閆曉偉 唐廣賢 耿玉磊 張茜 焦可心 李亞文 張恒麗

在臨床工作中，一些伴有虹膜萎縮的患者，比如葡萄膜炎、Fuchs綜合征、角膜內(nèi)皮炎等常常繼發(fā)青光眼，表現(xiàn)為眼壓持續(xù)性或反復(fù)性升高，這些疾病往往病因比較復(fù)雜、治療難度較大，再加上原發(fā)疾病不典型，或者臨床檢查不夠仔細(xì)，可與原發(fā)性急性閉角型青光眼相混淆，如治療不及時可引起視神經(jīng)損害，最終致盲。這些疾病單純靠降眼壓藥物治療往往不能較好地控制眼壓，只有仔細(xì)分析眼壓升高的機(jī)制、臨床特征、疾病演變規(guī)律及在此基礎(chǔ)上采取合理及時的治療措施，才有改善預(yù)后的可能。另外，Sakai等[1]認(rèn)為前葡萄膜炎伴虹膜萎縮是病毒感染的特征；Kim等[2]認(rèn)為角膜內(nèi)皮炎是免疫反應(yīng)及病毒感染共同作用的結(jié)果，可能由巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒等病毒感染引起，可進(jìn)一步行房水檢測明確診斷以指導(dǎo)臨床用藥。這是否意味著以虹膜萎縮為特征的繼發(fā)性青光眼在臨床治療中需要抗病毒治療呢？為了解這類患者的臨床特征及治療效果，本研究對虹膜萎縮為特征的繼發(fā)性青光眼患者的診療過程進(jìn)行回顧性分析，以期為這類疾病的診斷和治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

連續(xù)性選取2013年7月至2020年1月在石家莊市人民醫(yī)院住院治療的以虹膜萎縮為特征的繼發(fā)性青光眼患者60例（70眼），其中男32例（36眼），女28例（34眼），年齡26～67（50.0±10.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①虹膜萎縮，伴/不伴有青光眼性視神經(jīng)和（或）視野損害，應(yīng)用最大劑量的降眼壓藥物（用藥時間超過2周）后眼壓仍＞21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）者；②無眼部手術(shù)史；③無青光眼病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他可引起虹膜萎縮的眼部疾病，如原發(fā)性急性閉角型青光眼、虹膜角膜內(nèi)皮綜合征、Axenfeld-Rieger綜合征、虹膜囊腫、虹膜劈裂等；②在原發(fā)疾病治療過程中，眼壓＞21 mmHg，2周內(nèi)經(jīng)抗炎、降眼壓藥物治療后，眼壓＜21 mmHg者；③存在其他眼部疾病者；④合并有嚴(yán)重的全身性疾病者。本研究遵循赫爾辛基宣言，經(jīng)石家莊市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，批號：院科倫審[2013]第84號。

1.2 臨床治療方案

根據(jù)患者原發(fā)疾病、繼發(fā)性青光眼發(fā)生原因，分別采取抗炎、抗病毒、降眼壓治療，炎癥粘連導(dǎo)致的瞳孔阻滯通常需要YAG激光周邊虹膜切除術(shù)（Laser peripheral iridectomy，LPI），當(dāng)最大耐受藥物劑量仍不能使眼壓＜21 mmHg時，通常需要抗青光眼手術(shù)治療。

1.2.1 抗炎治療 使用1%醋酸潑尼松龍滴眼液4次/d（根據(jù)炎癥情況改變點(diǎn)眼次數(shù)）、0.1%普拉洛芬滴眼液4次/d、0.1%阿托品眼用凝膠3次/d進(jìn)行抗炎治療，眼部炎癥控制后逐漸減量至停藥。

1.2.2 抗病毒治療 使用1%阿昔洛韋滴眼液2 h/次、0.15%更昔洛韋眼用凝膠4 次/d進(jìn)行局部抗病毒治療；使用更昔洛韋膠囊1.0 g口服3次/d或阿昔洛韋片0.2 g口服5次/d進(jìn)行全身抗病毒治療。

