陳佳樂，任克

廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院放射科，福建 廈門 361000；*通信作者 任克 renke815@sina.com

大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)在影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，65%的甲狀腺結(jié)節(jié)可通過超聲成像檢出，約15%的結(jié)節(jié)由CT或MRI頸部掃描發(fā)現(xiàn)[1]。1990—2019年，甲狀腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[2]。目前臨床醫(yī)師在診斷甲狀腺結(jié)節(jié)時(shí)，既要避免對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)癌癥的過度診斷，又要不影響需要迅速治療的罕見晚期或高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤患者[3]。隨著交叉學(xué)科研究的迅速發(fā)展，影像組學(xué)應(yīng)時(shí)而生，它將醫(yī)學(xué)影像圖像轉(zhuǎn)換為數(shù)據(jù)信息，并對(duì)其進(jìn)行定量分析，挖掘出潛在的病理生理信息，可以給醫(yī)師提供更多的信息[4]。在適當(dāng)治療和監(jiān)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)患者的同時(shí)，影像醫(yī)師可借助影像組學(xué)最大限度地減少過度治療對(duì)患者的潛在危害，為臨床提供更加準(zhǔn)確的影像診斷。

1 基于超聲圖像的應(yīng)用

超聲是篩選甲狀腺結(jié)節(jié)最常用的方法，隨著診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，甲狀腺結(jié)節(jié)的確診率越來越高[5]。為了避免甲狀腺結(jié)節(jié)過度診斷，美國(guó)放射學(xué)會(huì)（American College of Radiology，ACR）于2017年創(chuàng)建了甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS），對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷提出了建議。根據(jù)圖像上結(jié)節(jié)的實(shí)性成分、回聲、形狀、邊緣和強(qiáng)回聲灶5個(gè)影像學(xué)特征對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行評(píng)分，確定結(jié)節(jié)惡性的概率以決定是否做細(xì)胞細(xì)針穿刺檢查（fine-needle aspiration biopsy，F(xiàn)NA）[6]。雖然FNA是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但該檢查仍然不完善，20%～30%的樣本被認(rèn)為沒有診斷性或不確定[7]；同時(shí)FNA為有創(chuàng)檢查，對(duì)無癥狀的患者存在一定損害；并且完全保守檢查偶爾會(huì)出現(xiàn)漏診。

對(duì)于ACR TI-RADS標(biāo)準(zhǔn)，Huang等[8]通過TIRADS評(píng)分與影像組學(xué)評(píng)分制作諾謨圖進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)模型的預(yù)測(cè)性能更好，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的受試者工作特征曲線下面積（AUC）達(dá)0.877和0.864，決策曲線分析表明模型具有一定的臨床價(jià)值，證明影像組學(xué)在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別中有一定的價(jià)值，對(duì)于初級(jí)影像醫(yī)師而言，借助影像組學(xué)可以更好地指導(dǎo)臨床。Park等[9]則用最小絕對(duì)收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法選取的特征的線性組合計(jì)算每個(gè)結(jié)節(jié)的影像組學(xué)評(píng)分，以反映惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)；并通過約登指數(shù)確定的最優(yōu)截?cái)嘀翟u(píng)估其性能，同時(shí)根據(jù)影像組學(xué)評(píng)分不同的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)程度（5%、10%、20%）選擇截?cái)嘀颠M(jìn)行評(píng)估，在驗(yàn)證集中比較這3種截?cái)嘀祵?duì)應(yīng)的敏感度和特異度；該研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)值為5%時(shí)具有最高的敏感度，為95.6%，而根據(jù)約登指數(shù)確定的最優(yōu)截?cái)嘀稻哂凶罡叩奶禺惗?，?9.8%，同時(shí)降低了FNA的不必要率。針對(duì)行FNA檢查時(shí)偶爾會(huì)出現(xiàn)不確定的細(xì)胞學(xué)特征無法判斷結(jié)節(jié)良惡性的情況，Yoon等[10]結(jié)合細(xì)胞學(xué)特征進(jìn)行研究，通過MATLAB 2019b軟件采取內(nèi)部紋理分析算法提取紋理特征，在交叉驗(yàn)證的LASSO回歸模型下確定了15個(gè)最優(yōu)特征，然后進(jìn)行單變量邏輯回歸和多變量邏輯回歸分析，在內(nèi)、外部驗(yàn)證中均發(fā)現(xiàn)多臨床變量+影像組學(xué)評(píng)分模型優(yōu)于單臨床變量+影像組學(xué)評(píng)分模型，證明定量的影像組學(xué)特征有助于確定細(xì)胞學(xué)中不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。

