武元元 王軍

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid cancer,MTC)是一種起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞的惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，亦稱為C細(xì)胞惡性腫瘤。雖然MTC僅占所有甲狀腺癌的1%～5%，但其所導(dǎo)致的死亡占甲狀腺癌相關(guān)死亡的8%～15%[1-2]。近年來，隨著甲狀腺乳頭狀癌相對發(fā)病率的顯著上升，全球甲狀腺癌中MTC比例有所下降[3-4]。

根據(jù)遺傳特征可將MTC分為散發(fā)型MTC(sporadic MTC，SMTC)和遺傳型MTC(hereditary MTC，HMTC)，前者約占75%～80%，后者約占20%～25%[5]。HMTC可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A型(multiple endocrine neoplasm type 2A，MEN 2A，55%～60%) ，多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B型(multiple endocrine neoplasia type 2B，MEN 2B，5%～10%)和家族性甲狀腺髓樣癌(familial MTC,FMTC,35%～40%)[6-7]。

FMTC非常罕見，其發(fā)病與RET基因突變相關(guān)。>早期無臨床表現(xiàn)，容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，侵襲性強(qiáng)，預(yù)>后較差。外科手術(shù)包括預(yù)防性手術(shù)和治療性手術(shù)，是FMTC最重要的治療方法。 RET基因突變(包括突變位點(diǎn)和方式)為病人個(gè)體化的精準(zhǔn)外科手術(shù)治療提供了理論依據(jù)和指導(dǎo)。

一、FMTC與RET基因突變

HMTC的發(fā)生與生殖細(xì)胞RET原癌基因(REarranged during Transfection) 的錯義突變、重排和丟失有關(guān)[8-9]。RET基因突變也會導(dǎo)致HMTC另外兩種類型MEN2A和MEN2B的發(fā)病，區(qū)別在于RET基因上的突變位點(diǎn)不同。FMTC作為MTC的一種重要類型，約占HMTC發(fā)病率的57.6%[10]。事實(shí)上，F(xiàn)MTC可以看做是MEN 2A的一種特殊類型，甲狀腺髓樣癌是其唯一的表現(xiàn)[11]。

FMTC是常染色體顯性遺傳疾病，是一種典型的基因相關(guān)性腫瘤。RET基因的點(diǎn)突變是FMTC發(fā)病的基因?qū)W基礎(chǔ)，目前已知RET原癌基因位于染色體10q11.2，突變位置主要位于RET基因外顯子10、11、13和14的609、611、618、620、634、768和804密碼子[12]。當(dāng)FMTC發(fā)生外顯子11(密碼子634)的基因突變時(shí)，幾乎從來不發(fā)生C634R突變，而最常見的是C634Y的突變。

二、FMTC的初始手術(shù)治療

對于遺傳性癌癥(包括HMTC)病人，在考慮切除注定會變成惡性腫瘤的器官時(shí)，應(yīng)具備幾個(gè)條件[13]：(1)突變基因的幾乎完全外顯率；(2)檢測遺傳了突變等位基因的家庭成員的可靠方法；(3)與風(fēng)險(xiǎn)器官切除相關(guān)的最低發(fā)病率；(4)對切除器官功能的良好替代治療；(5)確定手術(shù)是治愈的可靠方法。只有少數(shù)遺傳性惡性腫瘤能符合所有要求，但是FMTC卻滿足所有條件。事實(shí)上，在許多情況下這種手術(shù)并不是預(yù)防性的，因?yàn)榘橛谢虿话橛蠱TC小病灶的C細(xì)胞增生可能存在于切除的腺體中。

FMTC惡性程度較高，具有早期侵犯區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的傾向，預(yù)后相對較差，且有發(fā)病率不斷增高的趨勢[14]。外科手術(shù)包括預(yù)防性手術(shù)和治療性手術(shù)，是目前首選且唯一被證明可以治愈MTC的方法。

