張少偉，羅銀利

(廣州美萊醫(yī)療美容醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州，510000)

脫發(fā)是一種常見(jiàn)的臨床主訴，有多種治療方法，不同的治療目標(biāo)部分取決于病因[1,2]。治療脫發(fā)的給藥方式有外用、皮內(nèi)注射和口服。為了降低藥物的副作用，通常首選局部給藥[3]。毛囊是局部給藥非常有效的途徑，人體皮膚也為藥物輸送提供了足夠的面積，經(jīng)皮給藥可以使藥物穿透皮膚并進(jìn)入體循環(huán)。[3-5]。用于促進(jìn)皮膚滲透或毛囊靶向的新型給藥方式包括微針、激光、射頻、超聲導(dǎo)入、離子導(dǎo)入等[4,6]。本文綜述了脫發(fā)治療的新型給藥方式。

1 微 針

微針治療是一種臨床常用的方法，可用于嫩膚、治療妊娠紋和疤痕修復(fù)[7,8]，最近又用于脫發(fā)的治療。其作用機(jī)制可能是單獨(dú)使用時(shí)激活Wnt/β-catenin通路，通過(guò)在表皮層和真皮淺層建立微通道來(lái)增強(qiáng)藥物的滲透性[9]。微針有不同類(lèi)型，如實(shí)心、空心、溶解型微針等[10]。皮膚科主要使用實(shí)心微針，根據(jù)設(shè)備不同，微針的穿透深度和數(shù)量也有所不同。對(duì)于頭皮微針，最佳深度為1.2至1.5 mm[11]。2014年，Chandrashekar等人首次報(bào)道使用微針成功治療兩名斑禿(Alopecia areata，AA)患者，這些患者先局部給予微針，再應(yīng)用曲安奈德[9]。Jha等人發(fā)現(xiàn)在微針導(dǎo)入富血小板血漿(Platelet rich plasma，PRP)聯(lián)合局部外用米諾地爾治療時(shí)，與單獨(dú)使用PRP或米諾地爾相比，在拉發(fā)試驗(yàn)、毳毛比例和患者滿(mǎn)意度方面均有顯著提高[12]。

中胚層療法是一種皮內(nèi)注射藥物和/或維生素混合物的技術(shù)[13]。Moftah等人的研究表明，在中胚層療法中用含度他雄胺的制劑(度他雄胺0.5mg、生物素20 mg、吡哆醇200 mg和D-泛烯醇500 mg)和生理鹽水相比，女性型脫發(fā)(Female pattern hair loss，F(xiàn)PHL)有良好的改善[14]。使用空心微針將藥物注入皮膚是另一種用于經(jīng)皮給藥的新技術(shù)[15]。與病灶內(nèi)注射相比，這項(xiàng)技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是少量藥物可以均勻地輸送到皮膚，并在相同的深度保持一致，從而改善對(duì)所需靶點(diǎn)的藥物輸送。溶解微針(Dissolving microoneedles，DMN)是一種藥物包裹的微型針頭，當(dāng)針頭的聚合物在插入后完全降解時(shí)會(huì)將藥物釋放到皮膚中[16]。已有臨床研究用負(fù)載抗壞血酸的溶解微針貼片治療皺紋[17]，用辣椒素溶解微針貼劑治療瘙癢[18]，用Re-188溶解微針貼片治療瘢痕疙瘩[19]，但還沒(méi)有溶解微針用于人類(lèi)脫發(fā)的治療。Shaman等人的研究表明，給予小鼠使用包裹丙戊酸的溶解微針后，Wnt/β-catenin通路的表達(dá)上調(diào)，并誘導(dǎo)了毛發(fā)再生[20]。

2 激 光

近年來(lái)剝脫性激光和非剝脫性激光已逐漸用于AGA和其他原因脫發(fā)的治療[21]。這一過(guò)程破壞了角質(zhì)層，并提高了藥物向毛囊的輸送[22]。此外，這些治療方式造成的微小損傷可誘導(dǎo)良好的傷口愈合環(huán)境，從而促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)[23]。Cho等人在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中(N=10名男性)，給予患者使用銩激光(1927nm)治療后局部涂抹生長(zhǎng)因子(growth factors，GF)，每周一次，共12次，結(jié)果顯示毛發(fā)密度和直徑均有所增加[24]。在一項(xiàng)前瞻性的AGA研究中(N=28名男性)，使用剝脫性二氧化碳(CO2)激光(10600 nm)和局部應(yīng)用毛發(fā)生長(zhǎng)因子，研究表明與僅使用激光治療區(qū)相比，聯(lián)合治療組毛發(fā)密度和直徑均有所提高[25]。

Bertin等人的研究表明，在使用非剝脫性Er：YAG激光(2940nm)治療模式型脫發(fā)后，外用0.05%非那雄胺和生長(zhǎng)因子，毛發(fā)再生和密度均有所改善[26]。一項(xiàng)針對(duì)脫毛小鼠的前瞻性研究表明，Er：YAG激光單獨(dú)治療和聯(lián)合米諾地爾局部治療均能促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，且聯(lián)合治療組再生速度明顯更快。這些結(jié)果可能是由于Er：YAG激光治療后剝脫部位米諾地爾的吸收增加所致[27]。

