王越，王旭，馬艷春，劉靜，張具斌，吳修紅

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

糖尿病腎病(DN)是以蛋白尿和腎功能進(jìn)行性減退為特征的腎臟微血管病變類疾病，是導(dǎo)致慢性腎病和終末期腎衰竭的主要原因，嚴(yán)重危害人們的健康。現(xiàn)階段治療多以控制血糖、血壓以及給予腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻滯劑等聯(lián)合治療為主，但只能緩解，無(wú)法阻止病情發(fā)展[1]。中醫(yī)將DN歸結(jié)為“消渴病”范疇。臨床主要以益氣補(bǔ)血、活血化瘀為治療方法，從人的整體出發(fā)緩解病情并改善腎功能。

DN病程存在長(zhǎng)期的微炎癥表現(xiàn)，益氣活血治療可改善炎癥狀態(tài)。當(dāng)歸補(bǔ)血湯出自金元時(shí)期李東垣著作《內(nèi)外傷辨惑論·暑傷胃氣論》，由黃芪和當(dāng)歸兩味藥物組成，為臨床常用的氣血并補(bǔ)之方，具有益氣生血、扶正固本、托里排毒之功效，近年來(lái)在糖尿病腎病的治療上應(yīng)用較為廣泛。本文以DN本虛標(biāo)實(shí)為基本病機(jī)結(jié)合氣虛血瘀的特點(diǎn)，綜述炎癥與氣虛血瘀的聯(lián)系，從益氣活血角度出發(fā)，闡述當(dāng)歸補(bǔ)血湯通過(guò)抗炎治療DN的作用機(jī)制，旨在為當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療DN的深入研究提供參考。

1 益氣活血法治療DN

1.1 氣虛血瘀型DN

《血證論》曰：“夫載氣者，血也；而運(yùn)血者，氣也?！敝嗅t(yī)認(rèn)為氣血是維持生命的基礎(chǔ)，氣虛運(yùn)血無(wú)力形成瘀血，日久腑臟功能減退加重氣血虧虛，病癥纏綿難愈。消渴初期陰虛火旺，耗氣傷津，日漸氣陰兩傷，病入腎絡(luò)時(shí)氣血虧虛，氣虛運(yùn)血緩慢，日久瘀阻腎絡(luò)，精微受阻進(jìn)而下泄，形成蛋白尿?！堆C論·瘀血》曰：“瘀血在里則口渴，所以然者，血與氣本不相離，內(nèi)有瘀血故氣不得通，不能載水津上升，是以發(fā)渴，名曰血渴，瘀血去則不渴矣?！?氣虛與血瘀貫穿消渴始終[2]。DN基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以脾腎氣虛為主，標(biāo)實(shí)以瘀血阻滯為多，虛為基本條件，瘀為核心病機(jī)，濁為最終表現(xiàn)[3-4]。因此，以益氣活血為基本治療方法具有理論根據(jù)。DN病程中因血流動(dòng)力學(xué)改變以及腎小球?yàn)V過(guò)屏障受損，產(chǎn)生蛋白尿，同時(shí)伴隨著腎小球基底膜增厚、系膜細(xì)胞外基質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致腎小球硬化以及腎小管間質(zhì)纖維化等病理改變[5]。有研究表明腎病患者血瘀證越重其腎小球硬化、間質(zhì)纖維化越明顯[6]。當(dāng)歸補(bǔ)血湯作為益氣活血的經(jīng)典方劑，黃芪補(bǔ)氣健脾，益氣行血，當(dāng)歸補(bǔ)血行血，活絡(luò)化瘀，二者合用可用于治療氣虛血瘀型DN。

1.2 炎癥與血瘀的聯(lián)系

隨著DN研究的不斷深入，腎臟炎癥反應(yīng)逐漸引起大家關(guān)注。腎臟組織發(fā)生炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，伴隨著的炎癥因子大量聚集會(huì)造成腎損傷。長(zhǎng)期高糖環(huán)境、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)以及血流動(dòng)力學(xué)改變等，可導(dǎo)致炎癥因子釋放增多，促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、系膜細(xì)胞增殖以及基質(zhì)沉積，并激活損傷部位的成纖維細(xì)胞并誘導(dǎo)腎臟固有細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，加快腎小球硬化以及腎纖維化進(jìn)程。微循環(huán)是血液循環(huán)中最基礎(chǔ)的一環(huán)，炎癥反應(yīng)可引發(fā)微循環(huán)障礙，減少血流量，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，并使血管通透性升高。一定程度上DN可以被看作是一種炎性疾病。因此，抗炎治療對(duì)緩解DN的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

