胡亞紅 姚開虎

（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院/北京市兒科研究所微生物研究室/兒科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科/教育部?jī)嚎浦卮蠹膊⊙芯恐攸c(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100045）

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將2019新型冠狀病毒（novel corona virus），即國(guó)際病毒分類委員會(huì)命名的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的疾病命名為2019冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）。國(guó)內(nèi)通常使用“新型冠狀病毒肺炎”?？紤]到本文討論的臨床表現(xiàn)不限于肺炎，且討論流行病學(xué)意義時(shí)，涉及無癥狀、輕癥的內(nèi)容更多，故本文使用COVID-19進(jìn)行論述。

根據(jù)美國(guó)兒科學(xué)會(huì)的數(shù)據(jù)，自疫情暴發(fā)以來，已有近1 300萬兒童確診為COVID-19［1］。從總的情況來看，已有研究提示，兒童和青少年COVID-19比成人輕，病死率也較低。病情輕有其積極的一面，但癥狀輕容易導(dǎo)致漏診誤診，可能進(jìn)一步造成社區(qū)傳播，這對(duì)于我國(guó)當(dāng)前動(dòng)態(tài)清零的防疫政策尤為不利。了解兒童和青少年中COVID-19的癥狀、傳染性和傳播模式對(duì)及時(shí)識(shí)別可疑患者和采取完善的管控措施具有重要意義。尤其是考慮到將來相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)，總會(huì)有一部分兒童尚不能接種疫苗時(shí)，提高對(duì)兒童和青少年COVID-19的臨床及流行病學(xué)意義認(rèn)識(shí)就更顯重要。本文參考WHO頒布的兒童和青少年COVID-19的指南性文件［2］，結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究，總結(jié)了兒童和青少年COVID-19臨床表現(xiàn)的當(dāng)前認(rèn)識(shí)，分析其流行病學(xué)意義，為臨床診治、管理，以及幼兒園和學(xué)校等兒童聚集機(jī)構(gòu)制訂疫情防控策略提供參考。

1 兒童和青少年COVID-19的臨床表現(xiàn)

1.1 一般表現(xiàn)

和成人相比，兒童COVID-19的臨床病情較輕。有癥狀的兒童通常表現(xiàn)出一種或多種呼吸道癥狀，發(fā)熱、鼻塞、流涕、咽痛、干咳和乏力等呼吸道感染癥狀都可出現(xiàn)，發(fā)熱和咳嗽是最常見的癥狀，但發(fā)熱的陽性率為52.7%，低于成人［3］。COVID-19與其他呼吸道病毒感染難以區(qū)分，輕重癥都是如此。盡管兒童COVID-19的臨床癥狀大多與呼吸系統(tǒng)有關(guān)，但也可累及其他器官系統(tǒng)。

肺外表現(xiàn)主要累及神經(jīng)系統(tǒng)和心功能，可見于不到5%的COVID-19住院兒童，通常與肺部疾病并存。急性COVID-19的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括癲癇持續(xù)狀態(tài)、腦病、腦卒中、腦炎、吉蘭-巴雷綜合征和急性脫髓鞘綜合征［4］。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可能與細(xì)胞因子風(fēng)暴和促炎反應(yīng)密切相關(guān)，后者可以改變血腦屏障的生理學(xué)，并為病毒進(jìn)入腦組織創(chuàng)造了條件［5］。COVID-19住院兒童中約4%存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，主要見于已有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患兒，其中很大一部分（37%）患兒到出院時(shí)仍有神經(jīng)系統(tǒng)異常［4］。急性COVID-19很少導(dǎo)致心臟功能障礙，可表現(xiàn)為急性心肌損傷、心肌炎、心律失常和心肌病。兒童COVID-19表現(xiàn)的心律問題危險(xiǎn)較小，一般為室上性心動(dòng)過速、房性和室性早搏、一度房室傳導(dǎo)阻滯和不完全右束支傳導(dǎo)阻滯等，這與成人COVID-19的心肌受累常表現(xiàn)出室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)等可危及生命的心律失常不同［6］，但對(duì)于因先天性心臟病接受手術(shù)治療等已有基礎(chǔ)疾病的兒童，COVID-19病程更長(zhǎng)。部分患兒和新生兒病例可表現(xiàn)出嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，也會(huì)出現(xiàn)急性肝炎等很少見的臨床表現(xiàn)［7］。COVID-19兒童患者也可表現(xiàn)嗅覺喪失和味覺改變，在一項(xiàng)國(guó)際多中心研究中，有37%（10/27）的兒童病例出現(xiàn)嗅覺或味覺障礙［8］，具有這些表現(xiàn)的兒童年齡在15~17歲之間。Mak等［9］報(bào)告了3名年齡分別為14、15和17歲的COVID-19患兒完全喪失嗅覺，其中2例患兒味覺也出現(xiàn)異常。此外，有報(bào)道稱1名患有β地中海貧血的17歲女孩感染COVID-19后，有8 d完全喪失了嗅覺和味覺［10］。上述研究中，發(fā)現(xiàn)嗅覺和味覺發(fā)生變化的兒童都在14歲以上，年齡偏大，這與目前出現(xiàn)味覺或嗅覺完全或部分喪失的報(bào)告大多為成人COVID-19有契合之處。

