王曉慧，師夢(mèng)穎，申徐良

(長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院，山西 長(zhǎng)治 046000)

原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)是一種造血干細(xì)胞克隆性增殖導(dǎo)致的骨髓增殖性腫瘤(MPN)，其特征為貧血、進(jìn)行性脾腫大、髓外造血、進(jìn)展為白血病和生存期縮短[1]，中位生存時(shí)間為3.5～5.5 年，預(yù)后較差。PMF中約60%的患者有JAK2V617F基因突變，突變誘發(fā)JAK-STAT信號(hào)通路異常激活，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生，據(jù)此開發(fā)了針對(duì)該突變的靶向抑制劑，并逐漸應(yīng)用于臨床。目前研究較多的JAK2抑制劑主要包括蘆可替尼(Ruxolitinib)、非德替尼(Fedratinib)、Pacritinib及Momelotinib。蘆可替尼和非德替尼已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于中危-2和高危PMF患者的治療，Pacritinib及Momelotinib還在進(jìn)一步研究中。本文介紹了JAK2基因及以上四種JAK2抑制劑的研究進(jìn)展。

1 JAK2基因

JAK2是Janus激酶家族成員之一。Janus激酶是細(xì)胞因子受體的胞內(nèi)信號(hào)效應(yīng)器，除JAK2外，還包括JAK1，JAK3和TYK2。JAK2基因位于9號(hào)染色體短臂的2區(qū)4帶上，由JH1，JH2，JH3，JH4，JH5，JH6，JH7構(gòu)成，其中JH1是激酶結(jié)構(gòu)域，JH2是與JH1高度同源的假激酶結(jié)構(gòu)域，缺乏催化活性。JAK2基因突變包括V617F、外顯子12等一系列復(fù)雜突變，突變會(huì)導(dǎo)致其位于JAK2的第617位纈氨酸被苯丙氨酸取代，改變了JH2結(jié)構(gòu)域的空間結(jié)構(gòu)。正常情況下JH2對(duì)JH1有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，突變?cè)斐蒍H2對(duì)JH1的負(fù)性調(diào)控作用減弱，導(dǎo)致JAK2蛋白催化亞基持續(xù)活化，繼而激活STAT5，STAT3，RAS-MAPK和PI3K-Akt等信號(hào)傳導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)和造血干細(xì)胞的增殖及分化，影響細(xì)胞因子的正常調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致PMF的發(fā)生[2]。

2005年發(fā)現(xiàn)95%真性紅細(xì)胞增多癥(PV)患者、50%原發(fā)性血小板增多癥(ET)和PMF患者有JAK2V617F突變，隨后又發(fā)現(xiàn)JAK2JH2區(qū)域的exon 12 位點(diǎn)突變、血小板生成素受體(MPL)突變和鈣網(wǎng)蛋白(CALR)突變。除此之外，還發(fā)現(xiàn)PMF常伴隨著非驅(qū)動(dòng)基因如ASXL1，SRSF2，EZH2，IDH1/2和U2AF1等的突變，其中ASXL1，SRSF2和EZH2突變可獨(dú)立預(yù)測(cè)不良預(yù)后，而ASXL1，SRSF2及IDH1/2突變與白血病轉(zhuǎn)化有關(guān)[3]。

2 JAK2抑制劑

JAK2抑制劑分為Ⅰ型、Ⅱ型和變構(gòu)型抑制劑。Ⅰ型JAK2抑制劑是指靶向JAK2的活化構(gòu)象狀態(tài)并結(jié)合于三磷酸腺苷(ATP)口袋的一類化合物，如蘆可替尼、非德替尼和Pacritinib，Momelotinib，AZD1480，Gandotinib及Ilginatinib；Ⅱ型JAK2抑制劑是指能夠識(shí)別非活化構(gòu)象的JAK2并結(jié)合于ATP結(jié)合口袋的一類化合物，如伊馬替尼、NVP-BBT594和NVP-CHZ868；變構(gòu)型JAK2抑制劑是指結(jié)合于激酶活性構(gòu)象的ATP口袋之外某個(gè)活性位點(diǎn)而發(fā)生別構(gòu)現(xiàn)象的一類小分子化合物[4]，如在研究中的LS-104和ON044580。目前JAK2抑制劑中用于治療PMF的主要為Ⅰ型JAK2抑制劑，其中蘆可替尼和非德替尼分別在2011年和2019年被FDA批準(zhǔn)用于中危-2和高危PMF患者的治療，而Pacritinib和Momelotinib還處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，Ilginatinib和Gandotinib處于Ⅱ期研究中，AZD1480因不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)而被停止研究。

