林思涵 王 酉 狄 文 （上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海市婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，癌基因及相關(guān)基因國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200127）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及多器官臟器的慢性自身免疫性疾病，其以免疫系統(tǒng)失調(diào)，大量自身抗體產(chǎn)生以及免疫復(fù)合物在多器官、組織中沉積為特征，好發(fā)于育齡期女性［1］。由于SLE女性患者常發(fā)生妊娠相關(guān)并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局如流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（intra-uterine growth restriction，IUGR）等［2-3］，因此SLE一度被視為妊娠的禁忌。B細(xì)胞在SLE發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，其免疫功能出現(xiàn)紊亂是導(dǎo)致SLE發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。近年來(lái)，調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞（regulatory B cells，Bregs）的免疫調(diào)節(jié)功能逐漸為人們所認(rèn)識(shí)，其通過(guò)分泌IL-10、IL-35和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β等細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。在SLE和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）等多種自身免疫性疾病中，Bregs存在數(shù)量及功能改變。在正常妊娠過(guò)程中，各種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子共同維持母體對(duì)胎兒的免疫耐受是良好妊娠結(jié)局的關(guān)鍵，一旦免疫環(huán)境調(diào)控失衡，不良妊娠結(jié)局隨之產(chǎn)生。本文就Bregs與妊娠合并SLE的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為將來(lái)進(jìn)一步探索Bregs在SLE免疫環(huán)境中以及妊娠免疫耐受中所起到的作用提供新方向，并為治療SLE以及預(yù)防和治療妊娠期狼瘡帶來(lái)新思路。

1 Bregs的表型與功能

傳統(tǒng)上認(rèn)為，B細(xì)胞主要通過(guò)產(chǎn)生抗體、抗原遞呈、以及多種細(xì)胞因子發(fā)揮正向免疫調(diào)節(jié)作用。在2000年，MIZOGUCHI等［4］首次正式描述了一種B細(xì)胞亞群，這群細(xì)胞在炎癥性腸病模型小鼠中具有抑制炎癥的作用，即Bregs。此外，Bregs在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）、膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（collagen-induced arthritis，CIA）及結(jié)腸炎等實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸伯a(chǎn)生明顯抑制炎癥反應(yīng)［5-7］。CORREALE等［8］觀察到多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）患者感染蠕蟲(chóng)后產(chǎn)生IL-10分泌功能上調(diào)的B細(xì)胞亞群，首次證實(shí)Bregs在人體中的存在。目前對(duì)Bregs尚無(wú)統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究根據(jù)Bregs分泌的細(xì)胞因子和表面標(biāo)志對(duì)其進(jìn)行分類。產(chǎn)生IL-10是識(shí)別Bregs的主要標(biāo)志，人體內(nèi)產(chǎn)生IL-10的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞主要為過(guò)渡性（未成熟）調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（CD19+CD24highCD38high）和記憶性調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（CD19+CD24highCD27+）。除了產(chǎn)生IL-10介導(dǎo)抑炎效應(yīng)之外，Bregs還可分泌TGF-β和吲哚胺2，3-二氧化酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化［9］；CD38+CD1 d+IgM+CD147+Bregs可分泌顆粒酶B（Granzyme B）誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡［10］；CD5+CD1dhiFcgRIIbhiBregs通過(guò)產(chǎn)生IL-35抑制CD4+CD25-T細(xì)胞表達(dá)IFN-γ，并提高CD4+CD25-Tregs比例。另外，目前與Bregs分化相關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子仍在探索中，此前有研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子Foxd3可直接結(jié)合并抑制IL-10啟動(dòng)子，從而抑制B細(xì)胞向IL-10+Bregs分化［11］。但大多數(shù)研究認(rèn)為Bregs細(xì)胞亞群的分化并非由于Bregs譜系特異性因子的表達(dá)，而可能是由于免疫微環(huán)境中不同的刺激因素所致，在不同環(huán)境作用下，未成熟B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞以及漿母細(xì)胞都具有分化為IL-10+Bregs的潛能［12］。研究表明，炎癥微環(huán)境是Bregs激活/分化的先決條件，一些促炎癥細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-21和GM-CSF，以及抑炎癥細(xì)胞因子如IL-35對(duì)Bregs的分化有重要作用，除此之外，Bregs的分化還需要Toll樣受體（TLRs）、CD40、B細(xì)胞受體（BCR）、CD80、CD86等細(xì)胞受體的介導(dǎo)［12-13］。

