郝道劍 李哲 董安琴 劉騫豪

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科 河南省鄭州市 450052

昏迷是腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的沖動不能維持大腦皮層的覺醒狀態(tài)［1］和/或腦高級神經(jīng)活動受抑制而導(dǎo)致患者對刺激無反應(yīng)、不能被喚醒去認識周圍環(huán)境的最嚴重的意識障礙?；杳缘脑虺Ｒ娪趪乐啬X卒中、重型顱腦損傷、缺血缺氧性腦病及代謝性腦病等，通常是皮質(zhì)或皮質(zhì)下的彌漫性損傷，包括皮質(zhì)下網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（位于延髓、腦橋、中腦和丘腦）以及上行激活系統(tǒng)的病損［2］，昏迷狀態(tài)如果持續(xù)幾周，就有可能轉(zhuǎn)變?yōu)橹参餇顟B(tài)或最小意識狀態(tài)，而持續(xù)性的重癥昏迷患者給家庭和社會帶來巨大的負擔(dān)。對于重癥昏迷患者的評估，臨床中常用的是格拉斯哥昏迷評分法（Glasgow coma scale, GCS），其評分對于重癥昏迷患者預(yù)后的判斷特異性較高，尤其常見于重癥顱腦損傷患者，GCS得分越高，后期覺醒的可能性越大，有研究表明GCS<5與嚴重不良預(yù)后相關(guān)［3］，但評估結(jié)果受失語、插管及機械通氣的影響［4］，假陽性的風(fēng)險也較高。MRI等影像學(xué)檢查對病灶可進行定位診斷，但對重癥昏迷患者功能的預(yù)后評估存在一定的局限性。由于意識水平的模糊性和不確定性的存在，如何對重癥昏迷患者預(yù)后進行準確客觀的評估，已成為臨床各醫(yī)學(xué)專科極為關(guān)注的問題。

隨著神經(jīng)電生理技術(shù)的快速發(fā)展，其能為判斷重癥昏迷患者腦功能的預(yù)后提供更客觀的標(biāo)準和依據(jù)［5］。神經(jīng)電生理對重癥昏迷患者的評估包括誘發(fā)電位和腦電圖，誘發(fā)電位包括事件相關(guān)電位、失匹配負波、腦干聽覺誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位、瞬目反射（blink reflfle ）等。

事件相關(guān)電位

事件相關(guān)電位（event-related potential, ERP）技術(shù)是一種特殊的腦誘發(fā)電位，是對大腦高級心理活動作出的客觀評價，具有高時間分辨率的特點，是評估認知功能最常用的工具之一。在揭示認知的時間過程方面極具優(yōu)勢，能鎖時性反映認知功能活動的窗口，是大腦對外界事物信息的認知加工過程。它是通過對特定事件（例如聽覺刺激）的腦電圖活動進行平均量化，產(chǎn)生與該特定事件的處理相關(guān)聯(lián)的波形，以極性和近似潛伏期命名即N100、P200、P300及N400。它反映了認知過程中大腦的神經(jīng)電生理變化，而P300也被稱為認知電位。廣義上ERP包括P300、MMN、伴隨負反應(yīng)（CNV）及感覺門控（P50）等。

研究顯示，顱腦損傷后的患者，若通過刺激誘發(fā)出ERP，就可以預(yù)測后續(xù)階段意識恢復(fù)的可能，特別是N100，提示感覺傳入的存在。無論是昏迷狀態(tài)還是覺醒狀態(tài)，都可以激發(fā)出顯著的N100，其振幅和分布沒有顯著差異［1］。大多數(shù)學(xué)者認為N100起源于上顳回的聽覺皮層，這與感覺過程初始階段的信息提取過程或初級聽覺皮層以外的信息處理二次分布有關(guān)［6］。海馬、背外側(cè)前額葉皮層和丘腦也可能參與這一過程，同時在沒有任務(wù)需求的情況下，均可以誘發(fā)出N100［7］。對重癥昏迷患者，N100的出現(xiàn)則提示其初級聽覺皮層功能的存在，而N100消失是無意識的標(biāo)志［8］。Luauté等［9］對重癥昏迷患者進行長期隨訪研究，結(jié)果提示早期存在N100的患者，覺醒的機率較大。Mazzini等［10］研究提示在嚴重的外傷性腦損傷患者中，N100潛伏期正常的患者預(yù)后良好；外傷性腦損傷后一年，預(yù)后不良的患者表現(xiàn)出N100潛伏期延長和振幅減低，結(jié)果顯示N100潛伏期與功能恢復(fù)有顯著關(guān)系。

