1 0月5日 下 午，2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)化學(xué)家CarolynR·Bertozzi，丹麥化學(xué)家MortenMeldal和美國(guó)化學(xué)家K·BarrySharpless，以表彰他們?yōu)辄c(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)的發(fā)展做出的貢獻(xiàn)。其中，Sharpless是第二次獲得諾獎(jiǎng)。

BarrySharpless和MortenMeldal將化學(xué)帶入了功能主義時(shí)代，并奠定了點(diǎn)擊化學(xué)的基礎(chǔ)。CarolynBertozzi則將點(diǎn)擊化學(xué)帶入了一個(gè)新的維度，并開始使用它來繪制細(xì)胞圖。她的生物正交反應(yīng)已實(shí)現(xiàn)了包括促進(jìn)更有針對(duì)性的癌癥療法開發(fā)的多種應(yīng)用。而點(diǎn)擊化學(xué)的出現(xiàn)也闡明：有時(shí)簡(jiǎn)單的答案是最好的。

2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主。圖源：諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng)

何為點(diǎn)擊化學(xué)

自18世紀(jì)現(xiàn)代化學(xué)誕生以來，許多化學(xué)家都將大自然作為模仿對(duì)象。在植物、微生物和動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的驚人分子結(jié)構(gòu)促使研究人員嘗試通過人工合成來構(gòu)建相同的分子。在藥物開發(fā)中，模仿天然分子通常也是一個(gè)重要部分，因?yàn)樵S多藥物的開發(fā)靈感就來自天然物質(zhì)。

數(shù)個(gè)世紀(jì)以來積累的化學(xué)知識(shí)證明了這一價(jià)值。利用開發(fā)出的復(fù)雜工具，化學(xué)家現(xiàn)在可以在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)造出各種驚人的分子。然而，一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問題是，復(fù)雜的分子必須通過許多步驟才能構(gòu)建出來，而每個(gè)步驟都會(huì)或多或少產(chǎn)生一些不需要的副產(chǎn)品。為了得到目標(biāo)化合物，在后續(xù)反應(yīng)工藝之前，這些副產(chǎn)品必須被清除。而對(duì)于那些合成難度大的化學(xué)結(jié)構(gòu)，原料的損失可能極大，以致反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)物幾乎為零。化學(xué)家經(jīng)常能實(shí)現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性的目標(biāo)，但采用的路線可能既耗時(shí)又昂貴。今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就關(guān)乎于尋找新的理想的化學(xué)，讓簡(jiǎn)單性和功能性優(yōu)先。

作為滾動(dòng)雪球的第一人，BarrySharpless在2001年提出了點(diǎn)擊化學(xué)的概念，在點(diǎn)擊化學(xué)中，分子模塊能夠快速有效地結(jié)合在一起。當(dāng)MortenMeldal和BarrySharpless分別獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)了點(diǎn)擊化學(xué)的精髓——銅催化疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應(yīng)時(shí)，雪球變成了雪崩。

具體來說，2001年，就在Sharpless教授第一次榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的幾個(gè)月前，他在一知名期刊上發(fā)文主張?jiān)诨瘜W(xué)中采用一種新的極簡(jiǎn)主義方法。他認(rèn)為化學(xué)家們是時(shí)候停止模仿天然分子了，因?yàn)檫@往往使他們?cè)庥鲭y以駕馭的分子合成，并且在新藥研發(fā)中也構(gòu)成了障礙。其中，絆腳石之一是碳原子間形成的化學(xué)鍵。原則上，所有生物分子都具有連接碳原子框架，生命已經(jīng)演化出創(chuàng)造這些物質(zhì)的方法，但事實(shí)證明這對(duì)化學(xué)家來說非常困難。因?yàn)?，來自不同分子的碳原子之間通常缺乏形成鍵的化學(xué)驅(qū)動(dòng)力，需要通過人工來激活它們，這種活化通常會(huì)導(dǎo)致許多不必要的副反應(yīng)和原料損失。

Sharpless沒有勉強(qiáng)碳原子相互發(fā)生反應(yīng)，而是從已經(jīng)具有完整碳骨架的較小分子開始。這些簡(jiǎn)單的分子可以通過更容易控制的氮橋或氧橋連接在一起。如果化學(xué)家選擇簡(jiǎn)單的反應(yīng)（分子結(jié)合在一起有很強(qiáng)的內(nèi)在驅(qū)動(dòng)力）就能避免許多副反應(yīng)，同時(shí)讓原料損失降至最小。