Bregs與其他免疫細(xì)胞之間的相互作用是目前免疫調(diào)控的研究熱點(diǎn)之一。研究發(fā)現(xiàn)Bregs可通過(guò)抑制輔助性T細(xì)胞（T helper cells，Th cells）和樹(shù)突狀 細(xì) 胞（dendritic cells，DCs）的 功 能，以 及 誘 導(dǎo)Tregs，從而抑制炎癥反應(yīng)。在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（collagen-induced arthritis，CIA）小鼠模型中，Bregs可抑制Th1和Th17效應(yīng)應(yīng)答，并誘導(dǎo)產(chǎn)生分泌IL-10的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr1）和FoxP3+Tregs，有效延緩疾病進(jìn)展［6］。在WAS基因敲除（WAS-KO）小鼠中誘導(dǎo)RA后，Tregs和Bregs數(shù)量顯著減少，伴有Th17細(xì)胞數(shù)量上升，而將野生型小鼠的Bregs轉(zhuǎn)入WAS-KO小鼠可恢復(fù)其Tregs和Th17細(xì)胞數(shù)量的正常平衡［14］。IL-35可誘導(dǎo)產(chǎn)生分泌IL-10和IL-35的Bregs，將IL-35誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-10+Bregs注射入實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎（experimental autoimmune uveitis，EAU）小鼠模型體內(nèi)，相比于注射IL-10-B細(xì)胞的EAU小鼠，注射IL-10+Bregs的EAU小鼠體內(nèi)Tregs細(xì)胞比例隨之上調(diào)，而Th1和Th17細(xì)胞比例下降，并可觀察到炎癥明顯緩解［15］。除了IL-10之外，Bregs也可通過(guò)其他細(xì)胞因子發(fā)揮功能。Bregs可同時(shí)通過(guò)TGF-β/IDO通路和IL-10調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的分化：TGF-β/IDO對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的增殖起到抑制作用，同時(shí)在CTLA-4介導(dǎo)下促進(jìn)Tregs擴(kuò)增；而IL-10則起到抑制Th1反應(yīng)的作用［9］。此外，Bregs表達(dá)的糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（glucocorticoid-induced TNF-related protein，GITR）對(duì)于誘導(dǎo)并維持Treg細(xì)胞數(shù)量具有重要意義，而這一作用不依賴于IL-10［16］。

Bregs還可通過(guò)與DCs相互作用發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。例如，CD11bhighMHC-ⅡlowDCs通過(guò)CD40LCD40通路以及DCs分泌的IFN-β促進(jìn)脾臟B細(xì)胞分化為CD19highCD32bhighBregs，后者能分泌高水平IL-10，無(wú)論在體外還是體內(nèi)都能抑制CD4+T細(xì)胞增殖［17］。

2 Bregs與妊娠

正常妊娠并非是一個(gè)單純的免疫抑制狀態(tài)，而是復(fù)雜的局部和系統(tǒng)免疫調(diào)控過(guò)程。妊娠期多種激素作用在免疫調(diào)節(jié)中至關(guān)重要，雌激素（E2）、孕激素和人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）是主要調(diào)控激素，可抑制破壞性的免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)免疫耐受通路［18］，如妊娠期hCG可介導(dǎo)外周自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）細(xì)胞毒作用下調(diào)，有助于維持母胎免疫耐受［19］。同樣，B細(xì)胞也受妊娠期母體激素調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，95%的CD24hiCD27hiB細(xì)胞表達(dá)hCG受體，孕婦外周血中的hCG可促進(jìn)Bregs表達(dá)IL-10［20］。SUBRAMANIAN等［21］發(fā)現(xiàn)用E2治療EAE小鼠后，可增加IL-10表達(dá)以及B細(xì)胞上負(fù)性共刺激分子PD-L1和B7.2的表達(dá)。此外，孕激素可促進(jìn)Th2型免疫應(yīng)答，減少促炎細(xì)胞因子的釋放，增加IL-10表達(dá)［22］。以上研究結(jié)果表明，包括Bregs在內(nèi)的B淋巴細(xì)胞在母體雌、孕激素及人絨毛膜促性腺激素的精密調(diào)控下，對(duì)母胎免疫耐受的形成和母胎界面交叉對(duì)話有重要的影響。在整個(gè)妊娠過(guò)程中，母體B細(xì)胞逐漸減少，但同時(shí)伴有祖B細(xì)胞、前B細(xì)胞、未成熟B細(xì)胞比例下降，成熟B細(xì)胞比例上調(diào)［23］，在妊娠早期，CD19+CD24hiCD27+Bregs比例上升，提示Bregs在早期母胎免疫耐受的形成中可能具有重要作用［20］；在妊娠晚期和分娩時(shí)，外周血中初始B細(xì)胞（na?ve B cell）比例增加，而過(guò)渡B細(xì)胞（transitional B cells）和CD24hiCD38hi-Bregs比例下降，這可能與妊娠晚期激素水平波動(dòng)有關(guān)，也可能是過(guò)渡B細(xì)胞和Bregs遷移至母胎界面所致［24］，但目前該假說(shuō)尚未得到證實(shí)。