1.2.3 抗青光眼藥物治療 使用卡替洛爾滴眼液2次/d，布林佐胺滴眼液2次/d，酒石酸溴莫尼定滴眼液2次/d，醋甲唑胺片25 mg口服2次/d，20%甘露醇注射液250 ml靜滴降低眼壓治療。

1.2.4 LPI 炎癥導(dǎo)致瞳孔阻滯、瞳孔膜閉，盡早實(shí)施LPI，建議給予周邊虹膜較大的激光孔。

1.2.5 抗青光眼手術(shù)治療 頑固性眼壓升高者，可實(shí)施使用絲裂霉素的小梁切除手術(shù)、CO2激光輔助深層鞏膜切除術(shù)、引流釘植入術(shù)以及引流閥植入術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般檢查 所有患者治療前均進(jìn)行全面的眼部檢查，包括最佳矯正視力（BCVA），眼壓（Goldmann壓平式眼壓計測量），裂隙燈顯微鏡檢查，眼底檢查，房角鏡檢查，視野檢查，光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查。治療后隨訪12 個月，記錄治療后1、3、6、12個月的BCVA（以LogMAR表示）、眼壓、以及裂隙燈顯微鏡檢查和眼底檢查結(jié)果。

1.3.2 房水檢測 就診后收集患眼前房房水（患者知情同意后），應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（Enzymelinked immunosorbent assay,ELISA）檢測巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus,CMV）、單純皰疹病毒（Herpes simplex virus,HSV）、水痘-帶狀皰疹病毒（Varicellazoster viru,VZV）、EB病毒（Epstein-Barr virus,EBV）、風(fēng)疹病毒IgG抗體。

應(yīng)用流式CBA法檢測炎癥因子：血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（Basic fibroblast growth factor，BFGF）、血管細(xì)胞黏附因子（Vascularcell adhesion molecule,VCAM）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin,IL-6）、白細(xì)胞介素-8（Interleukin,IL-8）、白細(xì)胞介素-10（Interleukin,IL-10）等。

1.4 治療成功標(biāo)準(zhǔn)

治療后視力不變或提高，角膜透明度恢復(fù)，眼壓≤21 mmHg，不需要額外的降眼壓藥物或再次手術(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

回顧性系列病例研究。采用SPSS17.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理。使用Shapiro-Wilk進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計量資料采用描述，正態(tài)分布的計量資料采用2 個獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，治療前后不同時間點(diǎn)視力、眼壓的比較采用重復(fù)測量設(shè)計資料的方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床分類

以虹膜萎縮為特征的繼發(fā)性青光眼60 例（70眼），其中虹膜彌漫性萎縮44 眼，局限性萎縮26眼?；加衅咸涯ぱ椎幕颊?5 例（54 眼）：其中前葡萄膜炎36 例（45 眼）、全葡萄膜炎9 例（9 眼），F(xiàn)uchs綜合征9 例（10 眼），角膜內(nèi)皮炎6 例（6 眼）。瞳孔阻滯引起眼壓升高者12 眼，周邊虹膜粘連＞180°者30 眼。經(jīng)房水檢測有30 例（30 眼），其中病毒IgG抗體陽性10 眼，包括CMV-IgG 6 眼（前葡萄膜炎3 眼，F(xiàn)uchs綜合征2 眼，角膜內(nèi)皮炎1 眼），濃度為(17.29±34.48）U/ml，HSVIgG 3眼（前葡萄膜炎2眼，角膜內(nèi)皮炎1眼），濃度為（7.65±19.90）U/ml，VZV-IgG 1 眼（為前葡萄膜炎），濃度為（5.05±16.16）U/ml，EBV-IgG 0 眼，濃度為（1.04±1.54）ng/ml，風(fēng)疹病毒-IgG 0眼，濃度為（1.32±1.80）IU/ml；提示眼內(nèi)存在活動性炎癥的有20眼（前葡萄膜炎14眼，F(xiàn)uchs綜合征2眼，角膜內(nèi)皮炎4眼），主要為IL-6、IL-8、IL-10、VCAM升高。20眼中，IL-6濃度為（86±63）pg/ml，IL-8濃度為（127±126）pg/ml，IL-10 濃度為（28±27）pg/ml，VCAM濃度為(1 625±1 082）pg/ml，VEGF濃度為(10±9）pg/ml，BFGF濃度為(0.21±0.24）pg/ml。

