劉楊 綜述 張濤 審校

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是以代謝紊亂為基礎(chǔ)的神經(jīng)心理異常綜合征，臨床表現(xiàn)為人格改變、意識(shí)改變、時(shí)間和空間上的漸進(jìn)性定向障礙、嗜睡、昏迷等，常由急、慢性肝功能障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流的異常導(dǎo)致，是終末期HBV相關(guān)性肝硬化最常見的神經(jīng)精神疾病并發(fā)癥及死亡原因之一[1-2]。輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy,MHE)為HE的早期階段，定義為由肝病引起而無明顯臨床癥狀及生化異常、僅出現(xiàn)神經(jīng)心理學(xué)或神經(jīng)生理學(xué)的表現(xiàn)異常[3]，不同于顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy,OHE)患者表現(xiàn)出從神志不清到昏迷不等的明顯神經(jīng)功能障礙，MHE表現(xiàn)輕微、常無明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)為個(gè)體的注意力、信息處理速度、執(zhí)行控制、運(yùn)動(dòng)能力和協(xié)調(diào)能力上的偏差，且通過專門的心理測量和神經(jīng)生理學(xué)測試才能檢測到，隱蔽性極強(qiáng)[4]。然而，MHE發(fā)生OHE、安全風(fēng)險(xiǎn)及其他肝硬化門脈高壓癥并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高，與不良預(yù)后相關(guān)。此外，輕度的神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)改變也會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，甚至與跌倒發(fā)生率和死亡率增加有關(guān)[4-7]。目前，國際上常用數(shù)字連接試驗(yàn)A、數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)兩項(xiàng)測試方法陽性即可診斷MHE，2014年我國指南認(rèn)為應(yīng)至少使用2種測試(包括神經(jīng)心理學(xué)測試和神經(jīng)生理學(xué)測試)進(jìn)行診斷，采取何種方法取決于當(dāng)?shù)厝丝跇?biāo)準(zhǔn)和可用性[2]。早期發(fā)現(xiàn)并治療可逆轉(zhuǎn)MHE，有助于提高患者的生活質(zhì)量。近年來，在諸多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的認(rèn)知、感覺等功能定位及病理生理機(jī)制方面，國內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)技術(shù)進(jìn)行研究取得了一定成功，MHE的早期發(fā)現(xiàn)也成為fMRI新的研究熱點(diǎn)，得到了廣泛關(guān)注。

血氧水平依賴功能磁共振(blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging,BOLD-fMRI)是一種安全無創(chuàng)的檢查方式，可以間接反映腦區(qū)間腦激活的差異，較PET有更高的時(shí)間分辨力。相比于神經(jīng)活動(dòng)本身，BOLD信號(hào)與突觸活動(dòng)相關(guān)性更高，提供的信息也是神經(jīng)突觸水平的處理信息。在過去的十年中，BOLD-fMRI主要包括任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)兩種[8]。任務(wù)態(tài)fMRI主要是基于受試者執(zhí)行特定的任務(wù)來識(shí)別完成任務(wù)時(shí)異常活動(dòng)的腦區(qū)和腦區(qū)域間的連接。由于需要進(jìn)行相關(guān)任務(wù)設(shè)計(jì)，對(duì)檢查者及被檢查者均有一定的要求，患者在執(zhí)行任務(wù)的能力方面也存在差異性，可能會(huì)造成結(jié)果上的差異。靜息態(tài)功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imagin,rs-fMRI)由于患者不用接收任何明確的任務(wù)指示，僅需要保持清醒、靜躺在掃描檢查床上，易于操作，并可得到較穩(wěn)定的研究結(jié)果，因而更廣泛應(yīng)用于針對(duì)各類神經(jīng)異常活動(dòng)及腦功能的大樣本研究中，但無法刻畫大腦功能連接隨時(shí)間變化的變化特征[9]。兩者各有優(yōu)缺點(diǎn)。

