孫宇婷，馮力民

宮腔粘連是指宮腔內(nèi)有創(chuàng)操作、感染等引起的子宮內(nèi)膜基底層不可逆損傷，使子宮肌壁之間相互粘附,亦稱為Asherman綜合征。粘連的部位及嚴(yán)重程度影響患者的臨床表現(xiàn)，常見為繼發(fā)的月經(jīng)過少、周期性下腹痛、閉經(jīng)等月經(jīng)情況改變，進(jìn)而還可降低生育能力，導(dǎo)致不孕癥、自然流產(chǎn)、輔助生殖后植入失敗、反復(fù)流產(chǎn)和胎盤異常等風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。僅存于宮頸口或兩側(cè)宮角的粘連亦可使女性不育，嚴(yán)重影響女性身心健康。

1 宮腔粘連的病因及發(fā)病機(jī)制

目前對(duì)于宮腔粘連的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，主要考慮為因感染或損傷等因素使子宮內(nèi)膜基底層受損，內(nèi)膜干細(xì)胞及腺體數(shù)量的減少、雌激素與其受體結(jié)合異常阻礙了內(nèi)膜修復(fù)，同時(shí)炎癥反應(yīng)加速子宮內(nèi)膜纖維化，結(jié)締組織增生形成不可逆瘢痕。

1.1 損傷

大多數(shù)粘連的發(fā)生與自然流產(chǎn)、人工流產(chǎn)和產(chǎn)后刮宮有關(guān)。避免反復(fù)宮腔內(nèi)有創(chuàng)操作可有助于預(yù)防粘連發(fā)生。近年來隨著宮腔鏡的普及，治療子宮黏膜下肌瘤、子宮縱隔等宮內(nèi)手術(shù)操作也增加了宮腔粘連的發(fā)生[2]。

1.2 感染

子宮內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)促進(jìn)粘連的發(fā)生，其中與宮腔粘連的程度呈正相關(guān)的炎癥因子有轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、Smads、金屬蛋白酶9(MMP-9)等。TGF-β可刺激子宮內(nèi)膜局部成纖維細(xì)胞大量增生，同時(shí)降低MMP-9活性，減少細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解，過量的ECM累積促進(jìn)瘢痕組織形成[3]。

1.3 子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙

雌激素與子宮內(nèi)膜上的雌激素受體結(jié)合后有利于子宮內(nèi)膜生長，覆蓋原有的瘢痕組織，減少形成再粘連。但子宮內(nèi)膜基底層血管損傷，體內(nèi)雌激素?zé)o法經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)竭_(dá)受損的子宮內(nèi)膜與其受體結(jié)合，阻礙子宮內(nèi)膜修復(fù)，為了促進(jìn)與雌激素結(jié)合，雌激素受體則代償性增多。既往研究提示在宮腔粘連患者的子宮內(nèi)膜中，雌激素受體呈高水平[4]。

2 診斷

在宮腔鏡前診斷可選擇子宮輸卵管造影及宮腔聲學(xué)造影檢查了解宮腔形態(tài)，但有可能出現(xiàn)假陽性征象。亦可選擇經(jīng)陰道子宮三維超聲，其具有簡便、無創(chuàng)、可重復(fù)性好等特點(diǎn)，能顯示子宮腔的整體形態(tài)，提示宮腔粘連的范圍、程度、內(nèi)膜連續(xù)性及子宮內(nèi)膜下血流情況。

宮腔鏡檢查是診斷宮腔粘連的金標(biāo)準(zhǔn)，能夠在直視下評(píng)估粘連的部位、范圍、性質(zhì)及程度，以及內(nèi)膜的顏色、厚度及損傷情況。目前臨床上以宮腔鏡檢查為依據(jù)的常用的粘連程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)有美國生育協(xié)會(huì)(American Fertility Society，AFS)分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、歐洲婦科內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(European Society of Gynecological Endoscopy,ESGE)分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)以及2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)提出的中國宮腔粘連診斷分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]等，各具特色。