2.2 BCVA

70 眼治療前視力（LogMAR）為0.55±0.33，治療后1、3、6、12 個月視力分別為0.33±0.22、0.37±0.22、0.37±0.21、0.36±0.21，與治療前比較視力改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=24.04，P＜0.001）；其中，治療后1個月視力最好，治療后3個月趨于平穩(wěn)，治療后3、6、12個月視力差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 眼壓

70眼治療前眼壓為（46.13±11.39）mmHg，治療后1、3、6、12 個月眼壓分別為（15.14±3.81）、（16.21±3.53）、（16.43 ±3.98）、（15.94±2.97）mmHg，與治療前比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=445.16，P＜0.001）；其中，治療后1個月眼壓最低，之后逐漸回升，治療后3個月趨于平穩(wěn)，治療后各時間點(diǎn)間眼壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 治療結(jié)果

青光眼經(jīng)藥物治療后眼壓下降的有20 眼，但用藥時間大于4 周；因瞳孔閉鎖或瞳孔膜閉行LPI 12眼，其中4眼需要行二次LPI；青光眼性視神經(jīng)損害較重且應(yīng)用最大劑量的降眼壓藥物（＞4周）后眼壓仍＞21 mmHg者，行青光眼手術(shù)治療38眼（其中前葡萄膜炎32眼，F(xiàn)uchs綜合征6眼），其中小梁切除術(shù)22眼，CO2激光輔助深層鞏膜切除術(shù)4眼，引流釘植入術(shù)2眼，引流閥植入術(shù)10眼。

術(shù)后常見的并發(fā)癥為濾過泡瘢痕化11 眼、脈絡(luò)膜脫離5眼、葡萄膜炎復(fù)發(fā)20眼。

2.5 抗青光眼藥物

治療前用藥（3.69±0.94）種，末次隨訪用藥（0.44±0.77）種，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-7.28，P＜0.001）。

3 討論

虹膜萎縮是青光眼常見的臨床表現(xiàn)，原發(fā)性急性閉角型青光眼急性發(fā)作時，長期高眼壓可使放射狀虹膜血管閉塞，造成相應(yīng)區(qū)域的虹膜萎縮，而角膜基質(zhì)炎、角膜內(nèi)皮炎、葡萄膜炎（包括Fuchs綜合征）等疾病本身也可造成虹膜萎縮，當(dāng)繼發(fā)青光眼時，如原發(fā)疾病不典型，或者檢查不夠仔細(xì)，可與急性閉角型青光眼相混淆，從而造成錯誤的臨床診治，加重視功能的損害。