3 射 頻

射頻(Radio-frequency，RF)細(xì)胞消融使用微電極以100-500kHz的頻率通過(guò)皮膚傳遞交流電，與微電極相鄰細(xì)胞中的離子隨著電流方向的變化而振動(dòng)，這會(huì)導(dǎo)致熱量產(chǎn)生、水分蒸發(fā)、細(xì)胞消融，最終導(dǎo)致皮膚損傷，其機(jī)制可能是激活Wnt/β-catenin通路。與熱損傷相關(guān)的創(chuàng)傷還可以通過(guò)炎癥刺激毛發(fā)再生，從而增加血流量、毛囊血管化、炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子。Yu等人對(duì)19例中國(guó)男性型脫發(fā)(male pattern hair loss，MPHL)患者進(jìn)行了射頻微針和5%米諾地爾聯(lián)合治療的研究表明，經(jīng)過(guò)5個(gè)月的治療，聯(lián)合治療側(cè)的毛發(fā)數(shù)量和厚度均明顯高于單一治療側(cè)[23]。

4 超聲導(dǎo)入

將超聲波應(yīng)用于皮膚可增加其滲透性(超聲導(dǎo)入)，并使各種物質(zhì)得以輸送[28]。超聲導(dǎo)入法可分為“高”功率和“低”功率 (超聲頻率低于100 kHz) 兩種類(lèi)型[29]。Mitragotri等人[30]利用低頻超聲(20KHz)促進(jìn)各種低分子量藥物(包括水楊酸和皮質(zhì)酮)以及高分子量蛋白質(zhì)(包括胰島素、γ-干擾素和促紅細(xì)胞生成素)在體外通過(guò)人體皮膚的轉(zhuǎn)運(yùn)。在所有與超聲有關(guān)的現(xiàn)象中，空化是聲學(xué)誘導(dǎo)氣泡的形成和振蕩，在超聲導(dǎo)入中起主導(dǎo)作用。低頻超聲波對(duì)皮膚的透皮促進(jìn)作用是治療性超聲的1000倍[31]，并且增加了皮膚對(duì)多種治療藥物的滲透性，包括親水性分子和大分子[32]。Santoianni等人用體內(nèi)低頻超聲波導(dǎo)入甲潑尼龍軟膏和環(huán)孢素溶液皮內(nèi)治療斑禿(N=30)。這些藥物每周三次通過(guò)超聲導(dǎo)入(25KHz)，持續(xù)3個(gè)月，每次持續(xù)10分鐘。研究表明兩種治療方法中均觀察到顯著的毛發(fā)再生[33]。

5 離子電滲療法

離子電滲療法[34]是指向皮膚表面的藥物儲(chǔ)庫(kù)施加小電流（0.5mA/cm2），與藥物/溶質(zhì)具有相同電荷的電極產(chǎn)生排斥力，驅(qū)使溶質(zhì)分子穿過(guò)角質(zhì)層朝向相反電荷的電極。當(dāng)電場(chǎng)作用于由帶電離子組成的溶液時(shí)，帶電離子被迫向電場(chǎng)的方向移動(dòng)。由于粘滯力的作用，整個(gè)溶液會(huì)對(duì)流流動(dòng)，因此離子電滲療法可以增強(qiáng)未帶電分子對(duì)皮膚的滲透，從而導(dǎo)致一種稱(chēng)為電滲透的過(guò)程[35]。采用陽(yáng)極離子電滲療法，在體外和體內(nèi)將活性成分米諾地爾硫酸鹽 (minoxidil sulphate，MXS)導(dǎo)入毛囊，與被動(dòng)給藥相比，這種給藥方式可使到達(dá)毛囊漏斗部的藥量增加6倍[36]。Gelfuso等人的研究表明，在大鼠皮膚上離子電滲療法顯著增強(qiáng)了MXS在毛囊中的轉(zhuǎn)運(yùn)和積累[37]。研究表明，超聲波和離子電滲療法聯(lián)合應(yīng)用可以提供更好的效果，其穿透性比單獨(dú)應(yīng)用任何一種方法都要強(qiáng)10倍。超聲波預(yù)處理也被證明可以降低皮膚電阻率，降低在離子導(dǎo)入過(guò)程中傳遞給定電流所需的電壓，從而降低功率要求并可減少皮膚刺激[38]。

6 納米顆粒系統(tǒng)

