趙婷　謝招虎　郗域江　楊琦　李兆福

【摘 要】 對近年來文獻中有關(guān)中藥單體調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶對骨關(guān)節(jié)炎軟骨損傷的機制進行回顧及總結(jié)，從補益肝腎、化痰祛瘀、散寒除濕、清熱祛濕4種不同治療類型中藥單體進行分析，體現(xiàn)了不同中藥對基質(zhì)金屬蛋白酶的調(diào)節(jié)作用。通過總結(jié)發(fā)現(xiàn)，部分中藥單體可調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶水平，對骨關(guān)節(jié)炎的軟骨破壞具有一定的抑制作用。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；基質(zhì)金屬蛋白酶；Ⅱ型膠原；炎性介質(zhì)；軟骨退變；研究進展；綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，是最常見的關(guān)節(jié)炎類型，病理改變主要累及關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨和滑膜組織，特征性表現(xiàn)以關(guān)節(jié)軟骨破壞、邊緣骨贅形成、滑膜炎癥等為主［1］。OA好發(fā)于中老年人群，發(fā)病率高，65歲以上人群發(fā)病率高達(dá)50%，常累及部位包括膝、髖、踝、手和脊柱（頸椎、腰椎）等。OA主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和僵硬等，嚴(yán)重者活動受限，甚至無法移動。近年來，隨著人口老齡化，OA發(fā)病率逐年增長，給患者及其家庭和社會造成巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

軟骨退變是OA發(fā)病主要機制之一。OA軟骨細(xì)胞產(chǎn)生多種基質(zhì)降解酶，包括基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和聚集蛋白聚糖酶。這些降解酶的異常表達(dá)是OA發(fā)展過程中軟骨降解的主要原因。最新研究表明，MMPs在OA軟骨破壞過程中發(fā)揮重要作用，可能作為治療OA的新靶點［2-3］。MMPs在成人組織中的表達(dá)和活性通常很低，但在炎癥和組織破壞條件下顯著增加，導(dǎo)致膠原蛋白和彈性蛋白降解，影響內(nèi)皮細(xì)胞功能以及細(xì)胞遷移、增殖。白細(xì)胞介素（IL）-1β和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可通過誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞分泌MMPs（如MMP-1、MMP-9、MMP-13等）、一氧化氮以及其他促炎細(xì)胞因子（如IL-6、IL-8等）促進關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的破壞［4］。因此，MMPs在炎癥和軟骨組織破壞過程中發(fā)揮重要作用。近年來研究表明，中藥單體可通過調(diào)節(jié)MMPs水平減少關(guān)節(jié)軟骨破壞。本文概述MMPs與OA的關(guān)系，并圍繞補益肝腎、化痰祛瘀、散寒除濕、清熱祛濕的治法，詳細(xì)描述中藥單體調(diào)控MMPs改善OA軟骨損傷的相關(guān)實驗研究，以期為進一步了解OA發(fā)病機制和提出相關(guān)疾病的新靶點提供參考。

1 MMPs與OA

在OA中，炎癥細(xì)胞因子如IL-1β和TNF-α能刺激MMPs的產(chǎn)生，MMPs主要參與細(xì)胞外基質(zhì)中各種蛋白質(zhì)的降解。MMPs具有前肽序列、催化金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域、連接肽，以及血色素結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)域，根據(jù)其底物和結(jié)構(gòu)域的不同分為膠原酶、明膠酶、溶基質(zhì)素、基質(zhì)溶解素和膜型５個亞型。不同亞型之間存在同源性，其中明膠酶、間質(zhì)溶解素和膠原酶可能是膠原降解和關(guān)節(jié)破壞的主要介質(zhì)。