目前對(duì)HE患者神經(jīng)認(rèn)知功能損害的病理生理機(jī)制還不清楚，并且尚無有效的生物標(biāo)志物。包括氨中毒學(xué)說、γ-氨基丁酸/苯二氮卓受體學(xué)說、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、神經(jīng)甾體作用、炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)、腦血流量改變、腦能量代謝、錳中毒學(xué)說在內(nèi)的諸多假說均無法完全解釋其病理生理機(jī)制。MHE是HE的臨床前階段，發(fā)病機(jī)制與HE相似[10]。氨在MHE的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用，高血氨癥是各種假說的共同通路，氨堆積使得星形膠質(zhì)細(xì)胞中大量谷氨酸轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺而引起的低度細(xì)胞毒性水腫，被認(rèn)為是HE患者神經(jīng)系統(tǒng)(運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知)改變的主要誘因。但也有動(dòng)物研究表明，MHE大鼠的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知改變與腦水腫無關(guān)，推測MHE運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知改變可能并不是星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹或腦水腫的結(jié)果[11]。促炎細(xì)胞因子的積累和血腦屏障通透性的增加也會(huì)誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化[12]。越來越多的證據(jù)表明，多種復(fù)雜因素相互協(xié)同，互為因果，相互依賴共同加重腦水腫和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致認(rèn)知功能的快速惡化從而促進(jìn)了MHE的發(fā)生和發(fā)展。細(xì)胞外間隙及細(xì)胞內(nèi)的腦水腫引起腦白質(zhì)纖維束損害，神經(jīng)炎也被認(rèn)為是突觸可塑性過程、神經(jīng)傳遞和神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能破壞的基礎(chǔ)[13]，這些都影響了神經(jīng)元傳遞及通路功能改變，導(dǎo)致不同腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)連接的結(jié)構(gòu)和功能異常，為fMRI揭示MHE認(rèn)知損傷的病理生理機(jī)制提供了新的思路，從而實(shí)現(xiàn)腦功能影像對(duì)MHE從微觀到宏觀、從結(jié)構(gòu)到功能的全面探討。本文就MHE基于血氧水平依賴信號(hào)(BOLD)的fMRI影像研究進(jìn)展展開綜述。

靜息態(tài)腦功能成像默認(rèn)功能網(wǎng)絡(luò)異常

在過去的幾年中，基于靜止態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)依舊被廣泛用作對(duì)大腦功能連接體進(jìn)行無偏分析的技術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，與任務(wù)態(tài)fMRI相比，rs-fMRI允許同時(shí)研究不同的網(wǎng)絡(luò)，提高了發(fā)現(xiàn)神經(jīng)疾病相關(guān)連接異常的概率。其常用分析方法包括低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)分析方法、局部一致性(regional homogeneity,ReHo)分析方法、基于種子點(diǎn)的功能連通性分析方法、獨(dú)立成分分析方法(Independent Component Analysis,ICA)和小世界網(wǎng)絡(luò)分析方法等。

1.基于靜息狀態(tài)的低頻振蕩振幅分析

ALFF是通過計(jì)算低頻段下BOLD信號(hào)的功能譜平方根得到，其變化與腦區(qū)基于血氧合水平依賴信號(hào)強(qiáng)度的變化呈正相關(guān)，ALFF值減低即提示該腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)減少。由于ALFF易受噪聲影響，后又提出fALFF的分析方法，可以估計(jì)單個(gè)體素的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的幅度，從而消除腦室高信號(hào)的影響，提高檢測的敏感性和特異性，更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)腦功能改變。