Bregs作為IL-10的重要來(lái)源，與產(chǎn)科預(yù)后密切相關(guān)。IL-10是與妊娠結(jié)局相關(guān)的抗炎細(xì)胞因子。缺乏IL-10可導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，甚至死胎［25］。在妊娠子宮和胎盤(pán)都可檢測(cè)到大量IL-10，即使是在早期妊娠階段因父系抗原引起的炎癥反應(yīng)也可由于IL-10的存在而被削弱，因此IL-10被視為對(duì)抗促炎反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子［26］。在妊娠狀態(tài)下，耐受性樹(shù)突狀細(xì)胞與Tregs在IL-10和TGF-β的作用下形成免疫耐受微環(huán)境，一旦這些抗炎細(xì)胞因子如IL-10或TGF-β發(fā)生缺失，將影響誘導(dǎo)產(chǎn)生耐受性DCs和Tregs［27-28］。鑒于Bregs是IL-10和TGF-β的重要產(chǎn)生來(lái)源，其與Tregs及DCs的作用緊密聯(lián)系。JENSEN等［29］研究發(fā)現(xiàn)，將分泌IL-10的B10細(xì)胞轉(zhuǎn)移至自發(fā)性流產(chǎn)小鼠模型中，小鼠脾臟DCs保持未成熟狀態(tài)，并誘導(dǎo)Tregs亞群比例顯著上升，使小鼠母胎免疫耐受提高，從而改善自發(fā)性流產(chǎn)小鼠的妊娠結(jié)局。臨床研究表明，Bregs數(shù)量及功能異常與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、反復(fù)著床失?。╮epeated implantation failure，RIF）等不良妊娠結(jié)局具有顯著相關(guān)性［30］。在人類中，發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)的女性外周血中的CD19+CD24hiCD27+Bregs比例明顯低于正常妊娠女性和未孕女性［20］。另外，研究發(fā)現(xiàn)妊娠期使用利妥昔（rituximab）單抗（一種抗CD20單克隆抗體，可清除B淋巴細(xì)胞）可致孕早期自然流產(chǎn)率提高［31］，這可能與早期清除CD20+Bregs有關(guān)，提示Bregs的負(fù)向免疫調(diào)控作用是提高早期妊娠成功率的不可或缺的因素，明確Bregs在妊娠中的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制是十分必要的。

3 Bregs與SLE

目前圍繞人類SLE的研究主要集中在免疫細(xì)胞以及抗體產(chǎn)生相關(guān)機(jī)制。自身抗體的產(chǎn)生是SLE的特征及診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，其與自身抗原組成免疫復(fù)合物，可通過(guò)與Fc受體及補(bǔ)體結(jié)合，激活免疫系統(tǒng)，最終導(dǎo)致自身組織器官的損害。雖然自身抗體常見(jiàn)于SLE患者，但正常人群中也可出現(xiàn)高滴度的自身抗體卻無(wú)SLE或其他自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)，說(shuō)明SLE的發(fā)生發(fā)展涉及多方面免疫紊亂，除了影響抗體生成外，還同時(shí)影響其他免疫效應(yīng)過(guò)程［32］。

研究者通過(guò)對(duì)NZB/W F1狼瘡模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)在不同時(shí)間用CD20單克隆抗體清除B細(xì)胞對(duì)病情的影響截然不同：在NZB/W F1小鼠12～28周用CD20單抗清除B細(xì)胞可延緩狼瘡進(jìn)展，延長(zhǎng)小鼠生存期；而在NZB/W F1小鼠4周時(shí)用CD20單抗則加快疾病發(fā)生，降低生存率，這一差異與調(diào)節(jié)性B10細(xì)胞在早期即被CD20單抗清除有關(guān)［33］。進(jìn)一步研究表明，缺乏CD5+CD1dhiBregs的NZB/W F1狼瘡小鼠更早出現(xiàn)腎炎表現(xiàn)且生存期明顯縮短，而將CD5+CD1dhiBregs過(guò)繼轉(zhuǎn)移至狼瘡小鼠后可明顯延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間［34］，這說(shuō)明B細(xì)胞作為多效性細(xì)胞，其中的Bregs亞群所發(fā)揮的負(fù)向調(diào)節(jié)功能在SLE的疾病進(jìn)展中的作用不容小覷。另外，在MRL/lpr狼瘡模型小鼠中也存在IL-10+Bregs比例降低，與炎癥狀態(tài)下B淋巴細(xì)胞刺激因子（B cell activating factor，BAFF）激活NF-κB和JNK信號(hào)通路從而介導(dǎo)B細(xì)胞向IL-10-B細(xì)胞分化有關(guān)，而阻斷BAFF與其受體之間的作用后，MRL/lpr小鼠中IL-10+Bregs比例明顯增加［35］。以上研究結(jié)果說(shuō)明在狼瘡模型小鼠中，Bregs數(shù)量異常對(duì)疾病進(jìn)展可能起到關(guān)鍵作用。