明膠酶包括MMP-2、MMP-9，主要降解膠原、明膠、纖維結(jié)合素和蛋白多糖。明膠酶A（MMP-2）作用于明膠、層黏連蛋白和膠原。正常狀態(tài)下，MMP-2酶原無活性，而在OA軟骨細(xì)胞中MMP-2可被活化。明膠酶Ｂ（MMP-9）表達(dá)水平與關(guān)節(jié)炎程度呈正比，能水解細(xì)胞外基質(zhì)，如膠原蛋白、纖維蛋白及彈性蛋白等，并破壞軟骨下骨，加重關(guān)節(jié)損傷［5］。間質(zhì)溶解素包括MMP-3、MMP-10和MMP-11，主要降解蛋白多糖。MMP-3功能與膠原肽酶相似，參與降解蛋白聚糖、彈性蛋白、Ⅳ型膠原和基底膜等成分，從而使關(guān)節(jié)軟骨損傷。此外，MMP-3能通過激活MMPs中其他成員，形成級聯(lián)放大效應(yīng)而加快軟骨破壞［6］。MMP-10表達(dá)在關(guān)節(jié)炎中也升高，進而破壞關(guān)節(jié)。MMP-11能促進蛋白水解并調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖。膠原酶包括MMP-1、MMP-8和MMP-13。MMP-1主要由關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生，作用于新合成的Ⅱ型膠原。正常軟骨及滑膜中MMP-1水平較低，OA中可明顯觀察到MMP-1表達(dá)過量而致軟骨破壞。膠原酶-2稱為MMP-8，主要由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，活化的MMP-8能有效降解細(xì)胞外基質(zhì)。MMP-13幾乎完全由軟骨細(xì)胞產(chǎn)生，并在炎癥條件下上調(diào)。MMP-13被認(rèn)為是目前已知結(jié)締組織中唯一可以裂解Ⅱ型膠原三螺旋結(jié)構(gòu)的蛋白酶，且MMP-13對Ⅱ型膠原的降解具有不可逆性［7］。在正常的關(guān)節(jié)軟骨中Ⅱ型膠原被細(xì)胞外基質(zhì)中的蛋白聚糖封閉，以保證Ⅱ型膠原不受損害，從而起到維持關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)的作用。但在OA關(guān)節(jié)軟骨中，異常增加的MMP-13在聚蛋白多糖酶-5（ADAMTS-5）等因子協(xié)同作用下可破壞蛋白聚糖的完整性，使MMP-13可直接與裸露的Ⅱ型膠原結(jié)合，從而促使其發(fā)生降解，引起關(guān)節(jié)軟骨的退變。

研究表明，OA關(guān)節(jié)的炎性環(huán)境可促進MMPs在關(guān)節(jié)軟骨中表達(dá)和分泌［8］，這與激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號通路密切相關(guān)。環(huán)氧合酶-2（COX-2）作為維持關(guān)節(jié)炎癥的主要因素，可引起IL-1等炎性因子的高表達(dá)，IL-1與其受體及受體相關(guān)蛋白結(jié)合，導(dǎo)致TRAF、MyD88、IRAK等受體結(jié)合蛋白的構(gòu)象改變，激活轉(zhuǎn)化生長因子β激活激酶-1，向下游傳導(dǎo)信號。這些信號可激活MAPK激酶，促使MAPK磷酸化并激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子ETS-1、c-JUN、ELK-1等，進而促進MMPs轉(zhuǎn)錄；同時，轉(zhuǎn)化生長因子β激活激酶-1也可激活NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK），進而激活κB激酶復(fù)合物的抑制劑，使IκB和p105多聚泛素化，從而靶向這些蛋白質(zhì)，供蛋白酶體降解，使得NF-κB亞單位的易位轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并反式激活MMPs［9］。此外，JAK/SART、PI3K/Akt、Wnt/β-catenin和Notch信號通路也參與調(diào)節(jié)MMPs及軟骨損傷［10-12］。這些信號通路之間相互作用形成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)控OA的發(fā)展。

2 中藥單體調(diào)控MMPs改善OA

OA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，OA多因正氣虧虛，復(fù)感外邪所致，為本虛標(biāo)實病性。本文將中藥治療OA總結(jié)為補益肝腎、化痰祛瘀、散寒除濕、清熱祛濕4類進行概述。