2.1 蘆可替尼

蘆可替尼是JAK1/2抑制劑，在2011年被FDA批準(zhǔn)用于國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)中危-2和高危組PMF患者的治療。最新國(guó)內(nèi)指南[5]也將蘆可替尼作為有左上腹疼痛或由于早飽癥狀而影響進(jìn)食量等嚴(yán)重癥狀性脾腫大的中危-1患者的一線治療。另外，當(dāng)MPN的癥狀總評(píng)分表的總積分>44 分，或皮膚瘙癢、體質(zhì)量下降和發(fā)熱中的任何一個(gè)癥狀單項(xiàng)評(píng)分>6 分時(shí)，蘆可替尼也可以作為一線治療[6]。蘆可替尼對(duì)于JAK2V617F基因不存在選擇性，不論其基因是否突變，MPN患者均可獲益，其作用機(jī)制可能是基于其抑制炎癥細(xì)胞因子的非特異性能力。

2012年COMFORT-Ⅰ[7]和COMFORT-Ⅱ[8]兩個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了蘆可替尼治療骨髓纖維化的療效，指出蘆可替尼組較對(duì)照組患者能明顯縮脾和改善癥狀。隨后的擴(kuò)大試驗(yàn)JUMP試驗(yàn)[9]在COMFORT試驗(yàn)的基礎(chǔ)上還加入了中危-1的PMF患者，其療效和不良事件的發(fā)生與COMFORT研究結(jié)果[7-8]相似。國(guó)內(nèi)A2202試驗(yàn)[10]對(duì)口服蘆可替尼的63 例骨髓纖維化(MF)患者進(jìn)行1 年隨訪也得到了類似結(jié)果。目前COMFORT-Ⅰ試驗(yàn)的5 年隨訪數(shù)據(jù)表明[11]，與傳統(tǒng)療法相比，蘆可替尼可在一定程度上縮脾和改善癥狀，患者總生存期(OS)較對(duì)照組稍延長(zhǎng)，骨髓纖維化程度得到適度改善。但蘆可替尼停藥率高(3 年停藥率達(dá)50%，5 年停藥率高達(dá)75%)，停藥后預(yù)后不佳，中位生存期僅為14 個(gè)月[12]，改善骨髓纖維化程度及降低JAK2基因突變負(fù)荷能力局限，無法讓MF患者獲得顯著的骨髓纖維化和分子學(xué)緩解。Palandri等[13]也發(fā)現(xiàn)40%的患者在治療3 年內(nèi)停用蘆可替尼，停藥的原因主要是脾臟反應(yīng)缺乏或缺失、治療相關(guān)的貧血和血小板減少及疾病進(jìn)展等，患者常在停藥幾個(gè)月后又出現(xiàn)疾病的反彈。

蘆可替尼治療PMF的血液學(xué)不良反應(yīng)主要是貧血、血小板減少，其次是中性粒細(xì)胞減少。在COMFORT-Ⅰ[7]，COMFORT-Ⅱ[8]和JUMP試驗(yàn)[9]接受蘆可替尼治療的所有患者中，新發(fā)或加重的3/4級(jí)貧血分別占45.2%，46.1%和34.8%，新發(fā)或加重的3/4級(jí)血小板減少癥分別占12.9%，18.8%和19.3%，多發(fā)生在治療前12 周，在蘆可替尼劑量穩(wěn)定后，大多數(shù)患者貧血可恢復(fù)到基線水平，血小板減少隨后也能穩(wěn)定下來。蘆可替尼治療PMF所致的常見非血液學(xué)不良反應(yīng)包括淤斑、眩暈和頭痛等，大多數(shù)非血液學(xué)不良反應(yīng)具有自限性，其發(fā)生率隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而降低，很少導(dǎo)致停藥，但在非血液學(xué)不良反應(yīng)中，感染和繼發(fā)第二種腫瘤可導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，包括泌尿系感染(24.6%)、肺炎(13.1%)、帶狀皰疹(11.5%)、敗血癥及敗血癥性休克(7.9%)和肺結(jié)核(1%)[14]。感染可能導(dǎo)致相當(dāng)一部分接受蘆可替尼治療的患者停藥，應(yīng)該在治療前和治療期間密切監(jiān)測(cè)感染。長(zhǎng)期使用蘆可替尼治療可能會(huì)增加第二種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，特別是非黑色素性皮膚癌。一項(xiàng)對(duì)219 例接受蘆可替尼治療的PMF患者的研究中[15]，第二原發(fā)癌的發(fā)病率為每年4.3%，既往有癌癥病史的患者在蘆可替尼治療后發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高。蘆可替尼由于抑制JAK1而減少了炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如果突然中斷治療，細(xì)胞因子風(fēng)暴的急性反彈可導(dǎo)致出現(xiàn)停藥綜合征，其臨床表現(xiàn)極為多樣，從疾病相關(guān)癥狀的急性復(fù)發(fā)、脾臟體積迅速增大、細(xì)胞減少癥惡化到更嚴(yán)重的并發(fā)癥，如急性呼吸窘迫綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血、脾梗死和腫瘤溶解樣綜合征[16]，需逐漸減少藥物劑量，必要時(shí)加用激素預(yù)防。