P200起源于次級聽覺皮層并反映丘腦皮層通路中神經(jīng)活動同步性，參與皮質(zhì)-丘腦通路的完整性［11］。它是一種有助于知覺改善的預(yù)警機制，或者稱之為一種調(diào)節(jié)有意識知覺閾值的指數(shù)，反映了注意力的分配、知覺學(xué)習(xí)甚至記憶的主要過程。P200既可以反映特定特征的外源性過程，也可以反映刺激的內(nèi)源性預(yù)警過程，這兩個過程都涉及昏迷恢復(fù)的早期階段?；杳灾蠵200的最大振幅在右頂葉區(qū)域最高，并且在覺醒后，它轉(zhuǎn)移到左額中線區(qū)域。P200頭皮分布的變化可能表明從昏迷轉(zhuǎn)變?yōu)橛X醒的過程，表明P200在維持覺醒中起著重要作用［12］。但目前對P200成分的神經(jīng)基礎(chǔ)尚不清楚，缺乏對其皮層發(fā)生器的明確識別，對聽覺P200功能意義的理解相對粗淺。

P300是一種內(nèi)源性電位，起源包括邊緣系統(tǒng)，尤其是海馬部分、額部及頂顳枕交界區(qū)的皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)，同時前腦基底部的Meynert核及藍斑核等皮下核團也參與調(diào)控［13］。P300的早成份為P3a，是信號進入初級皮層的非主動注意反應(yīng)，為較早階段的信息加工，與定向反應(yīng)有關(guān)，主要分布于額葉［14］；P300的晚成份P3b反應(yīng)的是主動意識參與下的控制加工過程，相對分布于頂葉，是目前應(yīng)用最廣泛的認知電位，二者均與受試者的反應(yīng)和意識有關(guān)，與刺激的物理屬性無關(guān)。它可能反映了認知信息加工過程（例如記憶、注意力、執(zhí)行功能）［13］。P300成份也被報道為覺醒的可靠預(yù)測因子［15］，特別是使用“新”刺激（與正在進行的刺激序列如狗叫聲或電話鈴聲完全無關(guān)）和受試者自己的名字已被證明增加了記錄昏迷患者反應(yīng)的機會。與MMN相比，P300顯示出較大的特異性（84.6%）和靈敏度（P300為70.8%，MMN為41.6%）［16］。認知過程和喚醒水平的相互作用決定了P300的潛伏期和振幅。P300潛伏期可能是大腦信息處理速度和效率的指標(biāo)［13］。

N400也是ERP中的一個內(nèi)源性成分，反映了大腦對言語的認知加工過程。有研究表明，當(dāng)受試者處于非注意狀態(tài)下時仍可記錄到N400，表明該成份在一定程度上反映了大腦的自動化加工過程［17］，在昏迷患者中也有報道，特別是在那些顳葉皮層完整的患者中也能記錄到N400，可能與意識恢復(fù)相關(guān)［18］。有研究發(fā)現(xiàn)N400的產(chǎn)生需要多個腦區(qū)同步激活和語言網(wǎng)絡(luò)的完整性，與患者遠期預(yù)后存在顯著相關(guān)性，而N400的缺失與在臨床隨訪中診斷為失語癥的存在顯著相關(guān)［19］。

