耿華杰，蔣博，鄧海潮，李囿松

(1.山西中醫(yī)藥大學(xué),山西 太原 030000 ；2.山西白求恩醫(yī)院,山西 太原 030000)

0 引言

糖尿病是世界上增長最快的疾病之一，流行病學(xué)調(diào)查預(yù)計到2045年將影響6.93億成年人，較2017年增長了50%[1]，而其中大約有1/3患有糖尿病腎病[2]。我國是糖尿病大國，且近30年來我國的糖尿病發(fā)病率明顯增加[3-4]。糖尿病腎病是糖尿病患者最常見的一種微血管并發(fā)癥，是由于體內(nèi)糖代謝異常引起腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常的一種疾病。糖尿病腎病發(fā)病隱匿，極易發(fā)展成終末期腎病，不僅影響患者的生活質(zhì)量，也給家庭及社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。目前西醫(yī)還沒有辦法徹底治愈此病，而中醫(yī)藥治療此病的優(yōu)勢愈發(fā)明顯，其中益氣活血法治療糖尿病腎病療效明顯，現(xiàn)做如下概述：

1 糖尿病腎病之基本病機

糖尿病腎病臨床表現(xiàn)為水腫、乏力、腰酸、夜尿增多、尿中泡沫增多、尿液渾濁等，按其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“尿濁”“腎消”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病腎病的核心病機是本虛標(biāo)實，尤其強調(diào)氣虛血瘀的重要性。在《圣濟總錄》中載：“消渴日久腎氣被傷，腎主水，腎氣虛衰，水谷不藏，精微不固而致小便至甜，有膏?！逼渲羞€言：“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常。開闔不利，能為水腫。”此外，在《諸病源候論》述:“水病無不由脾腎虛所為，脾腎虛則水妄行，盈溢皮膚而全身腫滿”，綜上可知，糖尿病腎病是消渴日久腎氣受損而成，因此以“虛”證為先，腎主水，脾主運化，腎氣虛，無以統(tǒng)攝，故水液泛濫肌膚；脾氣虛，土不制水，津液輸布障礙，出現(xiàn)水腫；《醫(yī)方類聚·消渴門》中也指出：“腎消者，消渴日深，久病及腎，水谷精微與濕濁混雜而下”，五臟藏精氣而不泄，腎為先天之本，腎主封藏，腎氣虛損，精氣不藏，且脾為后天之本，脾主升清，脾氣虧虛，清氣不升反降，機體精微物質(zhì)失于統(tǒng)攝，下泄而出現(xiàn)蛋白尿。另《臨證指南醫(yī)案》中指出“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”，久病入絡(luò)，久病必瘀，瘀血貫穿于疾病始終，而瘀血阻滯氣機，水濕內(nèi)停則發(fā)為水腫，正如《血證論》言：“瘀血化水，亦發(fā)水腫，是血病兼水病也”。《糖尿病腎病病證結(jié)合診療指南》提出糖尿病腎病的病機：早期肝腎陰虛、脾腎氣虛，漸至氣陰兩虛、脾腎陽虛，終至腎陽衰微、陰陽兩虛、濁毒瘀阻[5]。但消渴究其根本為氣血津液病證，“人之所有者，血與氣耳”，消渴病日久而成消渴腎病，因此可將氣虛血瘀視為該病之基本病機。