這種構(gòu)建分子的穩(wěn)健方法即為“點(diǎn)擊化學(xué)”。Sharpless認(rèn)為，即使點(diǎn)擊化學(xué)不能提供天然分子的精確副本，但也有可能找到具有相同功能的分子。此外，結(jié)合簡(jiǎn)單的化學(xué)“堆樂高”可以創(chuàng)造出幾乎無(wú)窮無(wú)盡的分子。因此他相信點(diǎn)擊化學(xué)可以產(chǎn)生與天然藥物具有類似功能的新型藥物，并且可以在工業(yè)規(guī)模下生產(chǎn)。

在2001年的文章中， Sharpless列出了屬于點(diǎn)擊化學(xué)的化學(xué)反應(yīng)應(yīng)該滿足的幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。其中之一是反應(yīng)應(yīng)該能夠在氧氣及廉價(jià)且環(huán)保的溶劑——水中發(fā)生。他還列舉了幾個(gè)已有的化學(xué)反應(yīng)例子，認(rèn)為這些反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了他提出的新理論。然而，當(dāng)時(shí)還沒有人知道現(xiàn)在幾乎成為點(diǎn)擊化學(xué)同義詞的“完美”反應(yīng)——銅催化的疊氮化物-炔烴環(huán)加成，這將在一個(gè)丹麥實(shí)驗(yàn)室中被發(fā)現(xiàn)。

很多時(shí)候，決定性的科學(xué)進(jìn)步發(fā)生在研究人員最意想不到的時(shí)刻，Meldal就遇到了這種情況。本世紀(jì)初，他正在開發(fā)尋找潛在藥物的方法。他構(gòu)建了可能包含數(shù)十萬(wàn)種不同物質(zhì)的巨大分子庫(kù)，然后通過篩選，看它們中的任何一種是否可以阻斷致病過程。

在此過程中，他和同事在某一天進(jìn)行了一種極為常規(guī)的反應(yīng)：讓炔烴與酰鹵反應(yīng)。如果添加一些銅離子，或許還有一小撮鈀作為催化劑，反應(yīng)通常會(huì)很順利。但當(dāng)Meldal分析反應(yīng)容器中發(fā)生了什么時(shí)，他發(fā)現(xiàn)了一些意想不到的事情。炔烴與酰鹵分子錯(cuò)誤的一端發(fā)生了反應(yīng)，在另一端是一個(gè)稱為疊氮化物的化學(xué)基團(tuán)，疊氮化物與炔烴一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，即三唑（下圖）。

三唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常有用，它們結(jié)構(gòu)十分穩(wěn)定，往往會(huì)出現(xiàn)在一些藥物、染料和農(nóng)業(yè)化學(xué)品中。由于三唑是理想的化學(xué)結(jié)構(gòu)單元，研究人員此前曾嘗試用炔烴和疊氮化物來制造它們，但這會(huì)導(dǎo)致不必要的副產(chǎn)物。Meldal發(fā)現(xiàn)銅離子可以控制反應(yīng)的進(jìn)行，基本只得到一種產(chǎn)物，那些本應(yīng)與炔烴鍵合的酰鹵也或多或少?zèng)]有發(fā)生什么反應(yīng)。在Meldal看來，疊氮化物和炔烴之間會(huì)發(fā)生反應(yīng)很明顯是不同尋常的。

當(dāng)銅離子加入后，疊氮化物和炔烴的反應(yīng)變得極為高效。這種反應(yīng)現(xiàn)在被廣泛應(yīng)用以簡(jiǎn)單的方式將分子連接在一起。圖源：諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng)

2001年6月，Meldal在圣迭哥的一次研討會(huì)上首次展示了他的發(fā)現(xiàn)。2002年，他在一本學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了一篇文章，表示這種反應(yīng)可用于將許多不同的分子結(jié)合在一起。同一年，Sharpless也獨(dú)立于Meldal發(fā)表了一篇用銅催化疊氮化物和炔烴發(fā)生反應(yīng)的論文，這項(xiàng)研究表明疊氮化物就像一個(gè)被壓緊的彈簧，其中的作用力由銅離子釋放。這個(gè)過程很穩(wěn)定，因此Sharpless認(rèn)為它的潛力十分巨大，建議化學(xué)家使用該反應(yīng)來連接不同的分子。