3 手術(shù)治療

治療宮腔粘連目的為重建宮腔形態(tài)及恢復(fù)宮腔容積，治療相關(guān)臨床癥狀(不孕、月經(jīng)梗阻性疼痛等)，促進(jìn)內(nèi)膜再生修復(fù)，預(yù)防再次形成粘連，恢復(fù)患者生育能力。國內(nèi)專家共識(shí)提出：對(duì)于無生育要求的宮腔粘連患者，若無臨床癥狀或僅有月經(jīng)減少，可不接受手術(shù)治療；對(duì)于有生育要求的患者，若合并不孕、反復(fù)流產(chǎn)、月經(jīng)過少，可首選宮腔鏡直視下宮腔粘連分離術(shù)治療，超聲監(jiān)護(hù)下施術(shù)可有效降低子宮穿孔及竇道的發(fā)生率，并且適當(dāng)使用冷刀器械可減少使用能量器械對(duì)粘連周圍正常內(nèi)膜的熱損傷，注重對(duì)殘存內(nèi)膜的保護(hù)[5]。

4 術(shù)后預(yù)防再粘連措施

由于宮腔鏡宮腔粘連切除手術(shù)(TCRA)本身屬于有創(chuàng)操作，加之患者術(shù)后體內(nèi)促炎因子水平高、激素水平低、子宮內(nèi)膜受損，粘連易復(fù)發(fā)，因此，術(shù)后采取輔助治療措施預(yù)防粘連的復(fù)發(fā)至關(guān)重要。目前臨床較常采用放置宮內(nèi)隔離裝置避免宮腔創(chuàng)面粘附，同時(shí)促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長覆蓋創(chuàng)面的方法預(yù)防再粘連，但具體方法并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以下我們將討論預(yù)防宮腔粘連的傳統(tǒng)干預(yù)方法及創(chuàng)新治療策略，以期探索最佳治療模式，提高治療效果，保護(hù)女性生育能力。

4.1 物理屏障隔離

4.1.1 宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine device,IUD) IUD的不銹鋼金屬環(huán)，由于易于獲取和操作而成為臨床常用的宮內(nèi)隔離屏障，利用IUD作為金屬支架分隔相互貼附的手術(shù)分離的創(chuàng)面，在一定程度上可以預(yù)防粘連發(fā)生[6]。帶銅節(jié)育器緩慢釋放銅離子，改變子宮腔內(nèi)環(huán)境，使內(nèi)膜細(xì)胞代謝受到干擾，影響孕卵著床而起到避孕作用。因其不利于宮腔粘連術(shù)后內(nèi)膜細(xì)胞的再生，所以一直被嚴(yán)禁用于宮腔粘連分離術(shù)后。

單純放置IUD治療效果欠佳的原因可能在于嚴(yán)重?fù)p傷的宮腔不能完全自愈；其金屬支架的有效面積僅限于四周，其余宮腔部分仍可再次形成粘連；再粘連纖維組織將IUD包裹形成崁頓，在移除IUD時(shí)會(huì)再次對(duì)內(nèi)膜造成損傷；以及IUD釋放銅離子，可引起子宮腔發(fā)生無菌炎癥反應(yīng)。以上因素均可導(dǎo)致宮腔粘連復(fù)發(fā)，并且放置IUD本身可導(dǎo)致異常子宮出血、子宮穿孔、感染或周期性盆腔疼痛等并發(fā)癥，所以目前一直是有爭議的預(yù)防粘連的方法。

4.1.2 宮腔支撐球囊 臨床上亦常用方便易得的Foley球囊作為宮內(nèi)隔離裝置，相關(guān)臨床研究已證實(shí)在宮腔粘連分離術(shù)后2周和6周進(jìn)行間歇性宮內(nèi)球囊擴(kuò)張治療可有效預(yù)防粘連復(fù)發(fā)，有利于恢復(fù)正常宮腔形態(tài)及改善月經(jīng)量[7]。既往研究表明，宮內(nèi)節(jié)育器和Foley球囊的聯(lián)合使用在預(yù)防再粘連方面比單獨(dú)使用COOK球囊有更好的療效，卻并沒有產(chǎn)生更好的生殖結(jié)果[8]。而且Foley球囊為橢圓形，一定會(huì)對(duì)內(nèi)膜產(chǎn)生壓力才可保證不滑落出宮腔，對(duì)內(nèi)膜的壓迫會(huì)影響血運(yùn)，不利于內(nèi)膜生長。盤曲在陰道內(nèi)的延長管也會(huì)造成陰道菌群逆行入宮腔，于粘連術(shù)后使用在臨床上也存在爭議。