早先Qi等[14-15]研究發(fā)現(xiàn)在HE的發(fā)展過程中可能存在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(Default Mode Network,DMN)的持續(xù)損害和腦島的代償作用，同時(shí)也證明了ALFF值在監(jiān)測肝硬化患者TIPS術(shù)后自發(fā)性腦活動(dòng)變化中的作用。Chen等[16]試圖探討局部ALFF值的改變是否可以作為肝硬化患者M(jìn)HE檢測的生物標(biāo)志物，采用留一法交叉驗(yàn)證法評(píng)估ALFF值區(qū)分MHE與無肝性腦病(non-hepatic encephalopathy,NHE)肝硬化患者的效能，結(jié)果顯示該方法的準(zhǔn)確率為80.6%(敏感度為81.3%，特異度為80.0%)，包括雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)/前扣帶回皮質(zhì)、后扣帶回皮質(zhì)/楔前葉、左中央前葉中央后回、右舌回、額中回、頂下/頂上小葉的六個(gè)腦區(qū)最具辨別力，肝硬化患者這些腦區(qū)的ALFF值也與肝性腦病心理測量評(píng)分(Psychometric hepatic encephalopathy score,PHES) 相關(guān)。姬將等[17]也發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組(heathly control,HC )相比，MHE組患者右側(cè)中央后回、雙側(cè)楔葉、左側(cè)枕中回、左側(cè)蓋部額下回的ALFF值均明顯減低，右側(cè)丘腦、左側(cè)海馬旁回及腦室周圍(雙側(cè)尾狀核頭部)的ALFF值均明顯增高。多個(gè)腦區(qū)的ALFF值增高或減低可能與其認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有關(guān)。Chen等[18]認(rèn)為丘腦是MHE的關(guān)鍵病理節(jié)點(diǎn)，其功能障礙可能是MHE認(rèn)知障礙的機(jī)制，通過磁共振波譜結(jié)合rs-fMRI測定丘腦代謝物比值和ALFF值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與HC組比較，MHE組Glx/Cr升高，Cho/Cr和ml/Cr降低，并從NHE到MHE逐漸加重。Cho/Cr和mI/Cr與特定頻段(0.01～0.027 Hz)的局部ALFF值和PHES呈正相關(guān)。孟靜等[19]采用磁共振波譜結(jié)合rs-fMRI得到NHE、MHE及OHE三組靜息狀態(tài)下的ALFF值及腦代謝物情況，發(fā)現(xiàn)3組在額葉、頂葉、顳葉等腦區(qū)的ALFF有差異，姜曉萍等[20]也進(jìn)行了類似的研究，發(fā)現(xiàn)HE越嚴(yán)重其靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)和小腦區(qū)內(nèi)的ALFF降低，顳中回內(nèi)、額中回和腦室旁白質(zhì)區(qū)的ALFF明顯升高，認(rèn)為患者部分腦區(qū)的fALFF值可以作為HE病程進(jìn)展監(jiān)測的有效手段，磁共振波譜成像所得到的腦代謝物Cr、NAA、Cho、mI等峰值下面積的比值也有助于進(jìn)一步判斷疾病病程。

2.基于靜息狀態(tài)的局部一致性分析

ReHo分析是基于體素的度量，表達(dá)了給定體素的時(shí)間序列與其最近鄰居的時(shí)間序列之間的相似性。ReHo值越高，表示區(qū)域腦部活動(dòng)的連貫性和中心性越高。較高的連貫性和中心性通常與(但不一定)與高活動(dòng)相同[21]。王飄等[22]用局部一致性(ReHo)方法觀察基于非酒精性肝硬化的MHE患者神經(jīng)元功能活動(dòng)的改變情況，發(fā)現(xiàn)MHE患者組在右側(cè)額中回、右側(cè)楔前葉、雙側(cè)側(cè)楔葉等多個(gè)腦區(qū)的ReHo值與健康對(duì)照組相比存在差異。高玉嶺等[23]也進(jìn)行了類似的研究，他們的研究結(jié)果顯示ReHo可以發(fā)現(xiàn)MHE局部腦區(qū)功能連接異常改變，體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC)可以分析雙側(cè)大腦半球?qū)ΨQ腦區(qū)等位體素之間神經(jīng)活動(dòng)的同步性，基于此可以對(duì)MHE患者腦功能的改變情況進(jìn)行早期評(píng)估，為解釋其臨床表現(xiàn)、研究病理生理學(xué)改變和探索發(fā)病機(jī)制提供影像學(xué)層面的理論依據(jù)。

近些年隨著人工智能的出現(xiàn)，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)也被用于MHE的診斷。Chen等[24]利用采用留一法交叉驗(yàn)證的支持向量機(jī)分類器對(duì)MHE患者的ReHo數(shù)據(jù)進(jìn)行判定，優(yōu)化后的判別模型對(duì)MHE的診斷準(zhǔn)確率為82.9%，敏感度為81.3%，這也為MHE的檢測提供了新的思路。

3.功能連接研究與功能連接密度

功能連接研究的主要分析方法包括基本種子的功能連接分析和獨(dú)立成分分析(ICA)。ICA自2004年成功應(yīng)用于rs-fMRI數(shù)據(jù)的RSFC網(wǎng)絡(luò)提取至今，其已經(jīng)被證明能夠穩(wěn)定地提取出多個(gè)腦功能網(wǎng)絡(luò)并應(yīng)用于基礎(chǔ)和臨床研究。FC表示的是空間上有一定距離的神經(jīng)生理活動(dòng)之間的相關(guān)性，通常用ICA檢測出的功能網(wǎng)絡(luò)中各個(gè)腦區(qū)作為感興趣區(qū)(region of interest,ROI)，考察ROI之間或ROI與全體素之間的線性相關(guān)程度，由此判斷是否與ROI在功能上有較高相似性，即有無功能連接。