2.1 補益肝腎類 肝腎虧虛是OA致病的內(nèi)在因素，多因肝腎氣血損傷、筋骨肌肉失去濡養(yǎng)所致。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎精可化肝血，肝血濡養(yǎng)筋骨，筋骨張弛有度則關(guān)節(jié)滑利；反之，肝腎虧虛，肌肉失養(yǎng)，外邪侵襲致病情加重反復(fù)發(fā)作。運用補益類中藥補益氣血，調(diào)和陰陽，祛邪而不傷正，可扶正氣以治本。淫羊藿具有補腎陽、強筋骨和祛風(fēng)濕功效，用于腎陽虛衰所致筋骨痿軟、風(fēng)濕痹痛和麻木拘攣。淫羊藿苷是其主要活性成分，能促進小鼠軟骨細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子Sox9、Ⅱ型膠原纖維α1基因和蛋白聚糖等軟骨增生相關(guān)基因表達(dá)，并抑制MMP-2、MMP-9、MMP-13、ADAMTS-4和ADAMTS-5等軟骨代謝相關(guān)基因表達(dá)［13］。甘草具有補氣祛痰、緩急定痛的功效，甘草查爾酮A是甘草的重要活性成分，能清除自由基和抗氧化。甘草查爾酮A可通過抑制大鼠軟骨細(xì)胞中NF-κB和Wnt/β-catenin信號通路，降低ADAMTS-5、ADAMTS-4、MMP-13和MMP-1表達(dá)［14］。異甘草素也來源于甘草，動物實驗發(fā)現(xiàn)異甘草素注射入大鼠膝關(guān)節(jié)，能抑制IL-1β誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中NF-B p65磷酸化，降低MMPs的產(chǎn)生，并具有抗細(xì)胞凋亡作用，表明甘草可通過調(diào)節(jié)MMPs途徑改善OA引起的損傷［15-16］。五味子具有益氣生津、補腎寧心的作用。研究發(fā)現(xiàn)，五味子乙素對軟骨細(xì)胞起到保護作用，能顯著降低IL-1β誘導(dǎo)的大鼠軟骨細(xì)胞中MMP-3、MMP-13等因子水平，上調(diào)Ⅱ型膠原蛋白和蛋白聚糖表達(dá)［17］。蜂蜜具有補中潤燥、解毒止痛的功效，白楊素是從蜂蜜和蜂膠中提取的一種天然黃酮類化合物，具有抗炎作用，能降低IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中MMP-1、MMP-3、MMP-13表達(dá)，并抑制蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的降解［18］。

2.2 化痰祛瘀類 痰瘀互結(jié)、氣血阻滯是OA的主要病機，多由痹病日久脾虛生痰、痰瘀阻絡(luò)導(dǎo)致。痰為主者，以化痰為主；瘀為主者，以祛瘀為要；痰瘀兼有者，當(dāng)祛瘀與化痰并施，可達(dá)痰瘀兩清。川芎具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效。川芎嗪是從川芎中提取的主要活性成分之一。研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能降低IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞損傷和軟骨細(xì)胞基質(zhì)降解，NF-κB抑制劑能增強川芎嗪對IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞活力、細(xì)胞凋亡和活性氧（ROS）生成的影響，表明川芎嗪對軟骨細(xì)胞具有顯著保護作用［19］。丹參具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)的功效，能抑制OA相關(guān)軟骨退變［20］。隱丹參酮是從丹參根中提取的活性成分，抗炎作用顯著。對人OA軟骨細(xì)胞和OA小鼠進行隱丹參酮干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，其能顯著降低IL-1β刺激的軟骨細(xì)胞中COX-2、iNOS、MMP-3、MMP-13和ADAMTS-5的表達(dá)，抑制NF-κB和MAPK通路的激活，防止OA小鼠軟骨破壞和軟骨下骨增厚［21］。姜黃能行氣止痛，姜黃素是從姜黃中分離出來的多酚類化合物，具有抗氧化、抗炎和抗凝等多種藥理活性［22］。姜黃素可降低雌激素缺乏大鼠關(guān)節(jié)軟骨中MMP-1、MMP-3和MMP-13表達(dá)，防止關(guān)節(jié)中膠原蛋白降解，并能抑制軟骨細(xì)胞的凋亡，減輕炎癥［23-24］。姜黃素也可保護顳下頜關(guān)節(jié)軟骨，抑制炎癥介質(zhì)及MMP-13的表達(dá)，并上調(diào)軟骨合成代謝因子COL2A1和ACAN的mRNA水平［25］。紅花能活血通經(jīng)、散瘀止痛，紅花黃是紅花的主要活性成分之一，紅花黃干預(yù)TNF-α刺激的軟骨細(xì)胞后，IL-1β、PTGS2、MMP-13表達(dá)顯著下調(diào)［26］。

2.3 散寒除濕類 寒濕合邪易阻滯氣機，氣機不暢則血液瘀滯，日久氣血痹阻經(jīng)絡(luò)，不通則痛。寒濕痹阻關(guān)節(jié)肌肉，遇寒則重，得熱則減，故治法以溫陽散寒為主，祛濕與散風(fēng)并施，可風(fēng)寒濕并除。肉桂具有散寒止痛、補火助陽的功效。肉桂醛是從肉桂中提取的α，β-不飽和醛，具有抗炎和抗氧化特性，其可顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的OA軟骨細(xì)胞中MMP-13和ADAMTS-5的表達(dá)［27］。辛夷能發(fā)散風(fēng)寒，通鼻竅。辛夷提取物木蘭素可恢復(fù)TNF-α誘導(dǎo)的IL-1β、COX-2、ADAMTS-5和MMP-1/3/13在基因及蛋白水平的上調(diào)，抑制軟骨基質(zhì)降解并促進其構(gòu)建［28］。異歐前胡素是白芷的有效活性成分，用異歐前胡素干預(yù)體外培養(yǎng)的小鼠原代骨髓細(xì)胞實驗中MMP-13和X型膠原降低，且mTOR復(fù)合體1信號通路下調(diào)，表明異歐前胡素可通過抑制mTORC1而降低OA所致的病理改變［29］。葛根素是從葛根中分離出的異黃酮類衍生物，對OA軟骨細(xì)胞中MMP-1的表達(dá)具有抑制作用，并能阻礙膠原降解［30］。

