段沁顏，馬吉遠(yuǎn)，程俊翔，洪 鋒，潘 樂(lè)，胡亞軍

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展和人民生活水平的提高，以及生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，口腔疾病的發(fā)病率逐漸上升?？谇患膊∮谢疾∪巳簭V、診療復(fù)雜、操作時(shí)間長(zhǎng)以及影響患者生理心理雙重狀態(tài)等特點(diǎn)。因此，積極尋找與口腔疾病密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素以及致病因子，對(duì)于疾病的早期預(yù)防、早期診斷以及早期治療具有重要意義。

細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分是蛋白聚糖，其中最大的家族是富含亮氨酸的小分子蛋白聚糖(small leucine-rich proteoglycans, SLRPs)[1]。SLRPs參與細(xì)胞外基質(zhì)的組裝和維護(hù)，并與生長(zhǎng)因子相互作用影響細(xì)胞增殖，在肌腱、韌帶、心血管系統(tǒng)的生理病理過(guò)程中具有重要調(diào)節(jié)功能[2]。SLRPs主要分為兩類，第一類包括核心蛋白聚糖(decorin，DCN)、雙鏈蛋白聚糖(biglycan，BGN)和無(wú)孢蛋白聚糖，第二類包括光蛋白聚糖和纖調(diào)蛋白聚糖(fibromodulin，F(xiàn)MOD)[3]。

FMOD主要分布于肌肉、肌腱、軟骨和皮膚結(jié)締組織中[4]，在膠原纖維形成、肌肉細(xì)胞生長(zhǎng)、決定細(xì)胞命運(yùn)和促進(jìn)血管生成等方面發(fā)揮著重要的作用，同時(shí)還參與系統(tǒng)性纖維化、腫瘤和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等多種病理狀態(tài)的發(fā)生[5]。FMOD還廣泛地存在于牙周結(jié)締組織中，對(duì)牙體組織和牙槽骨的正常發(fā)育必不可少[6]。另外，F(xiàn)MOD也參與一些常見(jiàn)口腔疾病的病理過(guò)程[7-9]。因此，研究FMOD在口腔疾病生理病理過(guò)程中所發(fā)揮的作用將有助于我們更全面地了解口腔疾病的發(fā)病機(jī)制以及發(fā)現(xiàn)新的防治措施。

1 FMOD與牙周黏膜組織疾病

1.1 FMOD在牙周黏膜組織中的定位

在人健康的牙齦組織中，F(xiàn)MOD高表達(dá)于牙齦上皮細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)中，說(shuō)明FMOD對(duì)牙齦上皮細(xì)胞具有支持作用[10]。人健康的牙周組織冷凍切片免疫組化染色結(jié)果顯示FMOD大量分布在牙周韌帶的膠原纖維束中，并且高表達(dá)于靠近牙齒的一側(cè)[11]。

Matias等[12]發(fā)現(xiàn)在大鼠牙根形成的過(guò)程中FMOD在牙周組織中分布豐富，且其分布的區(qū)域與Ⅰ型膠原纖維分布的區(qū)域有一定的相關(guān)性；他們還發(fā)現(xiàn)FMOD在牙骨質(zhì)-牙周韌帶和牙槽骨-牙周韌帶界面高表達(dá)。提示FMOD在牙周組織膠原纖維的形成和維持中發(fā)揮著重要作用，可能影響軟硬組織界面的膠原纖維形成。

1.2 FMOD調(diào)控牙周黏膜組織的發(fā)育

有研究發(fā)現(xiàn)FMOD敲除小鼠下頜骨骨小梁數(shù)量增多，且較野生型小鼠骨形成增強(qiáng)；這一現(xiàn)象在新生和7 d齡的小鼠中表現(xiàn)明顯，而在21 d齡小鼠中表現(xiàn)不明顯[6]。說(shuō)明在小鼠下頜骨發(fā)育早期，F(xiàn)MOD可能抑制牙槽骨的形成，調(diào)節(jié)牙槽骨的發(fā)育。

已知轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)差異調(diào)控FMOD，可以改變其生物利用度和功能[13]。Wang等[14]通過(guò)比較FMOD/BGN雙敲除小鼠和野生型小鼠，發(fā)現(xiàn)雙敲除小鼠膠原纖維形成缺陷、牙周膜細(xì)胞功能發(fā)生改變以及牙槽骨開(kāi)始改建；且雙敲除小鼠牙周韌帶中TGF-β/骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morpho-genetic protein, BMP)信號(hào)相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，TGF-β/BMP信號(hào)異?；钴S。這些結(jié)果表明在牙周組織發(fā)育過(guò)程中，F(xiàn)MOD通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β/BMP信號(hào)維持牙周內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

