印佩如 倪海濱

(南京中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院,江蘇 南京 210000)

本文從中西醫(yī)2方面對膿毒癥毛細血管滲漏綜合征的臨床應用進展展開綜述，旨在為臨床醫(yī)生提供新的診療思路。

1 膿毒癥毛細血管滲漏綜合征的西醫(yī)研究進展

1.1 流行病學 膿毒癥是ICU的常見病，病死率極高，也是全球范圍內倍受重視的社會公共衛(wèi)生問題[1]。2018年Weng等[2]通過NMSS數(shù)據(jù)庫對膿毒癥進行流行病學調查的數(shù)據(jù)顯示，在2015年報告的1 937 299例死亡病例中，膿毒癥相關性死亡占12.6%。據(jù)此推算當年全國因膿毒癥相關性死亡的總人數(shù)約為100萬。不僅僅在國內，膿毒癥在全球范圍內病死率依然居高不下，全球約有20%的死亡被認為與膿毒癥有關。而膿毒癥合并毛細血管滲漏綜合征(CLS)作為膿毒癥發(fā)病機制中的關鍵環(huán)節(jié)，與患者的預后及病死率密切相關，值得重視和探討。

1.2 危險因素

1.2.1 感染 膿毒癥時感染的各種病原微生物在人體內釋放出內毒素，過度激活免疫系統(tǒng)，釋放出大量的細胞因子及炎癥介質，形成瀑布效應進而激活全身炎癥反應，損傷毛細血管內皮細胞，使得毛細血管通透性增高，血液中的小分子蛋白滲漏到組織間隙，從而引起毛細血管滲漏綜合征[3]。

1.2.2 機械通氣 劉朝忠等[4]的研究顯示ICU內不合理的機械通氣策略是毛細血管滲漏綜合征的獨立危險因素，包括過長的機械通氣時間、高壓力通氣、高呼氣末正壓(PEEP)通氣及大潮氣量通氣。這些因素都加劇了肺損傷，使得肺毛細血管損傷加劇。

1.2.3 急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS) ARDS是膿毒癥常見的并發(fā)癥，ARDS時肺毛細血管通透性顯著增加，間質水腫，內毒素、細胞因子及炎癥介質更易進入血液循環(huán)，加重炎癥反應，毛細血管滲漏綜合征更易發(fā)生。Marx等[5]研究指出，ARDS是膿毒癥患者并發(fā)毛細血管滲漏綜合征的獨立危險因素。

1.2.4 各種炎性介質 此外C反應蛋白(C-Reactive Protein，CRP)、降鈣素原(Procalcitonin，PCT)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)和白介素-6(IL-6)、血管生成素-2(Ang-2)、血管緊張素-2(AT2)等生物標記物的升高與疾病嚴重程度成正相關。

1.2.5 其他 同時Marx等[5]指出，大劑量液體復蘇也是獨立危險因素之一，這會使液體外滲、組織水腫進一步加重；黃艷等[6]發(fā)現(xiàn)低鈣血癥時患者血管內壁彈性纖維鈣化、變性，加劇毛細血管內皮損傷，也會造成毛細血管滲漏綜合征的發(fā)生。

1.3 病理生理機制

1.3.1 膿毒癥 膿毒癥的發(fā)病機制涉及范圍甚廣，失控的炎癥反應、凝血功能障礙以及微循環(huán)衰竭是目前被主流學說所公認的三大具有特征性的病理生理機制改變，而內皮功能障礙則是疾病進展的關鍵環(huán)節(jié)。

1.3.2 毛細血管滲漏綜合癥 目前毛細血管滲漏綜合癥的發(fā)病機制，細胞因子介導的血管內皮損傷學說被主流推崇。簡單而言：感染導致單核-巨噬細胞系統(tǒng)被過度激活，釋放出TNF-α、IL-1、IL-6等促炎性細胞因子，后者進一步激活內皮細胞等效應細胞，使之釋放氧自由基、前列腺素I2等炎性介質，形成瀑布效應并介導免疫反應，引起全身炎癥反應綜合征。在炎性介質的作用下，導致毛細血管內皮細胞收縮、損傷，細胞連接出現(xiàn)裂隙及分離，毛細血管運輸通道孔徑增大，毛細血管通透性增高，血液中的小分子蛋白滲漏到組織間隙，從而引起毛細血管滲漏綜合征，全身組織水腫、多漿膜腔積液。另外內毒素、氧自由基和血小板在血管壁的聚集可直接損傷毛細血管內皮細胞。可見內皮功能障礙是二者病理生理機制的關鍵。