目前臨床上有專用于宮腔內(nèi)的新型裝置子宮支架應(yīng)用于TCRA術(shù)后預(yù)防再粘連，該支架形狀更貼合子宮腔，能夠充分分隔雙側(cè)子宮角,并且輕薄，減少對(duì)子宮內(nèi)膜的壓迫，便于引流。相關(guān)研究表明，在輔助雌-孕激素人工周期治療情況下，中重度宮腔粘連患者行分離術(shù)后放置子宮支架可以降低患者AFS評(píng)分，預(yù)防粘連復(fù)發(fā)，改善患者月經(jīng)情況[9]。

4.1.3 生物膠類材料 透明質(zhì)酸鈉凝膠是常見的臨床防粘連材料，成分天然具有高度的組織相容性。透明質(zhì)酸鈉交聯(lián)后注入宮腔內(nèi)不僅可以覆蓋創(chuàng)面提供必要的屏障支撐，還可調(diào)節(jié)宮內(nèi)環(huán)境，減少炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管增生，AAGL實(shí)踐指南中提出交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉可以降低粘連復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)宮腔粘連治療有益[10]。

自交聯(lián)技術(shù)的透明質(zhì)酸鈉凝膠擁有更慢的降解速度、更長的作用時(shí)間的優(yōu)點(diǎn),已被臨床研究證實(shí)可以有效減少中重度粘連術(shù)后復(fù)發(fā)，有利于改善月經(jīng)[11]。亦有研究表明自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠能夠減少妊娠中期婦女行清宮術(shù)后宮腔粘連的形成，并提高妊娠率[12]。但目前臨床仍需更多大樣本、多中心試驗(yàn)證實(shí)其對(duì)治療中重度宮腔粘連的治療療效及對(duì)妊娠情況的影響。

4.1.4 羊膜 來源于滋養(yǎng)層細(xì)胞的羊膜作為新型天然組織衍生生物材料，不僅作為物理屏障，亦具有低抗原性及免疫抑制活性等生物效應(yīng)，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖，抑制內(nèi)膜的纖維化及炎癥反應(yīng)，有利于生成新生血管，減少再粘連形成。既往研究發(fā)現(xiàn)新鮮羊膜組比凍干羊膜組更有利于改善患者宮腔粘連評(píng)分，改善妊娠結(jié)局[13]。

但羊膜促進(jìn)嚴(yán)重?fù)p傷的內(nèi)膜細(xì)胞再生的作用有限，因此重度宮腔粘連的患者單一使用羊膜的治療效果并不明顯，并且羊膜移植操作困難，易從創(chuàng)面部位脫落，為了便于羊膜附著在粘連分離術(shù)后創(chuàng)面，通常與IUD或Foley球囊聯(lián)合使用。然而，由于IUD和Foley球囊的材質(zhì)特性，很難加載或封裝其他治療方法，如小分子、生物大分子和干細(xì)胞。與此同時(shí)，羊膜作為異體生物供給，還存在交叉感染病毒、細(xì)菌等風(fēng)險(xiǎn)，且材料來源有限等導(dǎo)致其應(yīng)用受限。

4.2 促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長

4.2.1 雌激素 雌激素與內(nèi)膜上的雌激素受體結(jié)合，促進(jìn)合成蛋白質(zhì)，AAGL實(shí)踐指南中推薦宮腔鏡下粘連松解術(shù)后使用雌激素治療可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長，覆蓋手術(shù)創(chuàng)面的瘢痕組織，預(yù)防再粘連的發(fā)生[10]。臨床證據(jù)表明，宮腔粘連婦女使用雌激素在降低復(fù)發(fā)率和提高妊娠率方面表現(xiàn)出令人滿意的結(jié)果[14]。

然而，手術(shù)后激素治療仍缺乏關(guān)于劑量、強(qiáng)度、給藥途徑、安全性、療效的標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范指導(dǎo)，臨床數(shù)據(jù)有限且不一致。多項(xiàng)臨床研究比較了口服不同劑量(從2 mg到12 mg)的雌激素預(yù)防中重度宮腔粘連患者的再粘連，結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。并且口服雌激素通常缺乏靶向性，宮腔粘連患者的內(nèi)膜基底層血管受損，導(dǎo)致到達(dá)子宮內(nèi)膜的藥物濃度很低。因此，低生物利用度和低藥物積累導(dǎo)致探索最優(yōu)給藥，新型局部釋放方法包括原位注射水凝膠和經(jīng)皮等方式將雌二醇輸送到子宮區(qū)域，延長半衰期和減少全身用藥的不良作用，提高雌激素治療的療效[16]。