同時(shí)，長(zhǎng)期高糖環(huán)境導(dǎo)致的微循環(huán)障礙、血液黏滯性增高、血栓素增多等與中醫(yī)所說(shuō)的瘀阻腎絡(luò)相符，而血瘀與炎癥反應(yīng)密不可分[7]。瘀血日久，伴隨著炎癥因子大量聚集，炎癥因子進(jìn)入血管內(nèi)皮形成出血，并且刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌黏附分子、促凝血因子等，加重炎癥反應(yīng)以及微循環(huán)障礙，加重腎臟損傷[8]。并且，腎小球毛細(xì)血管堵塞還會(huì)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低，進(jìn)而導(dǎo)致腎小管萎縮、成纖維細(xì)胞活化以及間質(zhì)纖維化。也就是說(shuō)瘀阻腎絡(luò)可為炎癥因子的聚集、黏附、血栓的形成提供條件，而炎癥因子聚集又會(huì)促使腎臟損傷。因此，通過(guò)益氣活血改善瘀滯，繼而改善炎癥可延緩氣虛血瘀型DN發(fā)展的進(jìn)程，目前多認(rèn)為益氣活血是治療DN的有效方法。

2 當(dāng)歸補(bǔ)血湯益氣活血調(diào)控炎癥反應(yīng)治療DN

黃芪，《本草求真》提及曰：“為補(bǔ)氣諸藥之最”，可補(bǔ)肺脾元?dú)猓套o(hù)陽(yáng)氣，資氣血生化之源，增強(qiáng)氣血運(yùn)化，故而在益氣活血方中常見(jiàn)黃芪。當(dāng)歸是非常重要的補(bǔ)血活血藥，具有養(yǎng)血和營(yíng)的功效。當(dāng)歸不僅補(bǔ)血、活血而且養(yǎng)血，與黃芪配伍，更能益氣活血、祛瘀生新。當(dāng)歸補(bǔ)血湯以黃芪為君藥，輔以當(dāng)歸使得氣旺血生。DN病程具有氣虛血瘀的特點(diǎn)，炎癥反應(yīng)與氣虛血瘀有密切的聯(lián)系，當(dāng)歸補(bǔ)血湯益氣活血，下調(diào)炎癥因子的表達(dá)并抑制炎癥信號(hào)通路的激活對(duì)于DN的治療具有重大意義[9]。當(dāng)歸補(bǔ)血湯及其活性成分影響炎癥反應(yīng)過(guò)程中的炎癥因子以及炎癥信號(hào)通路如下。

2.1 當(dāng)歸補(bǔ)血湯益氣活血調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)

炎癥因子在DN病程中的上調(diào)，可激活相關(guān)炎癥信號(hào)通路，加重炎癥反應(yīng)，而抑制炎癥因子表達(dá)是治療DN的有效方法。蛋白尿可通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激刺激核苷酸結(jié)合域樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體，并激活半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白水解酶-1(caspase-1)，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生[10]，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可降低NLRP3水平進(jìn)而降低白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)表達(dá)，減輕大鼠腎小管間質(zhì)纖維化[11]。張佩琛等[12]研究表明當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以抑制大鼠腎臟組織腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)以及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)。

核因子κB(NF-κB)是炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)，同時(shí)也是內(nèi)皮細(xì)胞激活的關(guān)鍵。黃芪甲苷可通過(guò)抑制NF-κB的激活以及過(guò)度表達(dá)，抑制炎癥基因的表達(dá)[13]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)受NF-κB調(diào)控，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)中巨噬細(xì)胞的聚集[14]。王秀萍等[15-16]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯可降低腎臟組織中NF-κB、MCP-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)的表達(dá)。Su等[17]通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸有效成分藁本內(nèi)酯能顯著抑制TNF-α的生成，并且阻止激活蛋白-1(AP-1)和NF-κB的活化;此外，藁本內(nèi)酯還能抑制IκB激酶(IKK)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的磷酸化。

TGF-β1表達(dá)上調(diào)可以誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞分泌膠原蛋白、抑制膠原酶活性，促進(jìn)系膜細(xì)胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致腎小管纖維化。黃芪多糖可降低DN大鼠TGF-β1mRNA的過(guò)度表達(dá)來(lái)緩解疾病惡化[18]。朱正新等[19]研究表明當(dāng)歸補(bǔ)血湯可降低TGF-β1在DN大鼠腎臟組織中的表達(dá)。大量的研究表明當(dāng)歸補(bǔ)血湯抗炎作用明顯，可調(diào)節(jié)多個(gè)炎癥因子表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控炎癥信號(hào)通路。