隨著研究不斷深入，影像組學(xué)在甲狀腺結(jié)節(jié)確診方面的價(jià)值逐漸上升，同時(shí)超聲新技術(shù)的迅猛發(fā)展所帶來的技術(shù)革新彌補(bǔ)了常規(guī)超聲鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的不足，提高了甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷率。剪切波彈性成像可實(shí)時(shí)定性定量顯示結(jié)節(jié)的軟硬度信息，技術(shù)檢查結(jié)果較客觀，可重復(fù)性高，避免了操作時(shí)需要人為加壓、易受操作者經(jīng)驗(yàn)及手法影響等不足[11]。Zhao等[12]結(jié)合常規(guī)超聲圖像與剪切波彈性成像圖像，通過機(jī)器學(xué)習(xí)輔助視覺方法建模比較，發(fā)現(xiàn)添加剪切波彈性成像圖像后，機(jī)器學(xué)習(xí)輔助視覺方法的診斷效果更佳，與ACR TI-RADS相比，在驗(yàn)證集中FNA的不必要率從30.0%降至4.5%。結(jié)合不同參數(shù)的圖像，融合數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型，提高模型預(yù)測(cè)精度對(duì)精準(zhǔn)治療有很大的幫助。

在鼓勵(lì)交叉學(xué)科學(xué)習(xí)后，研究者對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)有了更深的認(rèn)識(shí)，部分學(xué)者在建模算法上進(jìn)行了很多嘗試。深度學(xué)習(xí)是目前人工智能發(fā)展的熱點(diǎn)，可以自動(dòng)從大量數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)有效特征，并將這些特征進(jìn)行分類[13]，與影像組學(xué)結(jié)合應(yīng)用可避免手動(dòng)圖像分割帶來的誤差。Zhou等[14]基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks，CNN）開發(fā)了甲狀腺的深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)（deep learning radiomics of thyroid，DLRT）模型對(duì)1 629例病例進(jìn)行分析。與其他模型不同，DLRT使用每一圖像的3個(gè)感興趣區(qū)（ROI）作為輸入層，并且為了更好地解讀超聲圖像，DLRT應(yīng)用了一種深度學(xué)習(xí)可視化技術(shù)，稱為類激活圖，讓DLRT認(rèn)為色調(diào)較暖的像素比色調(diào)較冷的像素與結(jié)節(jié)分類的相關(guān)性更強(qiáng)，還在訓(xùn)練集中通過數(shù)據(jù)增強(qiáng)策略減少模型過擬合的問題，得到DLRT模型的診斷準(zhǔn)確率比其他模型高，AUC達(dá)到0.96。DLRT模型的敏感度和特異度顯著優(yōu)于人工診斷，表明DLRT對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別診斷值得參考。Zhou等[15]還建立了一種遷移學(xué)習(xí)和在線學(xué)習(xí)相結(jié)合的方法對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行定量分析，并與基于視覺幾何群網(wǎng)絡(luò)（visual geometry group network，VGG）的VGG16模型和基于不同輸入圖像的模型進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中AUC達(dá)到0.91和0.90，比VGG16模型的遷移學(xué)習(xí)具有更高的診斷準(zhǔn)確度，還表明基于3種ROI的CNN模型（AUC=0.88）比基于一種ROI的模型診斷準(zhǔn)確率高0.05，是較好的學(xué)習(xí)方法。

2 基于其他圖像的應(yīng)用

超聲檢查圖像分析受醫(yī)師主觀性影響強(qiáng)，更依賴其操作手法，在采集和圖像重建參數(shù)時(shí)可能會(huì)引入非病理變化。而CT和MRI受主觀因素影響小，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)診斷有潛在的優(yōu)勢(shì)，借助CT和MRI圖像對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行影像組學(xué)分析，可為臨床提供更好的診斷。