研究表明在SLE患者中存在Bregs功能上的異常。SLE患者外周血中的CD24hiCD38hiB細(xì)胞數(shù)量與健康人群相比并無(wú)明顯差異，但其中IL-10+Bregs比例顯著降低，并且從SLE患者外周血提取的Bregs與健康人群的Bregs相比，前者抑制T細(xì)胞增殖的能力明顯下降，說(shuō)明SLE患者存在Bregs功能受損［36-37］。健康人外周血中的CD19+CD24hiCD38hiBregs在體外可通過(guò)IL-10以及CD80、CD86的介導(dǎo)抑制CD4+T細(xì)胞表達(dá)TNF-α和IFN-γ，但SLE患者的外周血中CD19+CD24hiCD38hiBregs無(wú)法抑制T細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)，且對(duì)CD40（對(duì)Bregs分化和功能起關(guān)鍵作用的表面分子）刺激無(wú)明顯反應(yīng)，而在其他風(fēng)濕性疾病如干燥綜合征及骨關(guān)節(jié)炎則無(wú)Bregs功能受損的表現(xiàn)［38］。CD19+CD24hiCD38hiBregs出現(xiàn)功能受損后，無(wú)法抑制初始T細(xì)胞分化為Th1和Th17，也無(wú)法誘導(dǎo)CD4+CD25-T細(xì)胞分化為具有免疫調(diào)節(jié)功能的Foxp3+Tregs［39］。此外，SLE患 者 的誘導(dǎo)性Bregs（induced Bregs，iBregs）對(duì)于Th細(xì)胞增殖的抑制作用也顯著低于正常人的iBregs［40］。以上結(jié)果說(shuō)明Bregs的抑炎功能受損是SLE發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制之一，其在SLE中具有一定的特異性，這也為SLE的靶向性治療提供了新的方向。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Bregs和漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）之間的反饋調(diào)節(jié)異常是SLE潛在的發(fā)病機(jī)制。pDCs通過(guò)IFN-α釋放和CD40-CD40L介導(dǎo)而誘導(dǎo)CD19+CD24hiCD38hiB細(xì)胞（未成熟B細(xì)胞）分化為表達(dá)IL-10的CD24+CD38hiBregs和漿母細(xì)胞，且高濃度IFN-α可使未成熟B細(xì)胞傾向于向漿母細(xì)胞分化，而IL-10可抑制pDC過(guò)度表達(dá)IFN-α［41］。但在SLE患者中，pDCs誘導(dǎo)分化CD24+CD38hiBregs的過(guò)程顯著受抑制，這一作用與STAT1和STAT3激活改變相關(guān)［42］，說(shuō)明在SLE中，Bregs和pDCs之間的免疫反饋調(diào)節(jié)存在功能障礙是Bregs細(xì)胞數(shù)量和功能異常的可能原因。

綜上所述，Bregs可誘導(dǎo)并維持外周包括Foxp3+Tregs在內(nèi)的抑制性CD4+T細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)下調(diào)Th1、Th17介導(dǎo)的促炎反應(yīng)，從而保持Th1/Th2反應(yīng)的平衡，并與pDCs之間相互作用，對(duì)SLE也存在潛在的調(diào)節(jié)作用（圖1）。

圖1 Bregs對(duì)不同免疫細(xì)胞的影響Fig.1 Schematic diagram of effects of Bregs on different immune cells

4 Breg與妊娠合并SLE

妊娠合并SLE構(gòu)成一個(gè)特殊的免疫困境：首先，妊娠過(guò)程本身已構(gòu)成對(duì)母體免疫系統(tǒng)的挑戰(zhàn)，這一過(guò)程需要免疫系統(tǒng)中不同的細(xì)胞亞群共同參與，進(jìn)行雙向免疫調(diào)控，從而達(dá)到相對(duì)“免疫抑制”狀態(tài)；此外，SLE因其特征性的免疫調(diào)節(jié)失衡，造成自身抗體、多種促炎細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)；并且SLE病情活動(dòng)度與激素水平相關(guān)，而妊娠期間的激素波動(dòng)可能是觸發(fā)狼瘡活動(dòng)的因素之一，對(duì)母體和胎兒帶來(lái)相當(dāng)大的風(fēng)險(xiǎn)。