1.預(yù)防性手術(shù)：預(yù)防性手術(shù)是指以基因檢測結(jié)果為依據(jù)，在MTC發(fā)生前切除甲狀腺。預(yù)防性手術(shù)主要針對攜帶突變基因的HMTC病人，尤其是FMTC病人。FMTC為常染色體顯性遺傳，幾乎所有的致病基因的攜帶者均會發(fā)病。因此，預(yù)防性手術(shù)可能具有更好的效果，相關(guān)臨床試驗(yàn)的結(jié)果已經(jīng)證實(shí)了FMTC行預(yù)防性甲狀腺切除的療效[15]。目前，對具有RET等位基因突變遺傳特性的FMTC病人進(jìn)行預(yù)防性甲狀腺切除已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方法，主要考慮的是病人實(shí)施甲狀腺切除術(shù)的年齡。(1)預(yù)防性手術(shù)時(shí)間確定：2015年美國甲狀腺學(xué)會(ATA)指南依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分級將MTC分為3組，RET基因上不同突變位點(diǎn)所屬的風(fēng)險(xiǎn)等級及預(yù)防性手術(shù)治療時(shí)間均不相同[2]。FMTC病人常見的RET基因突變位點(diǎn)中，高風(fēng)險(xiǎn)組對應(yīng)的突變位點(diǎn)為634密碼子，因此建議有此密碼子突變的兒童應(yīng)在5歲前或更早(1歲)行預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)；中等風(fēng)險(xiǎn)組對應(yīng)的突變位點(diǎn)為618、620、768、609、804密碼子，建議攜帶此密碼子突變者從5歲開始進(jìn)行血清降鈣素(calcitonin，Ctn)和頸部超聲檢查，如果血清Ctn值升高，建議立即手術(shù)治療；如果Ctn值正常，則應(yīng)每6～12個(gè)月復(fù)查；如果不能定期隨訪，則建議5歲時(shí)行預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)[16]。(2)預(yù)防性手術(shù)方式選擇：甲狀腺全切除是MTC手術(shù)的基本術(shù)式，但具體的手術(shù)方式也會因年齡等其他因素不同而有所差異。歐洲多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤研究小組評估了來自145個(gè)家族的207例MEN2A、MEN2B和FMTC病人，RET密碼子634突變的病人早在1歲時(shí)就出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化，MTC的累積風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長而逐漸增加，但在14歲之前沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)[17]。在另一項(xiàng)對50例MEN2A病人的研究中，預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)后隨訪至少5年發(fā)現(xiàn)，11歲以下的兒童沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中3例5歲以下兒童行中央淋巴結(jié)清掃術(shù)后出現(xiàn)了永久性甲狀旁腺功能減退[18]。因此，對于年齡<5歲且頸部淋巴結(jié)無腫大的MEN2A或FMTC病人，首選單純?nèi)谞钕偾谐g(shù)。通常來說，預(yù)防性全甲狀腺切除對于這些病人的治療效果令人滿意。對于8歲以上的FMTC和MEN2A病人以及所有MEN2B病人的都需要進(jìn)行甲狀腺全切除術(shù)及預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)[11]。