點(diǎn)擊反應(yīng)的簡(jiǎn)單性讓它在實(shí)驗(yàn)室研究和工業(yè)生產(chǎn)中迅速流行了起來。而且，點(diǎn)擊反應(yīng)還有助于生產(chǎn)需要滿足特定需求的新材料。例如，如果制造商在塑料或紡織品中添加了可發(fā)生點(diǎn)擊反應(yīng)的疊氮化物，那么后期更新材料就變得很簡(jiǎn)單了：或許能使原料連接可導(dǎo)電、獲取陽(yáng)光、抗菌、防紫外線輻射或具有其他理想特性的物質(zhì)，還可以通過點(diǎn)擊反應(yīng)，把軟化劑固定在塑料中，來避免軟化劑泄漏。在藥物研究中，點(diǎn)擊化學(xué)還可以用于生產(chǎn)和優(yōu)化可能成為藥物的物質(zhì)。

有許多例子都可以說明“點(diǎn)擊反應(yīng)”的強(qiáng)大之處。然而，Sharpless沒有預(yù)料到的是，它會(huì)被用于生物領(lǐng)域。

圖源：諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng)

生物正交化學(xué)

20世紀(jì)90年代，當(dāng)時(shí)生物化學(xué)和分子生物學(xué)正在經(jīng)歷爆炸性的發(fā)展。利用分子生物學(xué)的新方法，世界各地的研究人員正在繪制基因和蛋白質(zhì)圖譜，試圖了解細(xì)胞是如何工作的。

然而，有一組分子幾乎沒有受到任何關(guān)注，那就是聚糖。聚糖是由多個(gè)單糖聚合而成的寡糖或多糖，通常位于蛋白質(zhì)和細(xì)胞的表面。它們?cè)谠S多生物過程中發(fā)揮著重要作用，例如在病毒感染細(xì)胞或激活免疫系統(tǒng)時(shí)。聚糖的確是一類有趣的分子，但問題是，分子生物學(xué)的新工具無(wú)法研究它們。因此，任何想了解聚糖如何工作的人都面臨著巨大的挑戰(zhàn)，只有少數(shù)研究人員準(zhǔn)備嘗試攀登這座高峰，CarolynBertozzi便是其中之一。

在20世紀(jì)90年代初，Bertozzi開始繪制一種將免疫細(xì)胞吸引到淋巴結(jié)的聚糖的圖譜。由于缺乏有效的工具，她需要數(shù)年時(shí)間才能了解這種聚糖如何發(fā)揮功能。這讓她開始思考，有沒有一種更好的方法讓這個(gè)過程變得容易。在一次研討會(huì)上，她聽取了一位德國(guó)科學(xué)家的講話，這位科學(xué)家解釋了他如何成功地讓細(xì)胞產(chǎn)生唾液酸（一類九碳單糖）的一種非天然變體，唾液酸是構(gòu)成聚糖的糖類之一。因此，Bertozzi開始思考她是否可以使用類似的方法，讓細(xì)胞生成具有某種化學(xué)抓手的唾液酸。修飾后的唾液酸能夠參與構(gòu)成不同的聚糖，她就能夠使用化學(xué)抓手來定位它們。例如，她可以將熒光分子連接到手柄上，然后熒光就能顯示出聚糖在細(xì)胞中所處的位置。

這是一段漫長(zhǎng)而專注的開發(fā)工作的開端。Bertozzi開始在文獻(xiàn)中搜索可能的化學(xué)抓手和相關(guān)化學(xué)反應(yīng)。這不是一件容易的事，因?yàn)樽ナ植荒芘c細(xì)胞中的任何其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。除了將要連接到抓手上的分子之外，它必須對(duì)其他的一切物質(zhì)都不敏感。她專門創(chuàng)造了一個(gè)術(shù)語(yǔ)來表達(dá)這個(gè)要求：抓手和熒光分子之間的反應(yīng)必須是“生物正交”的。