兒童COVID-19的實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查異常狀況明顯不同于成人COVID-19［3］或嚴(yán)重急性呼吸綜合征病例，淋巴細(xì)胞減少者只有10.8%。COVID-19住院兒童的放射學(xué)研究顯示，胸部X線片上可有斑片狀陰影，胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描上可出現(xiàn)磨玻璃陰影［11］。但考慮到影像學(xué)的輻射負(fù)荷，WHO不推薦無明確癥狀的兒童進(jìn)行影像學(xué)檢測(cè)。

1.2 兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征

2020年4月，發(fā)現(xiàn)了一種新的、罕見但嚴(yán)重的兒童COVID-19表現(xiàn)，是一種全身過度炎癥綜合征，歐洲稱之為與SARS-CoV-2時(shí)間相關(guān)的兒童炎性多系統(tǒng)綜合征 （paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2），美國(guó)稱之為多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）。MIS-C是一種感染后免疫事件，是COVID-19年輕患者最特別的表現(xiàn)之一。MIS-C的表現(xiàn)與川崎病（Kawasaki disease，KD）有一些共性，但流行病學(xué)、臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室方面有所不同，有其獨(dú)特性［12］。MIS-C的臨床特征是發(fā)熱、皮疹、結(jié)膜炎、腹痛、休克和心功能不全。實(shí)驗(yàn)室特征包括淋巴細(xì)胞減少、明顯的炎癥反應(yīng)（中性粒細(xì)胞增多、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原和鐵蛋白增加）、凝血功能障礙（D-二聚體增加）和心肌功能障礙（肌鈣蛋白和腦鈉肽前體升高）［13］。更嚴(yán)重者超聲心動(dòng)圖顯示心室功能障礙，可能導(dǎo)致心源性休克，需要機(jī)械通氣和體外膜肺氧合［14］。與KD相似，15%~25%的病例出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或動(dòng)脈瘤［15］，不過，冠狀動(dòng)脈病變似不及KD嚴(yán)重，可更快治愈。

COVID-19兒童發(fā)生MIS-C的風(fēng)險(xiǎn)低于0.1%，盡管高達(dá)70%的MIS-C患兒需入住重癥監(jiān)護(hù)室［13，16］，但大多數(shù)患兒可痊愈，且無后遺癥［17］。美國(guó)239萬例0~17歲COVID-19兒童中，確認(rèn)MISC者2 060例［18-19］，美國(guó)各地約有37例MIS-C死亡，大多發(fā)生在疫情早期［20］，其長(zhǎng)期結(jié)局還需繼續(xù)觀察。