1.3 FMOD參與牙周黏膜組織疾病的發(fā)生發(fā)展

與人健康的牙齦組織相比，牙齦炎和牙周炎患者的牙齦組織中FMOD表達(dá)顯著增強(qiáng)，說(shuō)明FMOD參與牙齦炎癥發(fā)生發(fā)展的過(guò)程并且在炎癥狀態(tài)下其表達(dá)發(fā)生了變化；在炎癥牙齦結(jié)締組織中的高表達(dá)提示FMOD在炎癥期間膠原纖維的重組中發(fā)揮著積極作用[15]。但是FMOD能否作為牙齦組織炎癥標(biāo)志物還有待進(jìn)一步研究。

錢(qián)虹等[16]發(fā)現(xiàn)FMOD在牙周損傷愈合過(guò)程中呈時(shí)間變化性分布：FMOD在早期再生牙周組織中表達(dá)增強(qiáng)，隨著受損軟硬組織的愈合，其在再生組織中的表達(dá)減弱。說(shuō)明FMOD參與早期膠原纖維生成、牙骨質(zhì)及牙槽骨的再愈合。他們還觀察到FMOD高表達(dá)于新近向牙周組織受損區(qū)移行的牙齦成纖維細(xì)胞、牙周膜成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞中，而損傷區(qū)周?chē)募?xì)胞則表達(dá)稍弱，提示FMOD在牙周損傷愈合早期階段起作用[17]。

Honardoust等[18]發(fā)現(xiàn)在人類口腔黏膜創(chuàng)面愈合過(guò)程中，F(xiàn)MOD能促進(jìn)創(chuàng)面上皮化和結(jié)締組織再生；FMOD表達(dá)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸增高，進(jìn)而減少牙齦瘢痕的形成；FMOD還大量存在于牙齦傷口新形成的血管中，可能參與調(diào)節(jié)創(chuàng)面修復(fù)過(guò)程中新血管的形成。另外，研究顯示FMOD能通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β的生物活性促進(jìn)創(chuàng)面愈合[19]。

2 FMOD與牙體組織疾病

2.1 FMOD參與牙體硬組織形成

SLRPs中的BGN和DCN參與牙體硬組織形成的早期階段且在牙本質(zhì)礦化中起關(guān)鍵作用[20]，BGN抑制前期牙本質(zhì)膠原纖維的生成和釉原蛋白的合成，從而起到促進(jìn)牙本質(zhì)的形成礦化以及抑制釉質(zhì)形成的雙重作用[21]。

作為SLRPs的另一成員，F(xiàn)MOD在牙齒形成和發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著核心作用，可以抑制前期牙本質(zhì)膠原纖維的形成，促進(jìn)牙本質(zhì)礦化并且調(diào)控釉質(zhì)形成的早期階段。Goldberg等[22]通過(guò)對(duì)比1 d齡FMOD敲除小鼠和野生型小鼠，發(fā)現(xiàn)FMOD敲除小鼠前期牙本質(zhì)的膠原纖維直徑明顯增加，牙本質(zhì)礦化不足，且礦化相關(guān)因子牙本質(zhì)涎蛋白、牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白-1、骨涎蛋白和骨橋蛋白的相對(duì)表達(dá)量發(fā)生改變；FMOD敲除小鼠牙齒形態(tài)無(wú)明顯變化，但釉質(zhì)的厚度只有野生型小鼠的一半。

牙骨質(zhì)是一種骨結(jié)締組織，在牙齒和牙槽骨之間提供靈活的附著，膠原纖維可以促進(jìn)牙骨質(zhì)在牙齒表面的沉積[23]。在人牙骨質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)中，F(xiàn)MOD只在埋入牙骨質(zhì)一端的穿通纖維中有表達(dá)[24]。在大鼠牙根發(fā)育早期，F(xiàn)MOD在牙骨質(zhì)中無(wú)表達(dá)。但是隨著類牙骨質(zhì)和牙骨質(zhì)的形成，F(xiàn)MOD在類牙骨質(zhì)和牙骨質(zhì)中的表達(dá)逐漸增強(qiáng)，同時(shí)還分布在牙周韌帶、牙齦結(jié)締組織以及成牙骨質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞周?chē)膮^(qū)域中，說(shuō)明FMOD可能是牙骨質(zhì)形成過(guò)程中起關(guān)鍵作用的蛋白多糖，可以抑制早期牙骨質(zhì)的礦化[12]。

2.2 FMOD與齲病

在健康牙齒標(biāo)本中，F(xiàn)MOD在牙本質(zhì)小管壁附近和根尖端大量表達(dá)，在髓腔周?chē)谋磉_(dá)較少，且管周牙本質(zhì)中的表達(dá)高于管間牙本質(zhì)。在齲病標(biāo)本中，齲損部位由于牙本質(zhì)的降解，F(xiàn)MOD無(wú)表達(dá)；在齲損病變周?chē)?，F(xiàn)MOD表達(dá)增強(qiáng)；在髓腔底部靠近繼發(fā)性牙本質(zhì)的區(qū)域中，F(xiàn)MOD表達(dá)明顯降低。齲病在牙齒不同部位的發(fā)展是有差異的，某些特定部位更容易發(fā)生FMOD的降解，從而導(dǎo)致明顯的組織形態(tài)學(xué)變化，例如在高度感染區(qū)和降解區(qū)周?chē)难辣举|(zhì)小管發(fā)生形變[7]。這些結(jié)果都表明FMOD參與了齲病的進(jìn)展。