2.2 非德替尼

非德替尼是一種JAK2抑制劑，對(duì)FMS樣的酪氨酸激酶3(FLT3)和溴結(jié)構(gòu)域蛋白4(BRD4)具有脫靶抑制作用，可抑制FLT3的激活，最終抑制PI3K/AKT和MAPK及STAT5信號(hào)通路的磷酸化和激活，還可通過抑制BRD4來抑制JAK/STAT和BRD4的協(xié)同作用，阻斷細(xì)胞核因子-κB(NF-κB)的過度激活，從而減少炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕疾病負(fù)擔(dān)，逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化[17]。非德替尼在2019年8月被FDA批準(zhǔn)用于治療中危-2或高危PMF的成年患者，國(guó)外目前主要用于蘆可替尼治療失敗的患者，國(guó)內(nèi)暫未引進(jìn)。在最初的JAKARTA試驗(yàn)[18]中，96 例患者接受了400 mg的非德替尼治療，24 周后37%患者達(dá)到脾臟體積較基線縮小≥35%，40%患者癥狀總評(píng)分下降≥50%。有研究報(bào)道[19]，97 例對(duì)蘆可替尼耐藥的MF患者采用非德替尼治療6 個(gè)周期后，46 例(55%，n=83)患者脾臟體積較基線縮小≥35%，23 例(26%，n=90)患者癥狀總評(píng)分下降≥50%。JAKARTA2研究的更新分析[20]用比原始分析更嚴(yán)格的蘆可替尼復(fù)發(fā)、難治或不耐受標(biāo)準(zhǔn)納入了79 例MF患者，其中24 例(30%)患者脾臟體積較基線減少≥35%，27%患者癥狀總評(píng)分下降≥50%，安全性與原始分析相似。非德替尼與蘆可替尼相比療效類似，對(duì)初治、復(fù)發(fā)、難治性或蘆可替尼治療不耐受的MF患者均有效，可用于因耐藥而停用蘆可替尼患者的補(bǔ)充治療。

非德替尼常見的血液學(xué)不良反應(yīng)仍為貧血和血小板減少，在JAKARTA試驗(yàn)[18]和JAKARTA2試驗(yàn)[19]接受非德替尼治療的患者中，出現(xiàn)新發(fā)或加重的3/4級(jí)貧血分別占52%和38%，新發(fā)或加重的3/4級(jí)血小板減少均占22%。最常見的非血液學(xué)不良事件為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉，主要發(fā)生在第一個(gè)周期的治療，之后逐漸減少，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。在JAKARTA試驗(yàn)[18]中，還出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血清肌酐、淀粉酶和脂肪酶水平升高，這些血液學(xué)指標(biāo)的升高通常為輕度到中度，患者無明顯臨床癥狀，減少藥物劑量或中斷治療后可恢復(fù)正常。特殊的是，非德替尼應(yīng)用過程中曾出現(xiàn)過疑似Wernicke＇s腦病的情況，導(dǎo)致相關(guān)的臨床研究在2013年11月被暫時(shí)擱置，直到2017年8月美國(guó)食品藥品管理局(FDA)獲得了更多的安全信息后，才讓研究得以繼續(xù)。非德替尼缺乏長(zhǎng)期療效的相關(guān)數(shù)據(jù)，目前兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[FREEDOM(NCT03755518)和FREEDOM2(NCT03952039)]正在進(jìn)行中，以評(píng)估先前使用蘆可替尼治療的中危-2或高危MF患者使用非德替尼治療的長(zhǎng)期安全性、有效性和對(duì)總生存率的影響，兩項(xiàng)研究都采用了降低Wernicke＇s腦病風(fēng)險(xiǎn)的策略，并且積極預(yù)防硫胺素缺乏癥，建議患者在開始使用非德替尼前應(yīng)保持正常的硫胺素水平，在治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)硫胺素水平[21]。