兒童發(fā)生嚴(yán)重COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)因素包括小年齡［21］和基礎(chǔ)疾病，如肥胖、支氣管哮喘、糖尿病和癌癥等［22］。近期通過多組學(xué)比較COVID-19兒童、COVID-19并發(fā)MIS-C兒童和健康兒童樣本，揭示了MIS-C與HLA A*02、B*35、C*04等位基因聯(lián)合體的密切聯(lián)系，表明MIS-C有遺傳易感性；同時(shí)發(fā)現(xiàn)MIS-C與COVID-19有明顯不同的免疫病理學(xué)信號(hào)［23］。此外，新生兒期感染也是一個(gè)特殊的風(fēng)險(xiǎn)因素［24］。MIS-C病死率達(dá)2%~4%，美國(guó)疾病控制中心和WHO發(fā)布了疑似MIS-C兒童的診斷和檢查指南［18］，臨床醫(yī)生需要對(duì)MIS-C的診斷保持高度懷疑，尤其是出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱和異常生命體征的患兒，通過早期識(shí)別和及時(shí)治療改善MIS-C兒童的預(yù)后。

1.3 后COVID-19狀態(tài)

兒童和青少年患者也可能出現(xiàn)長(zhǎng)期的臨床癥狀，稱為后COVID-19狀態(tài)（post-COVID condition），或SARS-CoV-2感染后急性期后遺癥（post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection）。后COVID-19狀態(tài)是發(fā)生在COVID-19之后的持續(xù)癥狀，是一組異質(zhì)性疾病，以癥狀持續(xù)超過3個(gè)月為特征［25］，主要發(fā)生在12歲及以上青少年病例中，表現(xiàn)為一系列廣泛的癥狀，包括疲勞、呼吸困難、“腦霧（brain fog）”和抑郁，患者欠缺重新參與正?；顒?dòng)的能力［26］。兒童后COVID-19狀態(tài)的癥狀在急性診斷后很少持續(xù)超過8周，但這些狀況的發(fā)生頻率、自然病程和特征，以及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素都還不明確，需進(jìn)一步調(diào)查研究。

1.4 無癥狀

自覺無癥狀或照看者未察覺明顯異常的狀況在兒童和青少年COVID-19中也相當(dāng)常見，無癥狀感染率可高達(dá)22.8%［27］。疫情早期，一些研究報(bào)道稱，兒童感染SARS-CoV-2后無癥狀的狀況比成人更多［28］。但這些研究有許多局限，其中最重要的是一些受試者并沒有確診病毒感染。雖然有一些證據(jù)表明，年齡較大的兒童比嬰兒出現(xiàn)無癥狀的發(fā)生率高，但大多數(shù)兒童有相應(yīng)癥狀。

從上述可見，兒童和青少年COVID-19臨床表現(xiàn)譜從無癥狀到重癥呼吸道感染皆有可能，雖然有一些特殊表現(xiàn)，但若非疫情暴發(fā)人群，COVID-19的臨床癥狀、體征、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢測(cè)缺乏特異性［29］，確診需要進(jìn)行臨床標(biāo)本的SARSCoV-2病毒分離、特異核酸擴(kuò)增或測(cè)序、特異抗原檢測(cè)，或檢測(cè)患者血清特異IgM或IgG水平，以獲得病原學(xué)證據(jù)。除了在構(gòu)成比方面有所不同，目前沒有證據(jù)表明，新出現(xiàn)的變異毒株（包括Delta、Omicron毒株）引起的COVID-19臨床表型、診斷和治療具有超出上述范圍的特殊性。

1.5 兒童和青少年COVID-19通常比成人輕

兒童和青少年COVID-19的癥狀通常比成人少，且病情較輕，很少發(fā)生重癥。疫情早期，韓國(guó)、中國(guó)和意大利報(bào)道兒童和青少年（<19歲）的COVID-19病死率分別為0%、0.2%和0%［30］。多個(gè)小型研究對(duì)輕度COVID-19的進(jìn)展進(jìn)行描述，發(fā)現(xiàn)即使患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或狀況（如癌癥和使用免疫抑制治療）的兒童通常無需住院治療［28］。國(guó)內(nèi)對(duì)兒童COVID-19進(jìn)行回顧性分析也發(fā)現(xiàn)COVID-19兒童的臨床表現(xiàn)一般比成人患者輕［31］。