2 益氣活血藥物之機理

氣虛血瘀是糖尿病腎病的基本病機，故益氣活血是治療此病的基本方法。有實驗數(shù)據(jù)表明，常用益氣藥物如黃芪、炙甘草、人參等，具有抗炎、延緩腎纖維化進展、改善腎功能等作用。黃芪是中醫(yī)組方應(yīng)用中最常用的益氣中藥之一，黃芪可以抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抗炎、減少細胞凋亡，抑制腎纖維化進展，維持血糖水平和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，提高胰島素敏感性[6]；黃芪甲苷可延緩腎間質(zhì)纖維化發(fā)展，緩解糖尿病腎病大鼠的氧化損傷而保護腎臟[7]；炙甘草醇提物通過抑制阻斷Akt和抑制TGF-β信號傳導(dǎo)延緩腎臟纖維化[8]；紅芪多糖可以保護胰腺β細胞，能減輕糖尿病腎病小鼠的腎臟肥大，減少尿蛋白，改善腎功能，延緩糖尿病腎病進展[9]； 人參皂苷通過減少細胞外基質(zhì)延緩腎纖維化進展而起到保護腎臟的作用[10]。常用活血中藥如姜黃、丹參、紅花、當(dāng)歸等，也都有調(diào)節(jié)代謝紊亂、保護腎臟的作用，姜黃素可降低糖尿病腎病大鼠的血糖、血清肌酐和尿素氮，可以有效改善模型大鼠的腎臟病理損傷，對腎臟有一定保護作用[11]；丹參能調(diào)節(jié)糖尿病腎病模型小鼠體內(nèi)的腸道菌群紊亂，且有效改善模型小鼠體內(nèi)血糖和血脂水平紊亂及腎臟損傷[12]；紅花黃色素可以降低蛋白尿排泄、調(diào)節(jié)代謝紊亂狀態(tài)、改善腎臟組織的病理改變，還可以通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮對腎臟的保護作用[13]；當(dāng)歸多糖有一定的降糖作用，它能通過抗氧化保護腎組織的氧化損傷[14]。

3 糖尿病腎病之益氣活血法

3.1 益氣活血法之臨床研究

3.1.1 改善腎功能

國馨月[15]通過自擬方予益氣滋陰、活血化瘀治療3個月后，發(fā)現(xiàn)治療組的24 h尿微量蛋白、血肌酐顯著降低，肌酐清除率高于對照組。薛嶼[16]以益氣養(yǎng)陰活血湯（黃芪、生地黃、山藥等）對糖尿病腎病患者治療，研究結(jié)果表明連續(xù)治療2個月后，患者的尿素氮、血肌酐及尿白蛋白排泄率均優(yōu)于治療前。周林[17]研究益氣活血湯（當(dāng)歸、白術(shù)、黃芪等）對糖尿病腎病患者的療效，治療組患者的24小時尿蛋白總量低于治療前，提示該方可有效改善腎功能。馮定華[18]以益氣活血化瘀湯治療糖尿病腎病患者，發(fā)現(xiàn)患者的腎功能指標(biāo)（血肌酐、尿素氮），24h尿量計算尿白蛋白排泄率及24 h尿蛋白定量均有降低。

3.1.2 抗氧化應(yīng)激，降低炎性反應(yīng)

王福英[19]基于“腎虛絡(luò)瘀”病機自擬益氣養(yǎng)陰活血方（太子參、白術(shù)、黃芪等）與常規(guī)西醫(yī)治療組相比較，可以有效降低氧化應(yīng)激，提高臨床療效。趙長松[20]研究益氣滋陰活血化瘀法對糖尿病腎病的影響，治療組在使用纈沙坦的基礎(chǔ)上加用益氣滋陰活血化瘀中藥，治療后可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，且有明顯的臨床效果。印紅愛[21]觀察健脾益氣解毒活血法對糖尿病腎病患者的療效，治療組根據(jù)不同分期給予不同的方劑，對照組僅用常規(guī)基礎(chǔ)治療，3個月后，治療組的炎癥因子明顯低于對照組。趙曉燕[22]研究益氣養(yǎng)陰活血對糖尿病腎病的應(yīng)用價值，發(fā)現(xiàn)相對于基礎(chǔ)的西醫(yī)治療，聯(lián)合益腎活血方（黃芪、當(dāng)歸、桃仁等）可有效調(diào)節(jié)機體微炎癥狀態(tài)，單核細胞去化因子1較治療前明顯下降。

3.1.3 調(diào)節(jié)脂代謝

張娜娜[23]應(yīng)用益氣養(yǎng)陰補腎活血方，對照組予降壓、降糖、調(diào)脂等基礎(chǔ)治療，治療組后發(fā)現(xiàn)加用益氣養(yǎng)陰補腎活血方的患者總膽固醇、甘油三酯相比于治療前顯著降低。何振生[24]采用益氣滋陰活血泄?jié)岱?，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用益氣滋陰活血泄?jié)岱ǎ?個月后治療組的血脂指標(biāo)均明顯低于對照組。