戚榮豐等[25]利用ROC曲線分析差異腦區(qū)連接在鑒別MHE與無MHE的肝硬化患者中的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)MHE患者的調(diào)節(jié)精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力下降可能與雙側(cè)殼核間的功能失調(diào)有關(guān)，左側(cè)海馬-右側(cè)杏仁核間的功能連接異常可較好地區(qū)分MHE與NHE的肝硬化患者，提高M(jìn)HE的診斷準(zhǔn)確性。Min等[26]通過乙肝相關(guān)肝硬化患者(含MHE)與健康對(duì)照者的半球間同位FC和胼胝體體積測量，證實(shí)MHE患者雙側(cè)楔腦、中央后回、頂下小葉和顳上回的半球間同位FC明顯減弱，且大腦半球間同源功能受損部分介導(dǎo)了胼胝體變性。類似地，Lin等[27]評(píng)估MHE患者海馬體積和FC改變及其與認(rèn)知下降的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MHE存在海馬體積減少及與主要參與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的連接性降低，暗示存在功能性連接中斷綜合征。這與Zhan等[28]的研究結(jié)論相符，后者實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MHE患者雙側(cè)扣帶回后回、雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)前皮質(zhì)、雙側(cè)海馬及海馬旁回、雙側(cè)角回、左側(cè)顳葉等亞網(wǎng)內(nèi)FC陽性表達(dá)明顯減少，認(rèn)為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)功能障礙(雙側(cè)扣帶回、額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)和角回)可能是MHE病理生理學(xué)的核心問題之一。此外，Wang等[29]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者在視覺相關(guān)的大腦區(qū)域的灰質(zhì)減少最多，且大腦功能網(wǎng)絡(luò)【主要視覺網(wǎng)絡(luò)(PVN)，高級(jí)視覺網(wǎng)絡(luò)(HVN)，視覺空間網(wǎng)絡(luò)(VSN)】之間的功能連通性降低。Tsai等[30]認(rèn)為MHE患者認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)改變與心理測量和生化特征相關(guān)，氨和促炎細(xì)胞因子可能參與了異常連接的發(fā)生，認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)(The cognitive control network,CCN)內(nèi)FC受損可作為膽堿酯酶的補(bǔ)充生物標(biāo)志物。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default-mode network，DMN)作為HE中一個(gè)關(guān)鍵的、被廣泛研究的靜息狀態(tài)腦子網(wǎng)絡(luò)，在靜息狀態(tài)下有不穩(wěn)定的高代謝活動(dòng)，而在執(zhí)行各種認(rèn)知要求高的任務(wù)時(shí)，它的代謝活動(dòng)受到抑制。Zhang等[31]利用ICA發(fā)現(xiàn)HE患者的右側(cè)額葉和左側(cè)后扣帶回的功能連接顯著減低，提示HE患者DMN的損傷。Chen等[32]進(jìn)一步使用ICA對(duì)不同程度的HE患者與健康對(duì)照組的DMN進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)DMN內(nèi)靜息狀態(tài)FC降低與MHE及既往OHE臨床緩解后的神經(jīng)認(rèn)知損害有關(guān)。近來新提出的穩(wěn)定ICA算法(Subject Order-Independent GICA，SOI-GICA)較好地解決了先前群組ICA(Group ICA，GICA)算法在rs-fMRI中存在變異性和不穩(wěn)定性的問題，在大樣本量研究中更具可靠性和穩(wěn)定性，可為MHE的治療策略制定提供更加豐富的信息。

功能連接密度(Functional Connectivity Density,FCD)是功能連接性的最基本度量，可以衡量大腦每個(gè)位點(diǎn)(體素)與其他位點(diǎn)(體素)之間的功能聯(lián)系，同時(shí)可以獲取區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)和功能連接的信息。FCD值與神經(jīng)元活動(dòng)息息相關(guān)，是描述網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)重要性的指標(biāo)，細(xì)胞凋亡、發(fā)育、重塑、退變均會(huì)引起其變化。Zhang等[33]利用FCD指標(biāo)來研究肝硬化患者腦區(qū)間功能連接的改變，發(fā)現(xiàn)左側(cè)頂下葉、海馬下回和海馬旁回的FCD降低，且與認(rèn)知能力及血氨水平有顯著相關(guān)性。因此，分析FCD對(duì)HE的診斷和嚴(yán)重程度評(píng)估可能具有重要的臨床意義。