失匹配負波

失匹配負波（mismatch negativity, MMN）起源于顳葉初級聽覺皮質(zhì)和額葉次級聽覺皮質(zhì)，是一個大腦前額及中央分布的負波成分，反映了一種聽覺早期的差異自動檢測機制的激活［20］，其發(fā)生多傾向于記憶痕跡學(xué)說：高概率事件不斷重復(fù)，在腦內(nèi)留下記憶痕跡，新奇刺激自動與之比較，因不匹配而產(chǎn)生的反應(yīng)。其本質(zhì)是一種差異波，證實了人腦信息自動加工的存在。MMN是對異常的自動反應(yīng)，強調(diào)保留的自動感覺記憶過程，通常被稱為前注意認知過程，揭示了對新奇事物的自動和無意識檢測。MMN在健康的成年人中出現(xiàn)率100%［21］。MMN的存在與昏迷覺醒有很高的相關(guān)性，是一個公認的昏迷患者覺醒的預(yù)測因子，適合幾乎所有的昏迷患者，當(dāng)記錄到MMN時，強烈提示患者有蘇醒的可能［22］。MMN對意識的判斷和評估尤為重要，而且MMN在深度鎮(zhèn)靜的危重患者身上同樣能觀察到，并有助于預(yù)測隨后的覺醒［23］，尤其是在缺氧性昏迷患者中價值最高。Morlet等［16］對昏迷患者的臨床研究表明，MMN成分的存在與昏迷覺醒有很好的相關(guān)性，未覺醒的患者90%以上沒有顯示MMN（即高特異性），90%以上被檢測到MMN的患者恢復(fù)意識（即高陽性預(yù)測值）。由于MMN與N100 在進行檢測時不需要患者主動注意，而且其反映的并非是某條傳導(dǎo)通路的功能，而是相關(guān)大腦皮質(zhì)功能整合后的結(jié)果，因此適用于對昏迷患者進行預(yù)后評估，其檢測結(jié)果的特異度高達100%，敏感度也顯著優(yōu)于其他檢測手段［24］。Azabou等［23］對深度鎮(zhèn)靜的重癥昏迷患者觀察提示MMN的保存預(yù)示著患者的覺醒。Fischer等［25］研究分析昏迷患者，當(dāng)MMN和N100出現(xiàn)時，一年后沒有患者出現(xiàn)最小意識狀態(tài)或植物狀態(tài)；當(dāng)MMN出現(xiàn)時，沒有一個患者發(fā)展成永久性植物人狀態(tài)，表明存在MMN的昏迷患者發(fā)展成永久性植物人狀態(tài)的風(fēng)險很小，同時還表明N100、MMN和P300成份的存在是覺醒的顯著預(yù)測因子，而且MMN和P300對昏迷患者評估明顯優(yōu)于N100。對于MMN的振幅，在腦損傷患者和無腦損傷患者之間無差異［23］，但在臨床中易受鎮(zhèn)靜劑的影響，因其降低神經(jīng)復(fù)雜性并破壞腦網(wǎng)絡(luò)連接，導(dǎo)致腦電圖信號功率和ERP成分的急劇下降，同時重癥昏迷患者器官衰竭的嚴重程度也會影響MMN的波幅［26］。