2.治療性手術(shù)：(1)原發(fā)灶處理 ：對于已經(jīng)確診FMTC的病人進(jìn)行治療性手術(shù)時(shí)，即使腫瘤僅局限于頸部，且術(shù)前影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的征象，但因FMTC雙側(cè)腺葉發(fā)病率高達(dá)90%且殘余任何甲狀腺組織均可能出現(xiàn)腺體內(nèi)C細(xì)胞繼續(xù)增生并癌變，出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的情況。因此，治療FMTC行甲狀腺全切除術(shù)是基本要求[19]。若全甲狀腺切除并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高，且病變局限在單側(cè)葉，可行腺葉切除術(shù)，術(shù)中常規(guī)探查對側(cè)甲狀腺，若發(fā)現(xiàn)可疑病灶，行甲狀腺全切除術(shù)。(2)頸部淋巴結(jié)處理：研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與MTC癌灶大小有關(guān)，HMTC癌灶直徑明顯大于SMTC[20]。FMTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)早，發(fā)生率高，故行甲狀腺全切除術(shù)時(shí)建議行雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(兒童應(yīng)謹(jǐn)慎)，并考慮行同側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。大多數(shù)cN0和cN1a的MTC病人無需行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃。但當(dāng)癌灶直徑較大，突破甲狀腺被膜出現(xiàn)腺體外侵犯時(shí)會增加側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或數(shù)目較多者建議行選擇性上縱隔清掃[21]。另外，ATA建議對于術(shù)前Ctn水平在40～150 ng/L的cN0期FMTC，應(yīng)在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的基礎(chǔ)上行同側(cè)Ⅱ～Ⅳ區(qū)頸淋巴結(jié)清掃；當(dāng)血清Ctn>200 ng/L應(yīng)考慮行對側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)清掃。(3)甲狀旁腺的處理：甲狀旁腺功能保護(hù)是FMTC手術(shù)中外科醫(yī)生的重點(diǎn)關(guān)注點(diǎn)。2015年ATA指南建議，甲狀旁腺原位保留困難或無法保留時(shí)，應(yīng)積極行自體甲狀旁腺移植，移植部位可根據(jù)RET基因病變情況選擇頸部或前臂。胸鎖乳突肌通常用于MEN2B和FMTC病人，對于MEN2A病人，前臂是一個(gè)很好的自體移植部位[11]。

需要注意的是，攜帶RET基因突變的低齡FMTC尤其是兒童行預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)時(shí)，術(shù)中應(yīng)重點(diǎn)保護(hù)甲狀旁腺和喉返神經(jīng)，盡可能降低發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退和喉返神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

三、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性FMTC的手術(shù)治療

由于HMTC病人通常無甲狀腺病灶，早期診斷困難較大，初次治療時(shí)未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)而未行淋巴結(jié)清掃。若術(shù)后病人血清Ctn含量高于正常水平或影像學(xué)結(jié)果顯示體內(nèi)仍有殘余病灶，需對病人再次進(jìn)行手術(shù)。再次手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其是兒童頸部中央?yún)^(qū)的再次手術(shù)，除非絕對必要，否則應(yīng)避免。張浩等[23]認(rèn)為，即使再次手術(shù)無法達(dá)到完全生化治愈，也應(yīng)采取區(qū)域整塊切除方案而非摘除個(gè)別嚴(yán)重病灶和淋巴結(jié)。

晚期或轉(zhuǎn)移性MTC一般不采用手術(shù)治療，手術(shù)目的主要在于減輕生存痛苦，提高生活質(zhì)量。在腫瘤晚期存在廣泛的區(qū)域性轉(zhuǎn)移的情況下，如當(dāng)MTC侵犯氣管、甲狀腺軟骨或食管時(shí)，即使擴(kuò)大切除手術(shù)(姑息性切除、喉切除術(shù)、食管切除術(shù)或喉咽切除術(shù))的范圍并不能改善預(yù)后，因此應(yīng)盡可能采用個(gè)體化治療方案。

總之，F(xiàn)MTC早期無臨床表現(xiàn)，且容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后較差。早期診斷和治療對改善病人預(yù)后非常重要。手術(shù)在FMTC治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，RET基因突變(包括突變位點(diǎn)和方式)為FMTC病人個(gè)體化的精準(zhǔn)外科手術(shù)治療提供了理論依據(jù)和指導(dǎo)。因此，需要建立完善的FMTC篩查體系，對FMTC的可疑攜帶者進(jìn)行RET基因檢測，以便提前采取干預(yù)手段阻止或延緩腫瘤進(jìn)展。此外，還可通過胚胎植入前遺傳學(xué)檢測技術(shù)阻斷突變基因在家族中的垂直傳遞，減少后代罹患MTC的風(fēng)險(xiǎn)。