4.復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究

越來越多的rs-fMRI研究證據(jù)表明肝性腦病中的神經(jīng)認(rèn)知功能缺陷與內(nèi)在大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和之間的連通性受損密切相關(guān)。大腦功能連接具有高度動(dòng)態(tài)性，促進(jìn)了不同時(shí)間尺度上的功能整合、協(xié)調(diào)和對(duì)內(nèi)外刺激的反應(yīng)。包括默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(central executive network,CEN)、顯著網(wǎng)絡(luò)(salience network,SN)和丘腦皮質(zhì)回路的多個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)都已被發(fā)現(xiàn)存在與MHE相關(guān)的功能連接減弱[28,32-35]。 Jiang等[36]對(duì)肝硬化患者動(dòng)態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接(functional network connectivity,FNC)的差異及其與神經(jīng)認(rèn)知改變的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了不同狀態(tài)下不同網(wǎng)絡(luò)連接的改變，認(rèn)為動(dòng)態(tài)FNC改變可能是肝硬化患者神經(jīng)認(rèn)知損害的潛在機(jī)制，可被進(jìn)一步用于研究肝硬化相關(guān)的神經(jīng)病理過程。

大腦網(wǎng)絡(luò)的圖形理論網(wǎng)絡(luò)分析亦稱“小世界”網(wǎng)絡(luò)分析方法，它是通過邊緣連接的節(jié)點(diǎn)集來量化區(qū)域之間大腦連通性的一般結(jié)構(gòu)特征。圖論是一種有前途的數(shù)學(xué)方法，可用于建模隨機(jī)變量之間的相互依存關(guān)系，該方法已應(yīng)用于神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)，能夠闡明神經(jīng)疾病中腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的各個(gè)方面。Gou等[37]采用圖論的方法分析MHE在全局、模塊和局部水平上的拓?fù)浣M織和可能存在的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)損傷，發(fā)現(xiàn)中央后皮質(zhì)區(qū)的異常與意識(shí)缺乏和注意力縮短有關(guān)，在MHE的疾病發(fā)展過程中起著重要作用。

任務(wù)態(tài)fMRI在輕微型肝性腦病腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究

任務(wù)態(tài)fMRI可通過探測大腦在不同刺激及任務(wù)下神經(jīng)活動(dòng)的生理變化而進(jìn)一步探究對(duì)應(yīng)行為狀態(tài)時(shí)腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化。對(duì)于HE的研究，其掃描方法多為組塊設(shè)計(jì)與非重復(fù)事件相關(guān)設(shè)計(jì)，不僅可獲得執(zhí)行任務(wù)時(shí)腦區(qū)的實(shí)時(shí)成像數(shù)據(jù)，還能通過改變?nèi)蝿?wù)設(shè)計(jì)的刺激強(qiáng)度獲得信噪比較強(qiáng)的血氧水平依賴。但任務(wù)態(tài)fMR由于對(duì)癥狀較重的HE患者不適用，且個(gè)體水平差異大，推廣應(yīng)用受到限制。