4.2.2 阿司匹林 乙酰水楊酸類藥物阿司匹林可抑制血小板聚集，被用于增加子宮內(nèi)膜血流量，以促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生[17]。宮腔粘連患者口服阿司匹林可防止微血栓形成，改善宮腔粘連患者局部血流灌注，有利于促進(jìn)患者子宮內(nèi)膜生長，既往研究證明術(shù)后聯(lián)合使用經(jīng)皮雌激素凝膠和口服阿司匹林有利于提高子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，改善生育預(yù)后[17]。

4.2.3 生長激素 既往研究表明，VEGF和bFGF等生長因子有利于子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管生成[18]。外源性重組bFGF的半衰期短、擴(kuò)散性高，因此需要反復(fù)給藥。為了提高給藥效率，宮腔內(nèi)注射水凝膠、支架等已被用于加載生長因子傳遞到子宮部位。相關(guān)研究設(shè)計(jì)為宮腔內(nèi)放置攜帶有生長因子bFGF的膠原支架，用以促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生[19]。

4.2.4 干細(xì)胞治療 細(xì)胞治療已經(jīng)成為治療組織損傷和纖維化的一種新的選擇。許多來源的間充質(zhì)干細(xì)胞已被提出用于宮腔粘連的子宮內(nèi)膜再生，如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)、月經(jīng)血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞(MenSCs)和脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞(ASCs)。BMSCs是一種具有自我回顧、多潛能分化、無免疫排斥的自體移植等多個(gè)重要特征的成體干細(xì)胞，是臨床上首次應(yīng)用于治療嚴(yán)重宮腔粘連患者的干細(xì)胞，移植后可在損傷部位聚集，促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生，避免再粘連。既往臨床研究表明，宮內(nèi)自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植可有效提高患者的妊娠率[20]，增加難治性宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜厚度，改善月經(jīng)。

4.2.5 富含血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP) PRP可以促進(jìn)培養(yǎng)細(xì)胞的增殖。它不僅具有優(yōu)良的生物活性，還具有良好的相容性和潛在的保護(hù)作用，也可以作為促血管生成細(xì)胞的傳遞載體，通過增強(qiáng)血管生成和容受性標(biāo)志物的表達(dá)顯著增強(qiáng)干細(xì)胞的效能[21]。

5 結(jié)論

綜上所述，臨床上任何宮腔內(nèi)有創(chuàng)手術(shù)中都應(yīng)重視對(duì)子宮內(nèi)膜的保護(hù)，在宮內(nèi)手術(shù)后采取合理的預(yù)防粘連措施保護(hù)女性生育能力。對(duì)于已形成宮腔粘連的患者，更要重視預(yù)防TCRA術(shù)后再粘連發(fā)生。大量的科學(xué)文獻(xiàn)已經(jīng)證明，放置宮內(nèi)物理隔離屏障和藥物治療有利于預(yù)防術(shù)后再粘連，術(shù)后進(jìn)行宮腔創(chuàng)面的有效分離，促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生是至關(guān)重要的。

上述宮內(nèi)物理隔離屏障和藥物治療等多種方法各具利弊，聯(lián)合使用涉及患者依從性的考驗(yàn)，目前尚沒有一種高效、安全、簡單的預(yù)防宮腔粘連術(shù)后復(fù)發(fā)的材料與方法，仍期待克服上述方法的缺點(diǎn)的創(chuàng)新技術(shù)應(yīng)用于臨床，即理想的宮腔粘連專用預(yù)防裝置有望成為該領(lǐng)域研究的技術(shù)瓶頸。宮內(nèi)局部釋放藥物是理想的給藥途徑，可以直接作用于子宮內(nèi)膜。隨著材料科學(xué)的快速發(fā)展，宮內(nèi)隔離屏障不僅可以作為物理分離，未來的研究可以考慮進(jìn)一步結(jié)合親和力、生物粘附性、力學(xué)性能、生物降解性和低免疫原性，使宮內(nèi)隔離屏障有望成為治療藥物的傳遞載體進(jìn)行宮內(nèi)直接釋放藥物。期待在治療宮腔粘連這個(gè)領(lǐng)域有更多創(chuàng)新的、科學(xué)的前瞻性實(shí)驗(yàn)，更多大樣本、多中心的臨床數(shù)據(jù)，提高宮腔粘連的治愈率，保護(hù)女性生殖能力。