葡萄膜炎中以前葡萄膜炎最為常見[3-4]，其中以HSV、VZV、CMV和風(fēng)疹病毒感染引起的病毒性前葡萄膜炎又為常見臨床類型[5]，主要的并發(fā)癥為眼壓升高和繼發(fā)性青光眼，有研究報道稱91%的眼壓升高在葡萄膜炎開始階段就已經(jīng)存在，眼壓峰值的持續(xù)時間是發(fā)展為青光眼的高危因素[6-7]，在疾病的急性期眼壓升高者占47.3%，恢復(fù)期持續(xù)眼壓升高者占13.1%[8]，推測可能的發(fā)病機(jī)制有：炎癥反應(yīng)導(dǎo)致小梁網(wǎng)房水排出障礙，前列腺素分泌增加引起血管通透性增加，虹膜后粘連及瞳孔阻滯，周邊虹膜前粘連造成房角關(guān)閉[9]，病毒感染小梁網(wǎng)細(xì)胞[10]。有研究總結(jié)出病毒性前葡萄膜炎臨床表現(xiàn)出現(xiàn)的概率：肉芽腫性前葡萄膜炎為93%，活動性角膜炎或角膜瘢痕為57%，眼壓升高為51%，虹膜萎縮為48%，瞳孔變形為25%，虹膜后粘連為26%[11]。而Sakai等[1]在50%HSV、76%ZSH感染的病毒性前葡萄膜炎中分別觀察到彌散性和扇形虹膜萎縮，因此前葡萄膜炎伴虹膜萎縮是病毒感染的特征，對于單側(cè)受累、病程較長、反復(fù)發(fā)作的葡萄膜炎，應(yīng)高度懷疑病毒感染的可能，復(fù)發(fā)性單側(cè)前葡萄膜炎伴虹膜萎縮、眼壓升高的免疫功能正常的患者最可能由HSV感染引起，其次為VZV、CMV[6,12]?？蛇M(jìn)一步行房水聚合酶鏈反應(yīng)（Polymerase chain reaction,PCR）檢測病毒DNA或者ELISA檢測特定抗體明確診斷以指導(dǎo)臨床用藥，實(shí)時熒光定量PCR（RT-PCR）玻璃體標(biāo)本檢出率高，但房水標(biāo)本更易獲取，26.2%（33/126）的患者在一種或多種病原體檢測中呈陽性，是敏感性和特異性較高的檢測方法，對臨床早期診治有重要意義[13-14]。在房水檢測中還發(fā)現(xiàn)每種葡萄膜炎都有特定的細(xì)胞因子譜，干擾素-γ，IL-6等為弓形蟲眼病和病毒性葡萄膜炎常見的標(biāo)志物，由于個體差異較大，并沒有發(fā)現(xiàn)病因或臨床的相關(guān)性[15]。本研究應(yīng)用ELISA方法檢測20眼房水中病毒抗體，30%的患者檢測出病毒抗體陽性，70%的患者檢測出細(xì)胞因子濃度升高，可指導(dǎo)臨床用藥。病毒性葡萄膜炎的治療原則是抗炎、抗病毒及降眼壓治療，本研究局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（1%醋酸潑尼松龍滴眼液）、散瞳藥（0.1%阿托品眼用凝膠）及非甾體抗炎藥（0.1%普拉洛芬滴眼液）降低毛細(xì)血管通透性、抑制前列腺素的合成和釋放、減輕虹膜睫狀體的炎癥反應(yīng)。有研究報道長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起的眼壓升高較易控制，較少引起青光眼性視神經(jīng)或視野改變[16]，因此不必因擔(dān)心激素性青光眼而過早停用糖皮質(zhì)激素。