3 FMOD與顳下頜關(guān)節(jié)疾病

3.1 FMOD參與顳下頜關(guān)節(jié)組成

顳下頜關(guān)節(jié)的生物力學(xué)特性取決于細(xì)胞外基質(zhì)的組成，特別是膠原纖維的排列和蛋白聚糖的存在[25]。FMOD是人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中的組成部分，且FMOD在軟骨發(fā)育、形成和重塑中發(fā)揮著生理作用[26]。FMOD缺乏導(dǎo)致軟骨下骨中Ⅰ型膠原纖維形態(tài)的變化和數(shù)量的減少[27]，軟骨下骨破壞會(huì)影響顳下頜關(guān)節(jié)組織的穩(wěn)態(tài)。FMOD可以通過(guò)TGF-β信號(hào)通路調(diào)節(jié)髁突軟骨細(xì)胞的分化和功能，以維持顳下頜關(guān)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的平衡[9]。因此，F(xiàn)MOD在維持顳下頜關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)完整性和功能穩(wěn)定性方面發(fā)揮著重要作用。

3.2 FMOD與顳下頜關(guān)節(jié)疾病

顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是顳下頜關(guān)節(jié)常見(jiàn)的慢性退行性疾病，其病理特征包括軟骨細(xì)胞死亡、細(xì)胞外基質(zhì)降解和軟骨下骨重塑[28]。Wadhwa等[29]建立FMOD/BGN雙敲除小鼠OA動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)雙敲除小鼠6個(gè)月時(shí)就會(huì)發(fā)生OA，18個(gè)月時(shí)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)幾乎完全被破壞，證實(shí)了FMOD在OA的病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，缺乏FMOD將加速OA的發(fā)生[30]。Embree等[9]也發(fā)現(xiàn)雙敲除小鼠體內(nèi)TGF-β信號(hào)過(guò)度激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的降解和OA的發(fā)生。

研究顯示：FMOD通過(guò)參與炎癥反應(yīng)影響OA的進(jìn)展；FMOD可以激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑，導(dǎo)致受損細(xì)胞被清除，進(jìn)而有利于組織恢復(fù)和重建[31]。此外，下調(diào)microRNA-340-5p會(huì)增高FMOD表達(dá)，從而促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖并抑制軟骨細(xì)胞凋亡[32]。由此可見(jiàn)，F(xiàn)MOD表達(dá)升高可能有助于OA的緩解。

FMOD在正常人和OA患者的滑膜組織中均有表達(dá)，但在OA患者組織中的表達(dá)比正常人低。研究發(fā)現(xiàn)一種性激素脫氫表雄酮可以通過(guò)白細(xì)胞介素-1β促進(jìn)FMOD形成，進(jìn)而對(duì)顳下頜關(guān)節(jié)滑膜組織起到保護(hù)作用[33]。因此，臨床應(yīng)用FMOD治療OA可能具有一定的療效。

顳下頜關(guān)節(jié)囊由外側(cè)致密的膠原纖維層和內(nèi)側(cè)的滑膜層構(gòu)成，而FMOD可以調(diào)控膠原纖維的形成和成熟。Jepsen等[34]發(fā)現(xiàn)松弛的關(guān)節(jié)囊中FMOD表達(dá)降低，認(rèn)為關(guān)節(jié)囊松弛與支持關(guān)節(jié)的韌帶中FMOD水平降低有關(guān)，推測(cè)FMOD可以用于治療顳下頜關(guān)節(jié)囊松弛。

4 展 望

FMOD可以促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[35]、小細(xì)胞肺癌[36]和乳腺癌[37]等腫瘤發(fā)生發(fā)展，且具備診斷標(biāo)志物[38]和治療靶點(diǎn)的潛力[39]。但FMOD與口腔癌的關(guān)系鮮見(jiàn)報(bào)道?？谇话┦侨虻诹笞畛Ｒ?jiàn)惡性腫瘤，尋找一個(gè)無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便的早期診斷方法和有效的治療方法是學(xué)者們一直以來(lái)共同努力的方向。因此FMOD能否作為口腔癌的潛在生物標(biāo)志物、是否具有治療意義，是有探索前景的。

綜上所述，探索FMOD對(duì)口腔疾病發(fā)生發(fā)展的相關(guān)因素和發(fā)病機(jī)制可以為口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和臨床研究提供一個(gè)全新的方法和思路。