3.1.4 抑制腎纖維化

李征鋒等[25]觀察益氣活血方治療糖尿病腎病的療效，發(fā)現(xiàn)加用益氣活血方可顯著改善臨床癥狀，進一步降低VEGF、TGF-β1水平，延緩腎纖維化進展，抑制腎功能的繼續(xù)下降。

劉衛(wèi)娟[26]運用二甲雙胍聯(lián)合益氣養(yǎng)陰活血中藥糖尿病腎病患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合益氣養(yǎng)陰活血中藥可以抑制腎間質(zhì)纖維形成，且臨床癥狀有明顯改善。

3.2 益氣活血法之基礎(chǔ)研究

3.2.1 抑制足細胞凋亡

腎小球上皮細胞又稱足細胞，足細胞丟失正成為糖尿病腎損害的一個中樞病理機制，而足細胞凋亡是導(dǎo)致其丟失的主要原因之一，也是引起糖尿病腎損害的細胞病變之一[27]。JAK/STAT信號通路參與了糖尿病腎病進展，而JAK2/STAT3信號通路扮演著重要角色[28]。楊鳳文探討益氣養(yǎng)陰活血通絡(luò)方對糖尿病腎病大鼠的作用機制，實驗數(shù)據(jù)表明，中藥組大鼠腎組織中p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3值明顯下降，相對應(yīng)，細胞凋亡均有不同程度的減輕，提示該中藥對糖尿病腎病大鼠腎功能的保護作用與減輕足細胞損傷有關(guān)[29]。應(yīng)帥兵等[30]觀察觀察益氣養(yǎng)陰活血方對糖尿病腎病大鼠腎功能的影響，發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰活血方能減輕足細胞損傷程度從而延緩腎臟病變進程。

3.2.2 抑制腎纖維化

腎纖維化是糖尿病腎病進展至終末期腎病主要病理機制，糖尿病腎病的主要特征是細胞外基質(zhì)的大量累積，使腎小球和小管基底膜增厚和系膜擴張，最終引起腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。有學(xué)者研究表明，miRNAs參與了腎纖維化的進展，且在其中發(fā)揮特定的作用[31]，且還有數(shù)據(jù)表明細胞外基質(zhì)層連蛋白（FN）、膠原蛋白（Col）等組成[32]，因此可通過這些指標(biāo)變化判斷腎纖維化程度。轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）是纖維化形成的關(guān)鍵細胞因子，是大多數(shù)糖尿病腎病的主要驅(qū)動因素[33]。呂嘉葦?shù)萚34]研究益氣活血固腎顆粒改善糖尿病腎病的作用機制時發(fā)現(xiàn)，治療組的小鼠腎臟組織中的COLⅠ、COLⅢ和α-SMA表達明顯降低，小鼠的一般狀況也有好轉(zhuǎn)。黃為鈞等[35]研究表明益氣活血散結(jié)法能有效抑制TGF-β的表達而改善腎功能、延緩腎小球纖維化。

3.2.3 改善腎功能

(1)降低腎組織內(nèi)CD34、CD144的水平

糖尿病腎病的進展與血管內(nèi)皮損傷有關(guān)[36]，周雪梅等[37]在觀察益氣養(yǎng)陰活血藥治療糖尿病腎病的作用機制時，以CD34、CD144為檢測指標(biāo)，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥組可以明顯降低腎組織中CD34和CD144的表達，證實丹蛭降糖膠囊可以改善糖尿病腎病患者的腎功能。

(2)調(diào)控糖脂代謝

糖尿病腎病發(fā)生時存在糖脂代謝異常，顧超[38]觀察益氣養(yǎng)陰活血方（黃芪、女貞子、葛根、丹參、制大黃）可通過調(diào)整糖脂代謝紊亂而改善腎功能。方文明[39]通過研究表明益氣活血方可以改善大鼠的腎臟病變，且可調(diào)節(jié)糖脂水平。