內皮細胞位于血管內壁，由血管內皮細胞、細胞間連接及糖萼組成。內毒素、細胞因子和炎癥介質、血管損傷蛋白破化等因素是血管內皮細胞損傷的主要機制。

1.4 診斷

1.4.1 膿毒癥的診斷 早期定義來源于古希臘單詞sepsis，寓意為“有機物的腐爛”，經(jīng)過一系列的定義演變，目前公認的診斷標準是基于2016年提出的Sepsis 3.0共識[7]，即：由宿主對感染的反應失調引起的危及生命的器官功能障礙。

1.4.2 毛細血管滲漏綜合征的診斷 目前對于毛細血管滲漏綜合征尚無統(tǒng)一的診斷標準，主要通過病史、臨床表現(xiàn)和理化檢查綜合診斷，臨床表現(xiàn)主要為全身性進行性水腫、低血容量性低血壓、低蛋白血癥、血液濃縮。

1.4.3 生物標記物及檢測手段 首先可以測量毛細血管膠體滲透壓，在輸注白蛋白后測定細胞外液菊粉分布量并行生物電阻抗分析，通過膠體滲透濃度變化情況對毛細血管滲漏綜合征進行診斷，但此方法較為昂貴，臨床一般不使用。其次可以通過PiCCO導管測定心輸出量、血管外肺水以及肺血管通透性等參數(shù)對毛細血管滲漏綜合征進行診斷，但在普通病房難以常規(guī)執(zhí)行。另外，測量內皮細胞損傷相關生物標志物可以輔助診斷，包括血管性血友病因子(Von willebrand factor,vWF)、內皮素(Endothelin,ET)、1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine 1-phosphate,S1P)、高遷移族蛋白B1(High mobility group box 1 protein,HMGB1)等等，這些都反映了內皮細胞損傷嚴重程度，側面反映了毛細血管滲漏情況。

1.5 治療 西醫(yī)對膿毒癥合并毛細血管滲漏綜合征暫無特異性治療，目前以對癥治療為主。

1.5.1 原發(fā)病膿毒癥治療 積極的對原發(fā)疾病膿毒癥進行治療有著重要意義[8]，基本治療主要包括：經(jīng)驗性抗生素覆蓋可能的病原菌；首選去甲腎上腺素維持血壓，如因心臟收縮力減弱導致血壓難以維持，則嘗試聯(lián)合多巴酚丁胺治療；根據(jù)病情需要采取抗凝治療；早期腸內營養(yǎng)支持治療；器官功能支持治療等等。

1.5.2 液體治療 維持有效循環(huán)血 維持有效循環(huán)血量是治療膿毒癥毛細血管滲漏綜合征的有效措施，該治療方法的關鍵在于補液，補液可以對患者組織低灌注現(xiàn)象進行糾正，增加血漿滲透壓[9]。

1.5.3 提高膠體滲透壓 在大劑量晶體液復蘇不能維持的情況下可以加用膠體進行復蘇，既往研究提示人工合成膠體會損害腎功能，天然膠體人血白蛋白暫無特殊不良反應，但對其復蘇的有效性及復蘇劑量仍存疑。不過最近的數(shù)據(jù)表明，S1P可以通過穩(wěn)定器官功能和降低組織細胞對免疫挑戰(zhàn)的反應來增加疾病耐受性，在抗菌免疫中發(fā)揮作用[10]。感染性休克患者的特點是內皮屏障滲漏增加，血清白蛋白(SA)和高密度脂蛋白(HDL)顯著丟失。這2種分子都是S1P的載體，因此，補充血清白蛋白被認為是一個潛在的有益療法。

1.5.4 抗炎癥介質 2004年起，血必凈注射液被專家共識推薦作為膿毒癥或膿毒性休克的附加治療，2021年Li等[11]對血必凈注射液的藥理研究，再一次肯定了其貫穿膿毒癥發(fā)病始終的抗炎抗凝、免疫調節(jié)、保護血管內皮及抗氧化應激作用。同時專家共識也建議早期使用烏司他丁注射液[7]可以顯著減輕炎癥介質。