簡(jiǎn)單來說，在1997年，Bertozzi成功地證明了她的想法確實(shí)有效。新的突破發(fā)生在2000年，當(dāng)時(shí)她找到了一個(gè)最佳的“化學(xué)抓手”：疊氮化物。她以巧妙的方式修改了一個(gè)已知的化學(xué)反應(yīng)——Staudinger反應(yīng)，并使用這種方法將一個(gè)熒光分子與她引入聚糖中的疊氮化物連接起來。由于疊氮化物不影響細(xì)胞，這種化合物甚至可以被引入生物體內(nèi)?；诖耍呀?jīng)在生物化學(xué)領(lǐng)域做出了一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)。通過這些化學(xué)過程，她改良的Staudinger反應(yīng)可以通過多種方式來繪制細(xì)胞圖譜，但Bertozzi對(duì)此仍然不滿意。她已經(jīng)意識(shí)到，她使用的“化學(xué)抓手”——疊氮化物還有更多的作用。

當(dāng)時(shí)，Meldal和Sharpless發(fā)現(xiàn)的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)在化學(xué)家中流傳開來，Bertozzi清楚地認(rèn)識(shí)到，她使用的抓手——疊氮化物，只要存在銅離子，就能快速點(diǎn)擊到一個(gè)炔基上。但問題是銅對(duì)生物是有毒的。因此，她再次從挖掘文獻(xiàn)開始，發(fā)現(xiàn)早在1961年就有研究表明，如果一個(gè)環(huán)狀的化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在炔基，即使沒有銅的幫助，疊氮化物和炔基仍然可以以一種幾乎爆炸式的方式反應(yīng)。這個(gè)反應(yīng)會(huì)釋放很多能量，使得后續(xù)的反應(yīng)也能順利進(jìn)行。

當(dāng)她在細(xì)胞中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，反應(yīng)效果很好。2004年，她發(fā)表了無(wú)銅點(diǎn)擊反應(yīng)，命名為應(yīng)變促進(jìn)炔疊氮化物環(huán)加成，然后證明了它可以用來追蹤多聚糖（下圖）。

圖源：諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng)

這項(xiàng)里程碑發(fā)現(xiàn)也是一些更偉大發(fā)現(xiàn)的起點(diǎn)。Bertozzi一直在改進(jìn)她的點(diǎn)擊反應(yīng)，以使它在細(xì)胞環(huán)境中也能發(fā)揮很好的效果。與此同時(shí)，她和很多其他的研究人員開始利用這些反應(yīng)探索細(xì)胞中的生物分子如何相互作用，并以此來研究疾病過程。

Bertozzi關(guān)注的一個(gè)方向就是是腫瘤細(xì)胞表面的聚糖。因?yàn)樗难芯?，人們開始認(rèn)識(shí)到，腫瘤表面的一些聚糖似乎可以保護(hù)腫瘤免受人體免疫系統(tǒng)的傷害，因?yàn)樗鼈儠?huì)使免疫細(xì)胞無(wú)法發(fā)揮功能。為了抑制腫瘤的這種保護(hù)機(jī)制，Bertozzi和同事們創(chuàng)造了一類新型的生物藥物。他們將聚糖特異性抗體加入到分解腫瘤細(xì)胞表面聚糖的酶中。這種藥物目前正在晚期癌癥患者身上進(jìn)行臨床試驗(yàn)。許多研究人員也已經(jīng)開始開發(fā)出針對(duì)一系列腫瘤的點(diǎn)擊性抗體。一旦抗體附著在腫瘤上，就會(huì)注射第二個(gè)能通過點(diǎn)擊附著在抗體上的分子。例如，可以添加一種放射性同位素，這樣可以通過PET掃描儀跟蹤腫瘤，也可以給予癌細(xì)胞致死劑量的輻射。

我們還不知道這些新療法能否發(fā)揮效果，但有一件事是十分清楚的，即這些研究剛剛揭示了點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)的巨大潛力。

2001年，當(dāng)Sharpless在斯德哥爾摩進(jìn)行第一次諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講時(shí)，他談到了自己的童年深受貴格會(huì)信徒簡(jiǎn)單的價(jià)值觀影響。他說：“當(dāng)我開始做研究時(shí)，‘優(yōu)雅’‘精巧’是化學(xué)的最高榮譽(yù)，現(xiàn)今‘新穎’被高度贊揚(yáng)。不過，作為貴格會(huì)教徒，我最看重的是‘有用’。”這4個(gè)贊美的詞都是必要的，都能公正地贊美Sharpless、Bertozzi和Meldal所奠定的化學(xué)反應(yīng)基礎(chǔ)。除了優(yōu)雅、精巧、新穎和有用，他們的發(fā)現(xiàn)也給人類帶來了極大的益處。