這種與年齡相關(guān)的疾病嚴(yán)重程度差異的產(chǎn)生機(jī)制仍不明確，假說通常包括兒童免疫系統(tǒng)的功能和成熟度與成人不同。研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ是SARS-CoV-2的細(xì)胞受體［32］，由于兒童血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ表達(dá)較低，且功能尚不成熟，如結(jié)合能力低于成人，因此兒童對(duì)SARS-CoV-2可能不敏感。此外，兒童在冬春季經(jīng)常發(fā)生呼吸道感染，大約70%的兒童在4歲前已經(jīng)對(duì)季節(jié)性冠狀病毒擁有抗體，可能更快地清除SARS-CoV-2。此外，兒童的免疫系統(tǒng)仍處于發(fā)育階段，對(duì)病原體感染的反應(yīng)可能與成人有所不同。最近一些研究提示，接種麻疹或卡介苗等減毒活疫苗具有預(yù)防COVID-19的效應(yīng)［33］，在兒童和青少年期，免疫個(gè)體保留的記憶T細(xì)胞數(shù)量比成人更多，可以更好地預(yù)防COVID-19。此外，澳大利亞對(duì)SARS-CoV-2感染家庭的追蹤研究表明，成人和兒童都產(chǎn)生了相似的細(xì)胞、抗體和黏膜適應(yīng)性免疫反應(yīng)，然而，部分兒童并沒有檢測(cè)到病毒核酸，且癥狀較輕，而有癥狀的父母核酸均陽性，作者推測(cè)兒童的黏膜免疫可能具有預(yù)防COVID-19的作用［34］；后來有研究進(jìn)一步顯示，與成人相比，兒童上呼吸道的先天性抗病毒反應(yīng)明顯更強(qiáng)［35］。但是，流行病學(xué)也有不一致的發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)研究顯示，在?1歲、1~5歲、6~10歲、11~15歲和>15歲年齡組中，COVID-19重癥及危重癥的比例分別為10.6%、7.3%、4.2%、4.1%和3.0%，年齡越小重癥占比越高，特別是嬰兒更容易發(fā)生嚴(yán)重COVID-19［36］。

2 兒童和青少年COVID-19的流行病學(xué)意義

2.1 兒童和青少年感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)

在疫苗接種或自然感染之前，全年齡人群對(duì)SARS-CoV-2易感。國(guó)內(nèi)研究者對(duì)兒童COVID-19的流行病學(xué)特征進(jìn)行了回顧性研究［31］，調(diào)查了2 143例患兒，年齡從1 d至18歲，表明兒童各個(gè)年齡段都可感染，COVID-19兒童病例的時(shí)間分布顯示，疫情早期（即2019年12月至2020年2月初），發(fā)病呈快速上升趨勢(shì)；自2020年2月初以來，兒童病例數(shù)量卻一直在下降；但幼兒，尤其是嬰兒，容易受到感染。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，隨著Delta變異株的出現(xiàn)和學(xué)校的重新開放，兒童感染和住院人數(shù)急劇增加，尤其是青少年［37］。

Omicron變異株（B.1.1529）于2021年11月在南非首次發(fā)現(xiàn)，2021年11月26日我國(guó)香港也出現(xiàn)了Omicron感染病例［38］。Omicron變異株表現(xiàn)出比Delta變異株更強(qiáng)的傳染性，逐漸成為主流毒株［39］。但在Omicron變異株迅速傳播期間，多項(xiàng)研究表明COVID-19的嚴(yán)重程度與Delta變異株占優(yōu)勢(shì)期間相比明顯降低［40］。Omicron優(yōu)勢(shì)流行期間，美國(guó)0~4歲兒童的住院率約為Delta優(yōu)勢(shì)流行期間的5倍（14.5/10萬vs 2.9/10萬），住院時(shí)間較短（2 d vs 1.5 d），需要入住重癥監(jiān)護(hù)病房病例的比例較低（27%vs 21%）［41］。英 國(guó) 一 項(xiàng) 隊(duì) 列 研 究 比 較 了Omicron（B.1.1.529）和Delta（B.1.617.2）變異株相關(guān)的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)，證實(shí)與Delta變異株比較，Omicron的毒性明顯下降，但這種下降在0~9歲兒童身上并不顯著［42］。究其原因，一方面可能是Omicron的高傳播性導(dǎo)致未接種疫苗的兒童就診風(fēng)險(xiǎn)和住院風(fēng)險(xiǎn)增加；另一方面，實(shí)驗(yàn)室研究表明，Omicron在上呼吸道細(xì)胞中復(fù)制較多，在肺部復(fù)制較少，所以和之前的毒株相比，Omicron主要感染上呼吸道，更有可能出現(xiàn)發(fā)熱和上呼吸道癥狀，導(dǎo)致就診和住院概率更高。