阿昔洛韋、更昔洛韋是臨床上最常用的抗病毒藥物，0.15%更昔洛韋眼用凝膠在角膜和房水中可達(dá)到有效治療濃度、減少房水中CMV的復(fù)制，減輕前房炎癥反應(yīng)，改善臨床癥狀，可作為針對CMV的首選藥物[12,17-18]，超過12 個月的患者口服阿昔洛韋可以減少HSV復(fù)發(fā)[19]。本研究中應(yīng)用0.15%更昔洛韋眼用凝膠大于4 周；對于病程較長、反復(fù)發(fā)作、虹膜萎縮加重的患者，給予口服更昔洛韋膠囊1.0 g 3次/d或者阿昔洛韋片0.2 g 5次/d，眼部炎癥穩(wěn)定后，給予0.2 g 3次/d，應(yīng)用6～12個月，防止復(fù)發(fā)，在隨訪期間并未發(fā)現(xiàn)葡萄膜炎復(fù)發(fā)。本研究中眼壓升高主要與眼部炎癥、周邊虹膜前粘連造成房角關(guān)閉及瞳孔阻滯有關(guān)，降眼壓藥物包括β-受體阻滯劑、α2-腎上腺素能激動劑、碳酸酐酶抑制劑、高滲劑。20眼經(jīng)積極抗炎抗病毒及降眼壓治療2～4周后，炎癥控制、眼壓下降，其中1眼由于復(fù)發(fā)性炎癥控制后、眼壓不降而行抗青光眼手術(shù)治療。對存在瞳孔阻滯者，雖然LPI治療的失敗率很高，其形成的虹膜周切口存在期為85 d，大多數(shù)失敗都發(fā)生在最初的20 d[20]，但是LPI可溝通前后房，可部分降低眼壓、阻止發(fā)生永久性周邊虹膜前粘連，故應(yīng)盡早進(jìn)行LPI治療，激光治療后也應(yīng)有效控制炎癥。本研究中12眼行LPI，術(shù)后前房深度明顯加深，周邊虹膜膨隆消失，8眼前粘連房角重新打開，4眼由于炎癥反復(fù)發(fā)作，房角進(jìn)行性粘連關(guān)閉，需進(jìn)一步行抗青光眼手術(shù)治療。最大劑量降眼壓藥物治療下，眼壓仍＞21 mmHg，需要考慮手術(shù)干預(yù)治療，根據(jù)青光眼發(fā)病機(jī)制、房角狀態(tài)選擇不同的手術(shù)方式：小梁切除術(shù)，非穿透性深層鞏膜切除術(shù)（包括CLASS）、青光眼引流物植入術(shù)、抗青光眼手術(shù)聯(lián)合白內(nèi)障摘除術(shù)和睫狀體光凝術(shù)等[21-22]。小梁切除手術(shù)仍是首選的治療方法，成功率從50%到100%不等[23]，若聯(lián)合應(yīng)用抗代謝藥物（絲裂霉素或氟尿嘧啶），可大大提高手術(shù)成功率[9]，術(shù)前術(shù)后準(zhǔn)確合理的糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，可減輕炎癥反應(yīng)，預(yù)防術(shù)后炎癥復(fù)發(fā)和提高抗青光眼手術(shù)成功率。本研究患者根據(jù)病因、房角關(guān)閉程度不同，32眼行抗青光眼手術(shù)治療，其中11眼行青光眼濾過泡剝離術(shù)維持濾過泡形態(tài)，3眼需再次行抗青光眼手術(shù)降低眼壓治療。