腦干聽覺誘發(fā)電位

腦干聽覺誘發(fā)電位（brainstem auditory evoked potentials, BAEP）是耳蝸和腦干聽覺通路產(chǎn)生的皮層下反應(yīng)。每只耳朵分別給予適度響亮的短聲刺激。從頂點（Cz）或前頭皮（Fz）參考，耳垂或乳突記錄，波形通常在刺激后10 ms內(nèi)出現(xiàn)。測量第一波為聽神經(jīng)，第三波為上橄欖核（腦橋），第五波為下丘（中腦、小腦幕）的潛伏期和振幅［27］。BAEP 在人體中波動相當(dāng)恒定，具有良好的可重復(fù)性，并且不易受到睡眠、意識狀態(tài)、麻醉鎮(zhèn)靜藥物等干擾，因此常被用來進行昏迷預(yù)后評估［16］，特別是存在損傷累及腦干的昏迷患者。由于BAEP描記的電位波與特定的腦組織解剖結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，所以能用于評價中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)。BAEP重度異常提示腦干功能嚴重損傷，預(yù)后不良。特別是波V是腦干功能的有力指標(biāo)。如果任何原發(fā)性或繼發(fā)性幕上疾病惡化并損害腦干功能，源自下丘的波V將首先改變。Xu等［28］發(fā)現(xiàn)在最小意識狀態(tài)（minimally conscious state）患者中，用BAEP評估丘腦和腦干損傷，與不良預(yù)后密切相關(guān)。在缺血缺氧性腦損傷患者中，可能由于嚴重和廣泛的腦損傷很容易累及腦干，所以BAEP優(yōu)于體感誘發(fā)電位。Zhang等［29］研究缺血缺氧后腦損傷和缺血性卒中患者，BAEP雙側(cè)V波缺失的預(yù)測值較高。有研究顯示急性中風(fēng)發(fā)作后4～7 d評估的預(yù)測時間被認為比1～3 d評估能更準確地反映腦功能［30］。BAEP和體感誘發(fā)電位對腦功能的預(yù)測準確性比一般傳導(dǎo)系統(tǒng)更高。在對重癥昏迷患者的評估中BAEP正?；蜉p度異常不一定與腦功能損傷平行，因為嚴重的大腦半球病變不是一定波及腦干，而腦干病變也不是一定波及聽覺傳導(dǎo)通路。BAEP對病情嚴重、預(yù)后不良的患者預(yù)測準確率較高，但對病情較輕、預(yù)后較好的患者預(yù)測準確率較低。所以，用BAEP預(yù)測昏迷預(yù)后時應(yīng)該考慮到病變部位的因素，且最好能結(jié)合其他檢測手段進行評估。

體感誘發(fā)電位

體感誘發(fā)電位（somatosensory evoked potentials,SEP）提供了一個“大腦皮層對外來刺激反應(yīng)的客觀測試——對外部世界反應(yīng)的測量和意識的必要條件”。SEP以生物電形式在一定程度上反映了大腦血流量及神經(jīng)細胞代謝障礙的程度，可以作為大腦半球腦功能損傷程度的評價指標(biāo)。上肢SEP是腕部正中神經(jīng)刺激的，在對側(cè)感覺皮層記錄到的電位。該信號通過脊神經(jīng)節(jié)，沿脊髓后索通路達后索核（薄束核和楔束核），交叉成為對側(cè)內(nèi)側(cè)丘系，在丘腦腹后外側(cè)核中的突觸之前上升到延髓、腦橋和中腦，最后止于丘腦腹后外側(cè)核，經(jīng)過內(nèi)囊、放射冠傳遞到中央后回，及到達意識中樞［31］。SEP提供了關(guān)于神經(jīng)元傳導(dǎo)效率、外周神經(jīng)完整性和包括脊髓和體感皮層在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路完整性的診斷信息，主要監(jiān)測N20，它是在腕部刺激正中神經(jīng)，在頭皮記錄到的軀體感覺皮質(zhì)最早出現(xiàn)的電活動。大腦皮層廣泛性損害，導(dǎo)致大量的神經(jīng)元和/或軸索受損，雙側(cè)皮層SEP缺失可被視為缺氧性腦損傷預(yù)后不良的預(yù)測因素［32］。Estraneo等［33］研究了 43例由于缺氧因素導(dǎo)致的意識障礙患者，進行了長達2年的隨訪研究，結(jié)果顯示N20的出現(xiàn)與患者意識恢復(fù)呈正相關(guān)，N20成份的出現(xiàn)預(yù)示患者意識狀態(tài)最終將有所恢復(fù)。受傷后早期上肢SEP檢查最能反應(yīng)腦功能水平，能對預(yù)后做出最佳的判斷。N20產(chǎn)生于皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)，當(dāng)大量神經(jīng)元和/或軸受損后，N20將完全消失。在以前的研究中，雙側(cè)N20損失嚴重通常意味著所有成年患者預(yù)后不良（特異性93.3%，敏感性59.3%）［34］。一項對心臟驟停后缺氧昏迷75例患者的研究顯示，13例N20缺失的患者中沒有一例能夠醒來，而只有42%的患者保留了N20預(yù)后良好［35］。而對于外傷性腦損傷的患者，雙側(cè)N20缺失并不總是與不良結(jié)果相關(guān)聯(lián)，高達50%的外傷性腦損傷患者最初雙側(cè)SEP缺失，隨著康復(fù)訓(xùn)練的進行顯示大腦皮層電位單側(cè)或者雙側(cè)再次出現(xiàn)［36］。最近的一項研究表明，當(dāng)SEP反應(yīng)出現(xiàn)時，43.3%結(jié)果良好，而當(dāng)SEP反應(yīng)一側(cè)缺失時，只有26.3%屬于良好結(jié)果組，當(dāng)SEP反應(yīng)兩側(cè)缺失時，只有12.5%屬于良好結(jié)果組［32］。與N20相比，中潛伏期SEP N60似乎是一種更敏感的皮質(zhì)功能測量方法，是重度腦功能障礙患者預(yù)后良好的預(yù)測因素。Zhang等［29］研究112例嚴重的缺血性腦損傷患者，雙側(cè)正常N60的特異性為97.5%，優(yōu)于N20及BAEP。