無(wú)論是在妊娠狀態(tài)下，還是在自身免疫性疾病、移植免疫耐受以及腫瘤微環(huán)境中，Bregs介導(dǎo)的免疫抑制作用是相似的［10］。Bregs通過(guò)誘導(dǎo)和維持Tregs數(shù)量、改變Th反應(yīng)以及抑制效應(yīng)細(xì)胞（包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞、NK和DCs等）的作用而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)（圖1）［43-44］。在妊娠狀態(tài)下，Bregs在母體激素的調(diào)控下與其他其他免疫細(xì)胞相互作用，維持母胎界面免疫微環(huán)境的穩(wěn)定，而SLE患者常存在Bregs數(shù)量及功能紊亂，打破母胎免疫耐受，可能是造成不良妊娠結(jié)局的原因之一。

在一項(xiàng)研究中，對(duì)難治性SLE患者在孕前予以利妥昔單抗治療，5例患者均在利妥昔單抗治療后8～22個(gè)月內(nèi)懷孕，其中有2例患者分別于孕31周和孕32周出現(xiàn)早產(chǎn)，并且1例患者從孕21周起尿蛋白逐漸升高，腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）下降［45］，說(shuō)明清除B細(xì)胞并不能完全有效控制孕期狼瘡活動(dòng)及改善妊娠結(jié)局，這也為靶向清除致病性B細(xì)胞而保留具有免疫調(diào)節(jié)作用的Bregs提供了支持。

此前研究表明，Tregs在SLE患者妊娠期發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用［46］。在SLE患者中，Tregs細(xì)胞數(shù)量和功能均存在損害，而Tregs可抑制Th1、Th17分泌促炎細(xì)胞因子，在維持母體免疫耐受方面發(fā)揮重要作用［47］。根據(jù)目前研究表明，Bregs對(duì)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)具有雙重作用：其一，Bregs通過(guò)抑制CD4+T細(xì)胞分化為Th1和Th17從而減少過(guò)量促炎因子的釋放；其二，Bregs可誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Tregs而發(fā)揮T細(xì)胞對(duì)免疫應(yīng)答的負(fù)向調(diào)節(jié)作用［39］。雖然目前Bregs在妊娠合并SLE中的存在狀態(tài)及作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，但隨著B(niǎo)regs細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)中所起的作用逐漸為人所知，其對(duì)Tregs及其他免疫細(xì)胞的調(diào)控作用可為孕期狼瘡活動(dòng)的相關(guān)機(jī)制提供新的研究思路，也提示了以Bregs作為靶點(diǎn)的治療策略具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

5 小結(jié)與展望

Bregs的負(fù)向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答功能在妊娠狀態(tài)下及多種自身免疫性疾病如RA、SLE中的作用不容忽視，但目前對(duì)于Bregs的研究仍面臨較多問(wèn)題，Bregs的表型及分化發(fā)育過(guò)程目前仍不甚明了，其作用機(jī)制有待進(jìn)一步思考與探究。在婦產(chǎn)科及風(fēng)濕科等多學(xué)科的共同努力下，SLE妊娠已不再是禁忌，但其特征性的免疫失衡為母體和胎兒都帶來(lái)巨大的風(fēng)險(xiǎn)，因此妊娠合并SLE仍應(yīng)被視為高危妊娠。SLE患者中存在Bregs數(shù)量及功能異常，使得Bregs難以正常發(fā)揮負(fù)向免疫調(diào)節(jié)功能，進(jìn)一步促進(jìn)免疫失衡，對(duì)胎兒所需的母體免疫耐受環(huán)境構(gòu)成挑戰(zhàn)。因此，隨著對(duì)Bregs與妊娠合并SLE的關(guān)系進(jìn)行深入探究，不同Bregs亞群所特有的細(xì)胞標(biāo)記、其分泌的細(xì)胞因子及與其他免疫細(xì)胞的作用通路可成為SLE治療的突破點(diǎn)，并可為妊娠期狼瘡活動(dòng)機(jī)制提供一個(gè)新的研究方向，這將有助于開(kāi)拓對(duì)SLE相關(guān)不良妊娠結(jié)局的預(yù)防及干預(yù)策略。