納米顆粒系統(tǒng)依賴(lài)于負(fù)載有不同藥物和化合物的分子大小顆粒，臨床應(yīng)用廣泛，包括用于治療脫發(fā)的局部給藥。有幾種類(lèi)型適合于毛囊遞送的納米顆粒系統(tǒng)，包括脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米顆粒、納米乳劑、天然和合成聚合物基納米顆粒以及金/銀納米顆粒[39]。納米顆粒的大小影響毛囊的遞送，已有研究表明230nm的納米顆?？梢愿玫匕邢蚱ぶ伲?43nm的納米顆?？筛玫匕邢蛎衣⊥粎^(qū)域[40]。目前只是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到了有效性，暫未在臨床研究中確定納米顆粒系統(tǒng)治療脫發(fā)的有效性。與傳統(tǒng)的局部給藥相比，納米顆粒具有改善藥物滲透、延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間和降低全身吸收的優(yōu)勢(shì)[41]。

脂質(zhì)納米系統(tǒng)與皮脂相互作用，代表了一種非常有效的毛囊給藥方式。脂質(zhì)體由于其親脂性和親水性，已顯示出在毛囊中的高度擴(kuò)散特性[42]。同時(shí)，包括固體脂質(zhì)納米顆粒(solid lipid nanoparticles，SLN)和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(nanostructured lipid carriers，NSLC)在內(nèi)的其他脂質(zhì)納米顆粒在較高的藥物濃度下均表現(xiàn)出有效的藥物釋放。NSLC的優(yōu)點(diǎn)是可以保持良好的藥物穩(wěn)定性，從而延長(zhǎng)藥物儲(chǔ)存期[43]。

米諾地爾包封的納米顆粒已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上進(jìn)行了大量研究。研究表明，采用水包油包水溶劑蒸發(fā)(water-in-oil-in-water，W/O/W)和超聲法制備了L-丙交酯-共-乙交酯共聚物納米顆粒(PLLGA)透皮給予小鼠，其毛囊遞送量是標(biāo)準(zhǔn)米諾地爾溶液的2.5倍[44]。殼聚糖是一種天然的高分子納米顆粒，作為米諾地爾硫酸鹽載體，其緩釋時(shí)間是米諾地爾溶液的5倍，當(dāng)其應(yīng)用于豬耳部皮膚時(shí)，可使毛囊中的米諾地爾含量增加兩倍[45]。此外，與米諾地爾溶液相比，納米顆粒的刺激性較小[46]。脂質(zhì)納米顆粒被開(kāi)發(fā)為外用非那雄胺和米諾地爾的載體，研究表明它們保持了良好的穩(wěn)定性，能夠儲(chǔ)存至少28天[47]。一項(xiàng)前瞻性臨床研究表明，局部應(yīng)用含有5% NanoxidilR（吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、鉀通道開(kāi)放劑、壬二酸、三勝銅肽、溶血磷脂酸的納米顆粒制劑）和幾種毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑（包括肉豆蔻酰五肽-17、腺苷、吡羅克酮乙醇胺鹽、視黃醇和咖啡因）可顯著減少脫發(fā)，并在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)增加了49名女性脫發(fā)患者的毛發(fā)質(zhì)量和密度[48]。納米顆粒也可作為5-α還原酶抑制劑的一種輸送方式，非那雄胺和度他雄胺納米粒子具有減少藥物滲透從而減少全身副作用以及將藥物維持在靶區(qū)從而減少使用頻率的優(yōu)點(diǎn)[49]。非那雄胺納米顆粒已在動(dòng)物模型中進(jìn)行了大量研究，并顯示出了與米諾地爾納米顆粒相似的有效性，如緩釋藥物和改善穩(wěn)定性。Kim等人研究了用非那雄胺 PLLGA（poly L-lactide-coglycolic acid）納米粒子治療睪酮誘導(dǎo)的AGA小鼠，10周后結(jié)果顯示總毛發(fā)生長(zhǎng)率為93.3%，并增加了對(duì)毛囊凋亡的抑制，而口服非那雄胺的總毛發(fā)生長(zhǎng)率為86.7%[50]。

7 總結(jié)與展望

我們總結(jié)了優(yōu)化脫發(fā)治療的創(chuàng)新方式，包括微針、激光、射頻、超聲導(dǎo)入、離子電滲療法和納米顆粒系統(tǒng)。研究表明，這些方法均有巨大的潛在臨床價(jià)值。特別是納米顆粒技術(shù)，應(yīng)用前景廣闊，其單獨(dú)應(yīng)用或與其他給藥方式聯(lián)合應(yīng)用均已顯示出很好的效果以及更低的副作用。為了更好的確定其有效性、安全性，還需要進(jìn)行更多的大樣本臨床實(shí)驗(yàn)研究。

大多數(shù)脫發(fā)疾病的治療是長(zhǎng)期的，甚至是終身的，治療脫發(fā)疾病的主要問(wèn)題之一是患者的依從性。脫發(fā)治療時(shí)，我們不僅應(yīng)考慮治療所需藥物，還應(yīng)選擇最佳的給藥方式以提高療效和減少副作用。理想的給藥方式應(yīng)是選擇性靶向和長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)給藥，從而提高患者的依從性，我們相信納米顆粒技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。在尋找新的毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑的同時(shí)，希望未來(lái)有更多的研究去探索新的給藥方式，以便更好的提高藥效和減少副作用。