Fuchs綜合征也是一種常見的葡萄膜炎，虹膜異色、KP、并發(fā)性白內(nèi)障為主要的臨床表現(xiàn)，我國患者的虹膜多成深棕色，在就診時可能很難發(fā)現(xiàn)虹膜異色而導(dǎo)致疾病的誤診和漏診。Yang等[24]發(fā)現(xiàn)86.5%Fuchs綜合征患者單眼受累，91.5%患者出現(xiàn)中等大小的星狀KP，70.7%和23.1%患者觀察到并發(fā)白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼，所有患者中發(fā)現(xiàn)不同程度的虹膜脫色素，但僅在15 眼中觀察到了虹膜異色。有研究顯示，房水檢測發(fā)現(xiàn)Fuchs綜合征的發(fā)病可能與風(fēng)疹病毒、HSV、VZV、CMV感染有關(guān)[25-27]。本研究中，6眼Fuchs綜合征患者行房水檢測，2眼CMV陽性。本研究患者未給予抗病毒治療，4 眼給予藥物降眼壓治療，6 眼行抗青光眼手術(shù)治療，隨訪期間，眼壓控制。

任何原因的角膜炎癥都會或多或少引起眼壓升高，尤其是角膜內(nèi)皮炎、角膜內(nèi)皮-葡萄膜炎。目前認(rèn)為角膜內(nèi)皮炎是免疫反應(yīng)及病毒感染共同作用的結(jié)果，常見的病毒感染包括HSV、VZV、CMV[2]。房水中的病毒DNA含量與疾病復(fù)發(fā)頻率及眼壓升高有關(guān)，因此可用于監(jiān)測疾病發(fā)展及指導(dǎo)藥物治療。對于臨床上懷疑病毒感染的病例，聯(lián)合病毒抗體檢測可以提高診斷的陽性率[28]。有研究報道角膜共聚焦顯微鏡檢查可從細(xì)胞水平觀察到病毒性角膜炎角膜內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)紊亂、大量的炎性細(xì)胞聚集形成的KP及大量樹突狀朗格罕細(xì)胞[29]，也可以觀察到角膜內(nèi)皮炎雖然起病部位在內(nèi)皮細(xì)胞，但角膜全層組織均可累及[30]，還可以觀察到一些特征性的改變，比如貓頭鷹眼形態(tài)特征提示CMV感染[31]，由于此項(xiàng)檢查并未普及，從而限制了它的應(yīng)用。目前還是依據(jù)病史及眼部體征進(jìn)行診斷：角膜基質(zhì)水腫、內(nèi)皮粗糙、水腫區(qū)域的灰白色/線狀/錢幣狀KP。臨床治療的重點(diǎn)在于及時足量的抗病毒聯(lián)合抗免疫反應(yīng)治療，阿昔洛韋、更昔洛韋是臨床上最常用的抗病毒藥物，0.15%更昔洛韋眼用凝膠在角膜中可達(dá)到治療濃度[17-18]，根據(jù)病變程度和復(fù)發(fā)情況考慮用藥時間，口服抗病毒藥物主要用于嚴(yán)重盤狀角膜內(nèi)皮炎、嚴(yán)重彌漫型角膜內(nèi)皮炎、所有線狀角膜內(nèi)皮炎，療程為2～3周[32]。糖皮質(zhì)激素在角膜水腫前房炎癥消退后逐漸減量，不可忽視長期應(yīng)用可能出現(xiàn)激素性青光眼、白內(nèi)障等問題。前列腺素類藥物可導(dǎo)致病毒性角膜炎的復(fù)發(fā)，故應(yīng)避免使用[33]。本研究中，4 眼角膜內(nèi)皮炎患者行房水檢測，1眼CMV陽性，1眼HSV陽性，給予局部抗病毒、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合降眼壓藥物治療后，角膜水腫及前房炎癥反應(yīng)消退，眼壓下降，隨訪期間未復(fù)發(fā)，但治療周期大于4周，治療中應(yīng)注意監(jiān)測血細(xì)胞計數(shù)、肝腎功能。

病毒性葡萄膜炎仍是以虹膜萎縮為特征的繼發(fā)性青光眼的主要病因。在治療過程中針對原發(fā)病的病因合理使用糖皮質(zhì)激素、散瞳劑及抗病毒藥物；降眼壓藥物和（或）YAG周邊虹膜激光打孔術(shù)以首次發(fā)作、虹膜粘連時間短者療效顯著；對于反復(fù)發(fā)作、眼底損害較重的繼發(fā)性青光眼行抗青光眼手術(shù)治療，能較好控制眼壓，挽救患者視功能。因此，只有仔細(xì)分析繼發(fā)性青光眼產(chǎn)生的機(jī)制、眼部體征、演變規(guī)律，尋求更加合理而及時的治療措施，才有改變預(yù)后的可能。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明閆曉偉、張恒麗：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。唐廣賢、耿玉磊、張茜：參與選題、設(shè)計和修改論文的結(jié)果、結(jié)論。焦可心、李亞文：參與選題、資料的分析和解釋