2.3 Pacritinib

Pacritinib是JAK2/FLT3抑制劑，與蘆可替尼和非德替尼不同的是，Pacritinib的試驗(yàn)納入了血小板計(jì)數(shù)<100×109/L的骨髓纖維化患者，包括出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少癥(血小板計(jì)數(shù)小于50×109/L)的患者，Pacritinib在PERSIST-1[22]和PERSIST-2[23]的Ⅲ期試驗(yàn)中有一定的療效，證明其可使嚴(yán)重血小板減少癥患者獲益。在最新的PESTIST-2[23]研究中，所有患者以1∶1∶1的比例被隨機(jī)分配至Pacritinib 400 mg(每日1 次)組(n=104)、Pacritinib 200 mg(每日2次)組(n=106)和對(duì)照組(n=98，其中32 例服用蘆可替尼)。治療24 周后，Pacritinib 400 mg(每日1 次)組、Pacritinib 200 mg(每日2 次)組和對(duì)照組(32 例接受蘆可替尼治療)中分別有27 例、16 例和1 例患者的脾臟體積較基線減少≥35%，37 例、24 例和6 例患者的癥狀總評(píng)分下降≥50%，Pacritinib 200 mg(每日2 次)組在減少脾腫大和癥狀方面比包括蘆可替尼在內(nèi)的最佳治療組更有效。

在PERSIST-1[22]和PERSIST-2[23]試驗(yàn)接受Pacritinib治療的患者中出現(xiàn)新發(fā)或加重的3/4級(jí)貧血分別占17%和12%，出現(xiàn)新發(fā)或加重的3/4級(jí)血小板減少分別占24%和31%。在血液學(xué)不良反應(yīng)方面，服用Pacritinib的患者與對(duì)照組相比更易出現(xiàn)胃腸道毒性。PERSIST-1和PERSIST-2最常見的胃腸道不良反應(yīng)為腹瀉，分別占55%和58%，常發(fā)生在治療的第1周至第8周，Pacritinib 200 mg(每日2 次)組比Pacritinib 400 mg(每日1 次)組發(fā)生腹瀉的概率更低。2016年2月8日在PERSIST-1試驗(yàn)中，危及生命的心臟事件和出血事件相關(guān)的死亡率增加，美國(guó)FDA對(duì)Pacritinib的開發(fā)全面擱置，直到2017年1月FDA才取消了全部臨床擱置。在PERSIST-1[22]和PERSIST-2[23]接受Pacritinib治療的患者中，3/4級(jí)出血發(fā)生率分別為6%和10%，而對(duì)照組患者的出血發(fā)生率分別為8%和7%，Pacritinib組和對(duì)照組出血發(fā)生率相似，且最常見的是鼻出血。3/4級(jí)心臟事件(包括外周水腫、心力衰竭、心房顫動(dòng)、充血性心力衰竭、QT間期延長(zhǎng)等)在PERSIST-1[22]和PERSIST-2[23]試驗(yàn)Pacritinib治療的患者中的發(fā)生率分別為12%和10%，出血和心臟事件需引起臨床重視。在Pacritinib 200 mg(每日2 次)組中沒有出現(xiàn)超過3 級(jí)的出血或心臟事件，且PAC203[24]的劑量研究發(fā)現(xiàn)Pacritinib 200 mg(每日2 次)是最有效的治療方案，該試驗(yàn)將患者按照1∶1∶1分為Pacritinib 100 mg(每日1 次)組，Pacritinib 100 mg(每日2 次)組和Pacritinib 200 mg(每日2 次)組，發(fā)現(xiàn)不同劑量的癥狀改善反應(yīng)率相似，分別為7.7%，7.3%，7.4%，但Pacritinib 200 mg(每日2 次)組的縮脾和癥狀改善下降幅度最大。