2.2 當(dāng)歸補(bǔ)血湯益氣活血調(diào)控炎癥信號(hào)通路

DN病程中不僅伴隨著大量炎癥因子的產(chǎn)生，炎癥信號(hào)通路的激活也是疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因[20]。其中NF-κB、TGF-β/Smad、PI3K/Akt、JAK/STAT、NLR信號(hào)通路、MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)等在伴隨著瘀血而產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)中起著重要作用。作為益氣活血經(jīng)典方劑，當(dāng)歸補(bǔ)血湯及其有效成分通過(guò)調(diào)節(jié)氣血可改善DN病程中的炎癥信號(hào)失調(diào)。

研究表明黃芪水提物通過(guò)降低P38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)以及c-Jun氨基末端激酶(JNK)磷酸化水平抑制MAPK信號(hào)通路[21]；黃芪甲苷可以通過(guò)抑制核苷酸結(jié)合寡聚域2(NOD2)表達(dá)從而抑制NF-κB信號(hào)通路與MAPK信號(hào)通路[22]。此外，黃芪甲苷還可通過(guò)下調(diào)TGF-β1、Smad2/3蛋白以及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)表達(dá)從而抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路，減少細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)以及纖維蛋白原的產(chǎn)生[23]，另一有效成分黃芪多糖也可抑制該通路[24-25]，通過(guò)以上途徑黃芪可減輕腎臟炎癥反應(yīng)，緩解細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，以及延緩腎纖維化進(jìn)程。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸可通過(guò)抑制RAGE/NF-κB通路緩解DN腎損傷[26]。另有研究表明給予DN大鼠高劑量當(dāng)歸多糖后，可通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路中Toll樣受體4(TLR4)、NF-κB的表達(dá)，減少炎癥因子表達(dá)，減輕腎小球及腎小管病變[27]。

有研究表明[12]當(dāng)歸補(bǔ)血湯可抑制腎臟組織中炎癥因子的表達(dá)，可能是通過(guò)激活JAK2/STAT3信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。李秋芳等[28]給予DN大鼠模型當(dāng)歸補(bǔ)血湯后發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)下調(diào)NLRP3/ASC/caspase-1炎癥信號(hào)通路的表達(dá)，降低下游炎癥因子含量，并認(rèn)為阿魏酸以及黃芪甲苷作為主要活性成分可能通過(guò)調(diào)控PI3K-Akt通路發(fā)揮作用[29]。黃芪與當(dāng)歸單獨(dú)使用均可調(diào)節(jié)多種炎癥信號(hào)通路，配伍后在原有基礎(chǔ)上增強(qiáng)了益氣活血的作用，抗炎作用明顯。

3 小結(jié)

瘀血不但是炎癥的病理產(chǎn)物，同時(shí)也是炎癥持續(xù)存在、長(zhǎng)期不愈的致病因素。當(dāng)歸補(bǔ)血湯在DN的早期治療中可有效改善氣虛血瘀狀態(tài)，緩解腎臟炎癥反應(yīng)，且不良反應(yīng)較小。但目前對(duì)當(dāng)歸補(bǔ)血湯在治療DN中的作用機(jī)制研究并不深入，許多方面需要進(jìn)一步的研究。例如當(dāng)歸補(bǔ)血湯中黃芪與當(dāng)歸的配伍比例以及變化比例后的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)變化的相關(guān)研究較少，并且黃芪、當(dāng)歸的處理方式未見(jiàn)統(tǒng)一，原方黃芪當(dāng)歸蜜炙酒洗后入藥，在以往研究中多數(shù)未經(jīng)處理；另一方面，由于炎癥相關(guān)信號(hào)通路的復(fù)雜性以及通路之間的交叉影響，使得當(dāng)歸補(bǔ)血湯抗炎機(jī)制有待進(jìn)一步探究。氣能行血，瘀血祛則絡(luò)脈通，中醫(yī)認(rèn)為氣虛血瘀是引起血管損傷的病機(jī)之一，血管損傷會(huì)影響正常的血液循環(huán)[30]，因此，微血管病變類疾病可嘗試從益氣活血角度進(jìn)行藥物治療，并且是否可根據(jù)氣虛與血瘀的程度進(jìn)行方劑的不同比例配伍治療也是未來(lái)可以研究的方向之一?？傊?，當(dāng)歸補(bǔ)血湯益氣活血治療DN療效確切，其詳細(xì)機(jī)制及應(yīng)用都需要在未來(lái)的研究中加以闡明和確立，對(duì)益氣活血治療方法的研究也有待深入。