4 驗案舉隅

楊某，男，56歲。

初診：2020年10月15日，患者主因“血糖升高5年，雙下肢輕度水腫1月”就診?；颊哂?015年經(jīng)當(dāng)?shù)厝嗣襻t(yī)院確診為“2型糖尿病”，口服“二甲雙胍、阿卡波糖”等多種口服降糖藥物維持治療，血糖控制可。但平素未規(guī)律監(jiān)測血糖。2020年9月14日因雙下肢輕度水腫，尿中有泡沫就診于某三甲醫(yī)院，門診查尿常規(guī)：尿蛋白（++），尿糖（++），腎功能：血肌酐77.5μmol/L，24小時尿蛋白定量3955mg，眼底檢查：糖尿病視網(wǎng)膜病變，診斷為：糖尿病腎病。為求中藥治療，就診于我科，刻診：雙下肢輕度水腫，尿中有泡沫，倦怠乏力，偶有頭暈，口干乏味，納眠可，大便調(diào)。舌暗，苔白，脈細。既往糖尿病病史。考慮診斷：中醫(yī)診斷：消渴病腎??；證型:氣虛血瘀證；治以益氣活血，中藥處方：生黃芪 30g、山藥 20g、人參 5g、當(dāng)歸 15g、茯苓15g、地龍10g、川芎10g、桃仁10g、赤芍10g、熟地黃 10g、玄參10g、山茱萸10g、陳皮 10g、甘草6g，7 劑，日1劑，水煎早晚分溫服，并囑患者低鹽低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，適當(dāng)運動以控制血糖。

二診：2020年10月24日，患者雙下肢水腫較前減輕，倦怠乏力明顯改善，口干乏味較前改善，舌暗苔薄，脈象細。續(xù)用前方，14劑，日1劑，水煎早晚分溫服。

三診：2020年11月10日，患者雙下肢水腫基本消退，小便泡沫較前減少，舌暗，苔薄脈細。前方去茯苓，14劑，日1劑，水煎早晚分服?；颊卟∏榉€(wěn)定，囑繼續(xù)服藥，觀察病變化，定期復(fù)查。

按：患者中老年男性，雙下肢輕度水腫，尿中有泡沫，提示消渴病久出現(xiàn)兼證，久病耗氣則倦怠乏力，偶有頭暈；脾虛水濕不化，精微不升而成泡沫尿；氣虛無力推動血行，血液阻滯腎絡(luò)，水濕運化不利，泛溢肌膚而成水腫，舌暗，脈細為氣虛血瘀之象，治療當(dāng)以補氣活血、祛瘀通絡(luò)為主。方中以補陽還五湯為底方，王清任云：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，血液在血管中運行勢必遲緩乃致瘀阻。”方中重用黃芪、人參大補元氣使周身之氣通而不滯，當(dāng)歸補血活血，為血中之氣藥, 亦血中之圣藥，祛瘀而不傷正，川芎、桃仁、赤芍配伍以助當(dāng)歸活血祛瘀，山藥、熟地、山茱萸三藥取六味地黃方義，共奏養(yǎng)陰益精、滋補肝腎之效，再配以玄參滋補腎水以潤燥生津，茯苓甘平，稟土氣而益五臟，為利水滲濕之要藥，伍陳皮以運脾化濕，且陳皮使諸藥補而不滯，地龍善行散走竄、通經(jīng)活絡(luò)，能引諸藥直達病所，甘草調(diào)和諸藥。諸藥合而用之，氣血條達，諸癥自愈。

5 小結(jié)

益氣活血法作為中醫(yī)治療糖尿病腎病的常用方法，可降糖調(diào)脂，改善腎功能，延緩糖尿病腎病向終末期腎病的進展。該法主要通過抑制足細胞凋亡、抑制腎纖維化、調(diào)控糖脂代謝等發(fā)揮作用。但目前關(guān)于此法對糖尿病腎病的研究仍有不足，臨床研究方面，由于辨證論治較靈活，各醫(yī)家對益氣活血法組方不盡相同，尚無統(tǒng)一的基本組方，本文通過臨床用藥經(jīng)驗，以期為益氣活血法組方標(biāo)準(zhǔn)提供思路。