腦電圖

腦電圖（electroencephalography, EEG）通過表面電極記錄大腦皮層腦細胞群的自發(fā)性、節(jié)律性電活動來反映腦功能狀態(tài)?；杳曰颊叩哪X電活動與其昏迷程度密切相關(guān)，故而可通過腦電圖評估昏迷程度，作為一種客觀評價腦損傷程度的技術(shù)應(yīng)用于臨床，也廣泛應(yīng)用于各種意識障礙的預(yù)后研究［37］。重癥腦血管病患者受腦組織缺血缺氧的影響，腦細胞受損，大腦皮質(zhì)神經(jīng)細胞軸突后電位也會隨之發(fā)生變化。健康人EEG主要表現(xiàn)為α、β節(jié)律和少量慢波，而缺血性腦卒中患者出現(xiàn)異常緩慢的EEG活動，以及快速EEG活動的衰減，特別是在α頻率范圍內(nèi)［38］，而廣泛性慢波EEG活動，受累半球的α和β活動減弱或喪失，則表明存在中度至重度半球缺血性病變，不良結(jié)局的風(fēng)險增加，對側(cè)活動緩慢表明對側(cè)半球受累，預(yù)后較差［39］。意識障礙患者的EEG大多數(shù)是以彌漫性θ與δ活動為主要表現(xiàn)。有研究表明對刺激后EEG有反應(yīng)的意識障礙患者生存率為90.0%, 而刺激后EEG無反應(yīng)性的意識障礙患者生存率僅為28.6%［40］。臨床上昏迷患者的EEG類型大多以廣泛性慢波、α昏迷、β昏迷、睡眠紡錘波、平坦波、三相波、爆發(fā)－抑制等為主要表現(xiàn)，患者若出現(xiàn)上述圖形中的癲癇樣活動、癲癇持續(xù)狀態(tài)、電靜息、低電壓、爆發(fā)－抑制等圖形往往提示預(yù)后不佳［41］。一項對93例缺氧性腦損傷患者的研究顯示，疾病發(fā)作后4周接受神經(jīng)康復(fù)治療，30%的患者入院時處于昏迷狀態(tài)，其中只有20%恢復(fù)意識。經(jīng)過3～4個月的住院康復(fù)治療后，75%的患者預(yù)后不良，Barthel指數(shù)測量值<50。與治療結(jié)果不佳的受試者相比，預(yù)后較好的患者EEG出現(xiàn)α節(jié)律，而較少出現(xiàn)θ節(jié)律或δ節(jié)律［42］。當(dāng)患者有δ或θ活動時，Barthel指數(shù)的改善可能較?。?2］。腦電圖振幅和δ頻率的降低與3個月后更差的預(yù)后結(jié)果相關(guān)，而出現(xiàn)以α頻率為背景的腦電圖預(yù)后較好［43］。