2.1 基于CT圖像 梁紅琴等[16]通過甲狀腺結(jié)節(jié)CT特征指標(biāo)建立Fisher判別及非條件邏輯回歸模型預(yù)測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)Fisher判別方法的敏感度為96.6%、特異度為91.1%、約登指數(shù)為94.4%，非條件邏輯回歸法的敏感度為95.4%、特異度為92.9%、約登指數(shù)為94.4%，均顯示出良好的鑒別水平。趙泓博等[17]聯(lián)合機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)39例甲狀腺乳頭狀癌與45例腺瘤進(jìn)行鑒別，采用隨機(jī)森林、邏輯回歸和支持向量機(jī)3種模型進(jìn)行分類訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)隨機(jī)森林模型的AUC最大，且敏感度和特異度最高，分別為0.75和0.70，對(duì)結(jié)節(jié)良惡性的鑒別效果良好。由于直徑≤2 cm的結(jié)節(jié)在臨床上不易鑒別，胡小麗等[18]對(duì)97例符合要求的甲狀腺結(jié)節(jié)患者的CT平掃圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析，通過LASSO算法選取的特征建立邏輯回歸模型，發(fā)現(xiàn)在訓(xùn)練組及驗(yàn)證組中，模型鑒別能力較好，敏感度分別為0.77和0.74，特異度分別為0.79和0.91，相應(yīng)的AUC分別為0.84和0.88。對(duì)于直徑較小的結(jié)節(jié)，影像組學(xué)也具有很好的預(yù)測(cè)效果。

由于CT偽影、甲狀腺周圍組織復(fù)雜、邊緣模糊等原因，Li等[19]認(rèn)為傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法難以在增強(qiáng)CT圖像中對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行處理，其設(shè)計(jì)了一種端到端的甲狀腺結(jié)節(jié)自動(dòng)識(shí)別分類系統(tǒng)，采用語義分割網(wǎng)絡(luò)Unet模型對(duì)圖像進(jìn)行處理。該模型的跳躍連接結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)和U型結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)可以同時(shí)結(jié)合高分辨率的局部信息和低分辨率、大面積的信息，使甲狀腺結(jié)節(jié)的分割更加準(zhǔn)確，融合訓(xùn)練不同深度的CNN網(wǎng)絡(luò)，最終算法的總體分類性能準(zhǔn)確度為85.92%，召回率為91.43%，精準(zhǔn)度為90.57%，特異度為66.67%，AUC為0.825 3。孟名柱等[20]通過使用CT雙期增強(qiáng)圖像的3種深度遷移學(xué)習(xí)模型對(duì)甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)進(jìn)行分類預(yù)測(cè)，在驗(yàn)證集中得到以稠密卷積網(wǎng)絡(luò)（dense convolutional network，DenseNet）中DenseNet201模型的分類效能最佳，準(zhǔn)確度達(dá)0.98，各項(xiàng)指標(biāo)均高于VGG19模型和殘差網(wǎng)絡(luò)（residual network，ResNet）的ResNet50模型，有助于提高影像診斷準(zhǔn)確度；而雖然ResNet50模型分類效果最差（AUC=0.91），但預(yù)測(cè)訓(xùn)練時(shí)間最短。隨著深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)中的迅猛發(fā)展，模型的適用性成為大家關(guān)注的熱點(diǎn)。為了測(cè)試模型的適用性，Zhang等[21]基于CT和超聲兩種成像方式開發(fā)了一個(gè)以數(shù)據(jù)為中心的深度學(xué)習(xí)模型用于甲狀腺疾病檢測(cè)，選取目前更先進(jìn)的Xception架構(gòu)（Extreme Inception），對(duì)不同性質(zhì)的甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行區(qū)分，模型對(duì)超聲圖像和CT掃描的準(zhǔn)確度分別達(dá)到0.972和0.942，表明所選擇的CNN模型可以適應(yīng)兩種圖像模式，證明了深度學(xué)習(xí)模型的可行性，并強(qiáng)調(diào)了其在臨床中的進(jìn)一步應(yīng)用。但既往研究大多數(shù)基于CT增強(qiáng)圖像，對(duì)于碘對(duì)比劑對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)患者的影響[22]，以及如何最大程度地降低檢查中的潛在危險(xiǎn)因素需要進(jìn)一步思考。