1.5.5 改善毛細血管通透性 膿毒癥患者毛細血管通透性的增加是導致毛細血管滲漏綜合征的最主要原因，目前臨床上常使用改善膿毒癥患者毛細血管通透性的藥物包括糖皮質激素、β-受體激動劑等，其中，糖皮質激素可以有效抑制炎癥因子的產(chǎn)生，在改善血管通透性的同時，可以預防患者出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象。Marik等[12]的研究也證實了早期聯(lián)合使用氫化可的松、維生素C及硫胺素可以有效預防進行性的器官功能障礙，降低患者死亡率。但近日Sevransky等[13]研究提示氫化可的松及維生素C、硫胺素聯(lián)合使用不能增加無呼吸機和無血管活性藥物天數(shù)。目前HAT療法的療效仍需進一步研究明確。

1.5.6 連續(xù)腎臟替代療法 臨床研究指出，連續(xù)腎臟替代療法能夠將膿毒癥毛細血管滲漏綜合征患者體內多余的炎性介質及水分清除，將患者機體耗氧量維持在正常水平，改善機體水腫現(xiàn)象，有效糾正患者內環(huán)境紊亂，對臟器產(chǎn)生保護機制。

1.5.7 其他治療 例如靜脈注射免疫球蛋白和皮下注射重組人血小板生成素等方法。免疫球蛋白可以補充人體IgG 抗體從而調節(jié)人體免疫，提高患者防御感染的能力。

2 膿毒癥毛細血管滲漏綜合征的中醫(yī)研究進展

2.1 歷史沿革 中醫(yī)學中本沒有“膿毒癥、毛細血管滲漏綜合征”這一病名，各醫(yī)家對于膿毒癥毛細血管滲漏綜合征的中醫(yī)病名及病機也研究甚少，有部分文獻報道將其歸屬于“水腫”“痰飲”“熱證”“溫病”等范疇論治。

2.2 病因病機 膿毒癥毛細血管滲漏綜合征，輕者臨床表現(xiàn)為精神萎靡、身重倦怠、聲低乏力、心悸氣短、四肢發(fā)涼、脈沉遲，重者可出現(xiàn)神識朦朧、口開目合、氣息微弱、周身浮腫、斑疹隱隱、脈微細欲絕。根據(jù)臨床表現(xiàn)，結合膿毒癥的基本病機，郝浩等[14]認為毛細血管滲漏綜合征的發(fā)病關鍵是陽氣虧虛，加重因素為痰濁、瘀血、水飲。

2.3 治法方藥

2.3.1 益氣溫陽——真武湯 膿毒癥的基本病機為陽氣虧虛，治宜益氣溫陽，真武湯為其主要代表方，以生姜、白術、白芍、茯苓、附子等為主要藥材，有溫陽行氣利水的功效，王宏等[15]臨床研究顯示真武湯組患者休克病程更短，水腫消退速度更快。

2.3.2 病痰飲者 當以溫藥和之——小青龍湯 苓桂術甘湯 實脾飲 脾主運化，腎為水臟、司開闔，脾腎失司，則水土精微化生痰飲?！皽厮幒椭敝x，在于運用中藥溫補脾腎陽氣，助陽化氣，氣化水行[16]。臨床宜用健脾益氣、溫腎補陽之法，以小青龍湯、苓桂術甘湯、實脾飲等為代表方。

2.3.3 活血利水——血必凈 川芎嗪 臨床治療毛細血管滲漏綜合征應在溫陽利水、化痰逐飲的同時，辨證加以活血利水之品，如益母草、澤蘭、王不留行、丹參、赤芍等等，也可選用中成藥如川芎嗪注射液。

3 展望

膿毒癥合并毛細血管滲漏綜合征是臨床常見的急危重癥，病死率極高。感染、機械通氣、ARDS、各種炎癥介質是其獨立危險因素。細胞因子介導的血管內皮損傷學說是其主要病理生理機制。診斷主要基于膿毒癥3.0指南結合“三多一少”的臨床表現(xiàn)。臨床中除積極治療原發(fā)病外，還需提高膠體滲透壓、抗炎癥介質、連續(xù)腎替代、補充有效循環(huán)血量及改善毛細血管通透性。中醫(yī)方面膿毒癥尚無明確中醫(yī)病名，目前參考“水腫”“痰飲”“熱證”“溫病”等進行論治。益氣溫陽是其根本大法，余需溫痰化飲、活血利水。

中西醫(yī)協(xié)同治療為膿毒癥合并毛細血管滲漏綜合征臨床診治提供了新的方向和思路，未來中藥與抗生素的協(xié)同作用仍需進一步探討。