視頻腦電圖（video electroencephalogram, VEEG）彌補了常規(guī)EEG的短時程記錄的不足，在很大程度上反映出皮層神經(jīng)元的功能狀態(tài)，持續(xù)的腦電圖監(jiān)測有助于對患者腦功能及預(yù)后的評估，根據(jù)最近發(fā)表的神經(jīng)重癥監(jiān)護合作研究的建議，在患者接受神經(jīng)危重癥護理時，進行了連續(xù)EEG和多模式監(jiān)測［44］。最新的一項對149例重癥昏迷患者EEG分析研究顯示，腦電圖缺失對預(yù)后不良預(yù)測的特異性為82%，敏感性為73%。對于預(yù)后良好預(yù)測的特異性為73%，敏感性為82%。當(dāng)腦電圖記錄被添加到多模態(tài)模型中時，對不良預(yù)后預(yù)測的特異性從98%增加到99%。對于良好預(yù)后預(yù)測的特異性從70%增加到89%［45］。值得注意的是，雖然EEG對腦的病理生理變化異常敏感, 特別對大腦皮質(zhì)病變的評估有明確價值, 但易受麻醉、鎮(zhèn)靜催眠藥物影響［46］。所以在臨床中對重癥昏迷患者的評估應(yīng)該考慮到影響因素。

瞬目反射

Blink反射為腦干的一種生理性反射，反映三叉神經(jīng)感覺傳入到面神經(jīng)運動傳出，完整反射弧的功能，刺激一側(cè)導(dǎo)致瞬間的雙側(cè)閉眼動作，從而產(chǎn)生早期同側(cè)的少突觸動作電位，以及遲發(fā)的雙側(cè)多突觸反應(yīng)，涉及腦干、大腦皮層等多個神經(jīng)元活動的復(fù)雜傳導(dǎo)通路。當(dāng)損傷的解剖水平位于延髓或腦橋與延髓結(jié)合部時，表現(xiàn)為雙側(cè)多突觸反應(yīng)早期缺失或被抑制［47］，所以Blink反射被用來評估腦干的功能［48］，其不受患者聽力狀況的影響，即使在麻醉狀態(tài)下也能記錄到［49］。在昏迷患者早期Blink反射均出現(xiàn)不同程度的異常，尤其是遲發(fā)性的多突觸反應(yīng)［50］，其抑制狀態(tài)可能與腦白質(zhì)廣泛病變或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)損害有關(guān)，急性期Blink反射不能引出也不一定預(yù)后差，需動態(tài)觀察其變化。Rohaut等［26］發(fā)現(xiàn)對深度鎮(zhèn)靜重癥患者早期腦干反射評估可以預(yù)測28 d的死亡率。值得一提的是，Blink反射彌補了BAEP在檢測腦干功能中因傳導(dǎo)通路的不同而引起的遺漏。

小 結(jié)

神經(jīng)電生理技術(shù)，通過不同神經(jīng)傳導(dǎo)通路、不同的刺激方式、不同功能部位，多角度、多層次評估重癥昏迷患者的腦功能，根據(jù)其客觀的參數(shù)指標(biāo)，為患者預(yù)后提供有力的幫助，同時筆者建議根據(jù)患者的病情定期評估，在時間縱軸上前后對比同一個患者的神經(jīng)電生理數(shù)據(jù)，對患者的預(yù)后更有臨床意義。但對于不同病因引起的昏迷，各項神經(jīng)電生理數(shù)據(jù)指標(biāo)提示促醒的概率以及參數(shù)范圍，還需要大樣本數(shù)據(jù)進一步研究。