2.4 清熱祛濕類 OA多因機體陽盛內(nèi)有蘊熱，或外感邪氣、郁而化熱、阻滯經(jīng)絡(luò)所致，運用清熱祛濕類中藥可清濕熱、除痹痛。大黃素是從大黃根中分離的活性成分，其對OA大鼠軟骨細(xì)胞中MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4和ADAMTS-5表達(dá)均呈下調(diào)趨勢［31］，并能抑制NF-κB和Wnt/β-catenin信號通路。漢黃芩素是黃芩的提取物，能抑制OA軟骨細(xì)胞中IL-6、COX-2、iNOS、MMP-3、MMP-9、MMP-13和ADAMTS-4表達(dá)，并抑制ROS的產(chǎn)生［32］。漢黃芩素可將基質(zhì)降解的信號軸從分解代謝轉(zhuǎn)向合成代謝，具有強大的軟骨保護潛力，又能激活ROS/ERK/Nrf2信號通路而發(fā)揮抗炎和軟骨保護作用［33］。黃芩素也是黃芩的有效成分之一，能降低人骨髓細(xì)胞中MMP-3、MMP-9表達(dá)，但MMP-13變化不顯著［34］。小檗堿為黃連的主要成分之一，具有抗菌、抗炎和抗氧化等多種生物學(xué)活性。用小檗堿干預(yù)IL-1β刺激的大鼠軟骨細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)，MMP-3、MMP-13、TNF-α和IL-6的表達(dá)均下調(diào)［35］。丹皮酚是牡丹皮的活性成分，能抑制PI3K/Akt/NF-κB信號通路激活和MMP-1，MMP-3和MMP-13的過表達(dá)，表明丹皮酚可能是一種潛在的OA治療藥物［36］。梔子苷是從梔子中提取的環(huán)烯醚萜苷化合物，可抑制軟骨細(xì)胞中iNOS、COX-2和MMP-13的表達(dá)，促進Ⅱ型膠原蛋白合成，并能改善大鼠軟骨細(xì)胞凋亡［37］。青蒿具有清虛熱、除骨蒸和解暑熱等功效。雙氫青蒿素是青蒿素的衍生物，能抑制大鼠軟骨細(xì)胞中MMP-3、MMP-9和ADAMTS-5的表達(dá)，進而減輕軟骨破壞。同時，雙氫青蒿素能抑制NF-κB通路，下調(diào)p-p65表達(dá)，部分逆轉(zhuǎn)p65的核轉(zhuǎn)位，從而促進IκBα水平增加并降低IκBα分解［38］。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，補益肝腎、化痰祛瘀、散寒除濕、清熱祛濕類中藥單體可調(diào)節(jié)MMPs抗軟骨細(xì)胞損傷，對OA的軟骨破壞具有一定的抑制作用，在中醫(yī)辨證論治原則指導(dǎo)下合理使用藥物可以有針對性地減少軟骨細(xì)胞破壞。因此，中藥單體通過調(diào)節(jié)MMPs表達(dá)水平減少關(guān)節(jié)軟骨破壞，可能是今后OA治療的新方向。而目前主要存在以下2個方面的問題：①MMPs與OA的相關(guān)性研究較少，MMPs對OA的作用尚處于研究階段，臨床上靶向MMPs的療效尚不明確。②不同中藥單體對MMPs具體的作用機制尚不明確。因此，深入挖掘中藥單體對MMPs的作用機制及眾多細(xì)胞因子與炎癥和關(guān)節(jié)損傷相關(guān)信號通路之間的關(guān)聯(lián)及作用，將有利于MMPs及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的開發(fā)，進一步了解OA發(fā)病機制和相關(guān)疾病的新靶點，更好地應(yīng)用于臨床。

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收稿日期：2022-05-14；修回日期：2022-06-23