2.2 基于MRI圖像 MRI有良好的軟組織對(duì)比，同時(shí)能進(jìn)行多平面和多序列掃描，在甲狀腺結(jié)節(jié)檢查中可獲取更多的圖像信息。Brown等[23]對(duì)42例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）圖像評(píng)估紋理分析是否可以提高對(duì)可疑甲狀腺結(jié)節(jié)惡性分層的準(zhǔn)確度、敏感度和特異度，采用MaZda紋理分析方法進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）圖像相比，彌散加權(quán)回波平面圖像的紋理分析具有更高的敏感度和特異度。影像組學(xué)能提供有關(guān)腫瘤表型和微環(huán)境的信息[4]，結(jié)合臨床結(jié)果可以更好地輔助診療，Meyer等[24]通過常規(guī)序列MRI圖像的紋理分析反映了甲狀腺癌不同的組織病理學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)T1WI和T2WI上提取的部分紋理特征與p53、Ki-67有關(guān)聯(lián)，且ADC峰度與細(xì)胞數(shù)呈負(fù)相關(guān)，ADC與Ki-67指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，強(qiáng)調(diào)了不同的MRI序列反映了腫瘤不同的微觀結(jié)構(gòu)特征。除紋理分析外，基于不同的序列圖像，Wang等[25]在算法上進(jìn)行了比較研究，對(duì)120例甲狀腺乳頭狀癌患者在1.5T MRI上T2WI、ADC和增強(qiáng)T1WI的圖像進(jìn)行甲狀腺乳頭狀癌侵襲性評(píng)估，用11種特征提取的算法與22種機(jī)器學(xué)習(xí)算法分別建模并繪制熱圖，發(fā)現(xiàn)在LASSO特征提取與梯度提升決策樹算法結(jié)合比其他算法的AUC更大（AUC=0.915），在評(píng)估甲狀腺乳頭狀癌侵襲性方面具有較好的準(zhǔn)確度，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的判斷有一定能力。Dai等[26]在對(duì)甲狀腺乳頭狀癌的侵襲力預(yù)測(cè)中，采用基于稀疏表示的分類方法建立模型，單獨(dú)測(cè)試了基于增強(qiáng)T1WI、T2WI和DWI圖像的模型，其中DWI模型準(zhǔn)確度最高，達(dá)0.861；通過聯(lián)合3個(gè)序列特征得到的模型效果最好，準(zhǔn)確度為0.917，AUC達(dá)0.960，敏感度和特異度分別為0.912和0.946。同樣也證實(shí)了融合不同圖像數(shù)據(jù)，模型能達(dá)到更好的準(zhǔn)確度。從以上研究還能看出基于DWI/ADC圖像，影像組學(xué)能夠很好地應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別，且比增強(qiáng)T1WI效果好，可避免患者過度檢查。MRI作為無創(chuàng)、無輻射的檢查方法，人為干擾因素少，在影像組學(xué)中能更好地實(shí)現(xiàn)圖像標(biāo)準(zhǔn)化和實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性，在未來甲狀腺研究中具有更大的潛力。

3 總結(jié)

影像組學(xué)是超越人眼主觀評(píng)估、對(duì)定量影像特征進(jìn)行提取、分析和解釋的一種科學(xué)。在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別方面，基于不同模態(tài)的影像組學(xué)均取得了一定的成果，為臨床提供了更多、更詳盡的信息，有助于臨床確定治療方案。但現(xiàn)有的甲狀腺結(jié)節(jié)影像組學(xué)研究大多還是以小樣本、回顧性分析為主，所得結(jié)論缺乏外部驗(yàn)證且重復(fù)性較差，未來還需要進(jìn)一步展開多模態(tài)合作與多中心驗(yàn)證取得更有價(jià)值的研究成果。

總之，隨著醫(yī)學(xué)影像成像技術(shù)的不斷標(biāo)準(zhǔn)化，在與計(jì)算機(jī)領(lǐng)域的不斷交流下，對(duì)不同數(shù)據(jù)分析模型的深入理解，影像組學(xué)將對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)患者提供更精準(zhǔn)的臨床診療。