暢導(dǎo)致肝失疏泄。此時發(fā)現(xiàn)并積極治療絕經(jīng)過渡期DOR患者，調(diào)節(jié)腎陰陽平衡，疏肝解郁，有“治未病”的意義，為探索中醫(yī)藥治療絕經(jīng)過渡期DOR患者有重要的理論指導(dǎo)意義及臨床基礎(chǔ)。后期還需進一步擴大樣本量、延長研究周期，開展多中心隨機雙盲研究來驗證紫菟二仙湯的功效及作用機制。