盡管急性肝衰竭中腦水腫對(duì)MHE的作用是毋庸置疑的[38]，但對(duì)于輕度腦水腫的存在和放大的炎癥通路的作用[39]、神經(jīng)類固醇介導(dǎo)的GABA能高張[40,41]或循環(huán)氨基酸的相對(duì)比例失調(diào)，對(duì)于導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)失衡的作用主導(dǎo)仍存在爭議。Mcphail等[42]利用高度簡化的視覺運(yùn)動(dòng)任務(wù)結(jié)合多模態(tài)影像對(duì)22例MHE患者治療相關(guān)的局部腦體積變化和神經(jīng)激活變化進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)L-鳥氨酸、L-門冬氨酸口服治療前后臨床、生化狀態(tài)、基底節(jié)磁共振波譜及局部腦體積(brain volume,BV)無明顯變化，但認(rèn)知藥物研究評(píng)分(cognitive drug research score,CDRS)和心理測量學(xué)肝性腦病評(píng)分(Psychometric Hepatic Encephalopathy Score,PHES)均有明顯改善，扣帶回和前額葉腹側(cè)皮質(zhì)這兩個(gè)構(gòu)成大腦結(jié)構(gòu)和代謝核心區(qū)域的血液氧合水平依賴激活發(fā)生變化。研究結(jié)果暗示與星形膠質(zhì)細(xì)胞體積調(diào)節(jié)無關(guān)的機(jī)制參與了認(rèn)知能力的顯著改善，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了DMN對(duì)于MHE認(rèn)知改善和神經(jīng)激活的變化。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)伴隨著心理測驗(yàn)表現(xiàn)改善，視覺皮層也有激活，與Zafiris等[43]發(fā)現(xiàn)的肝硬化患者存在視覺注意皮層功能障礙相符，因?yàn)榕c視覺判斷相關(guān)的下頂葉皮層被激活的程度較低。此外，Ahluwalia等[44]利用N-back任務(wù)試驗(yàn)和抑制控制試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利福昔明療法也可通過調(diào)節(jié)額頂和皮層下的激活來增強(qiáng)執(zhí)行相應(yīng)認(rèn)知任務(wù)的能力以治療MHE。

國內(nèi)學(xué)者Liao等[45]采用BOLD-fMRI技術(shù)聯(lián)合n-back記憶負(fù)載測驗(yàn)的模塊設(shè)計(jì)研究了3種工作負(fù)荷下MHE患者空間工作記憶相關(guān)腦區(qū)的激活情況，結(jié)果顯示由雙側(cè)前額葉(prefrontal cortex,PFC)、雙側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)(premotor area,PRE-MA)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(supplementary motor area,SMA)和雙側(cè)頂區(qū)(parietal area,PA)組成的皮層網(wǎng)絡(luò)在n-back任務(wù)中被激活，這與之前關(guān)于各種n-back任務(wù)中工作記憶的報(bào)道是一致的，其中PFC和SMA占主導(dǎo)地位，說明PFC損傷可能是構(gòu)成MHE空間工作記憶障礙的神經(jīng)基礎(chǔ)。Zhang等[46]采用改良的漢字Stroop任務(wù)作為目標(biāo)刺激發(fā)現(xiàn)肝硬化患者在完成不協(xié)調(diào)的單詞閱讀任務(wù)時(shí)，雙側(cè)前額葉皮質(zhì)和頂葉皮質(zhì)的激活程度較HC組更高，完成不協(xié)調(diào)的顏色命名任務(wù)時(shí)，前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACC)、雙側(cè)前額葉(PFC)、頂葉和顳梭形回(the fusiform gyrus,TFG)的激活減少，提示ACC-PFC-頂葉-TFG腦網(wǎng)絡(luò)異?？赡苁歉斡不颊哒J(rèn)知控制障礙的神經(jīng)基礎(chǔ)。

不足與展望

目前對(duì)于MHE患者腦區(qū)功能分離方面的研究已成熟充足，將ALFF和ReHo兩者進(jìn)行整合可以得到更多的信息。對(duì)于腦網(wǎng)絡(luò)功能整合的分析即不同腦區(qū)之間的功能連接分析仍是未來的趨勢。腦連通性網(wǎng)絡(luò)作為大腦相互作用的一種簡單表征，也已被廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)疾病的分析。然而，目前相關(guān)研究主要集中在尋找與疾病相關(guān)的腦區(qū)之間的異常連通性上，但一些腦部疾病常與大腦連通性網(wǎng)絡(luò)(即子網(wǎng))的局部結(jié)構(gòu)有關(guān)，而不是僅僅與某些單一的腦區(qū)或連通性有關(guān)。近年來也有學(xué)者提出了新的挖掘與疾病相關(guān)的子網(wǎng)絡(luò)方法可用于MHE分類[47]，有助于深入了解MHE患者腦網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，但還需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證，更多關(guān)于子網(wǎng)絡(luò)的研究也亟待開展。同樣，BOLD-fMRI影像學(xué)特征對(duì)MHE的診斷仍然缺乏可靠、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)以及較大的多中心研究，目前仍需多中心、大樣本的高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證其診斷效能。相信隨著研究人員對(duì)復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究方法和其背后生理意義理解的加深，未來會(huì)誕生出更高階段的數(shù)據(jù)挖掘和更多相關(guān)影像學(xué)探索。