2.4 Momelotinib

Momelotinib是一種JAK1/2抑制劑，與蘆可替尼/非德替尼不同的是其可以改善貧血，原因是Momelotinib可抑制活化素A受體1(ACVR1)介導(dǎo)的鐵調(diào)素表達(dá)，恢復(fù)鐵穩(wěn)態(tài)并刺激紅細(xì)胞生成從而緩解貧血[25]。三期試驗(yàn)SIMPLIFY-1[26]納入了432 例骨髓纖維化患者，治療后第24 周脾臟體積較基線減少≥35%的患者比例達(dá)27%，癥狀總評(píng)分降低≥50%的患者比例達(dá)28%。SIMPLIFY-2[27]研究納入了156 例曾接受蘆可替尼治療的患者，治療后第24 周，僅有7%的Momelotinib組患者和6%的最佳治療組患者脾臟體積較基線減少≥35%，Momelotinib組26%患者癥狀總評(píng)分降低≥50%，兩個(gè)試驗(yàn)中Momelotinib都沒有達(dá)到主要終點(diǎn)(脾臟體積較基線減少≥35%)和關(guān)鍵的次要終點(diǎn)(癥狀總評(píng)分降低≥50%)，療效不如蘆可替尼，但在改善輸血依賴方面較蘆可替尼有明顯優(yōu)勢(shì)。在SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2[27]研究中接受Momelotinib治療的患者在24 周時(shí)分別有67%和43%實(shí)現(xiàn)了輸血獨(dú)立，而對(duì)照組分別為50%和21%。SIMPLIFY-2中[27]40%接受莫洛替尼治療的患者在治療期間不需要輸血，而對(duì)照組只有27%。

Momelotinib最常見的血液學(xué)不良反應(yīng)仍為貧血和血小板減少，3/4級(jí)貧血在SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2研究[26-27]中的發(fā)生率分別為6%和14%，兩個(gè)試驗(yàn)中3/4級(jí)血小板減少的發(fā)生率為7%和31%，中性粒細(xì)胞減少和其他細(xì)胞減少發(fā)生率較低。非血液學(xué)不良反應(yīng)包括腹瀉、頭痛、頭暈、惡心和腹痛，通常是低級(jí)別和自限性的。值得注意的是，SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2[26-27]中分別有10%和11%患者發(fā)生Momelotinib相關(guān)神經(jīng)病變，主要表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端感覺減退或感覺異常，通常為1/2級(jí)，且在大多數(shù)病例中可能不可逆。

3 總 結(jié)

JAK2抑制劑可以用于所有PMF患者，不論有無JAK2基因突變。以上四種JAK2抑制劑各有優(yōu)劣，在PMF的治療中，蘆可替尼為首選推薦，而對(duì)于蘆可替尼治療失敗的PMF患者建議換用非德替尼，Pacritinib對(duì)嚴(yán)重血小板減少的PMF患者的治療有益，Momelotinib在緩解PMF相關(guān)貧血方面有益。在安全性方面值得注意的是，非德替尼需警惕Wernicke＇s腦病，Pacritinib注意心臟和出血事件，而Momelotinib則要留意相關(guān)神經(jīng)病變，縱使JAK2抑制劑無法治愈PMF，卻在改善PMF患者生活質(zhì)量和穩(wěn)定疾病方面有作用，仍然是未來PMF治療的主流藥物。

4 前景與展望

盡管蘆可替尼在國(guó)內(nèi)應(yīng)用已十分廣泛，明顯提高了PMF患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)了生存期，非德替尼在國(guó)外開始應(yīng)用，其他的JAK2抑制劑也在實(shí)驗(yàn)中取得了不錯(cuò)的效果，但它不能像絡(luò)氨酸激酶抑制劑那樣治愈疾病。在PMF這一領(lǐng)域中，學(xué)者們盡力尋找更好的替代療法或聯(lián)合療法，更多新藥也開始用于嘗試治療。到目前為止，未發(fā)現(xiàn)比JAK2抑制劑還能取得更好療效的藥物，JAK2抑制劑在未來依然是PMF治療的主體，特別是蘆可替尼作為唯一被國(guó)內(nèi)指南批準(zhǔn)的治療藥物，與傳統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)藥物聯(lián)合使用，或許能發(fā)現(xiàn)意想不到的驚喜。