我國(guó)香港Omicron BA.2暴發(fā)時(shí)，由于兒童人群的疫苗接種計(jì)劃剛剛開始，0~19歲兒童約占整個(gè)感染人口的8%。兒童中Omicron BA.2感染癥狀大多表現(xiàn)出輕微或無癥狀，但也出現(xiàn)了死亡病例（所有死亡的兒童都有潛在的基礎(chǔ)疾?。?3］。雖然目前還沒有全面和確切的關(guān)于影響兒童和青少年對(duì)各種SARS-CoV-2變異株易感性的流行病學(xué)信息，但兒童和青少年階段與幼兒園、學(xué)校等集體生活密切相關(guān)，出現(xiàn)感染聚集的風(fēng)險(xiǎn)始終存在，尤其對(duì)于傳染性很強(qiáng)的變異株，如Omicron BA.2，應(yīng)高度警惕兒童和青少年聚集疫情風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 兒童和青少年傳播SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)

COVID-19疫情已在中學(xué)、夏令營(yíng)和日托中心等一些兒童和青少年高度聚集的地方暴發(fā)過。飛沫被認(rèn)為是兒童感染最重要的傳播途徑；有少數(shù)案例報(bào)道通過糞-口途徑傳播［44］。

有研究顯示，鼻咽拭子呈SARS-CoV-2核酸陽性的兒童培養(yǎng)出活病毒的可能性比成人更?。?5］。感染后免疫反應(yīng)差異與年齡有關(guān)，可部分解釋感染嚴(yán)重程度和傳播率的年齡差異。但是，來自學(xué)校營(yíng)地暴發(fā)疫情［46］和印度數(shù)據(jù)［47］表明，如果存在比較擁擠和疫情管理不力的情況，兒童COVID-19傳播程度往往與成人相似。目前尚不清楚年齡相關(guān)的生物學(xué)變化是否與年長(zhǎng)兒有更高的感染和傳播風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。英國(guó)對(duì)家庭傳播的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表明，與小于12歲兒童一起生活并不會(huì)增加家庭感染，而與12~18歲青少年一起生活的家庭感染傳播的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)出現(xiàn)輕度增加［48］。此外，對(duì)高發(fā)病率環(huán)境的大量研究表明，與家庭和社區(qū)比較，學(xué)校內(nèi)SARSCoV-2傳播相對(duì)較低。歐洲疾病控制中心進(jìn)行了一項(xiàng)截至2021年3月的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)2020年8月中旬前后兒童返校似乎不是2020年10月以來病例激增的原因［49］。

3 小結(jié)

未接種疫苗或未曾感染的兒童和青少年對(duì)SARS-CoV-2普遍易感。一般來說，感染SARSCoV-2的兒童和青少年表現(xiàn)出較輕的COVID-19癥狀，但也可出現(xiàn)較特殊的精神神經(jīng)癥狀或MIS-C。兒童和青少年的感染風(fēng)險(xiǎn)，以及傳播病毒的作用與社區(qū)SARS-CoV-2傳播強(qiáng)度、疫情防控措施，以及與病毒本身的生物因素（即傳播的變異類型）等有關(guān)。兒童和青少年在整個(gè)COVID-19疫情流行中的確切作用還需要深入調(diào)查。病毒變異可能影響不同年齡人群在疫情中所發(fā)揮的作用，疫情持續(xù)也可能改變不同年齡人群易感性分布，因此在不同階段，兒童和青少年COVID-19的感染和傳播狀況也會(huì)發(fā)生變化。無論如何，要持續(xù)做好個(gè)人防疫措施，包括保持社交距離、洗手和戴口罩。尤其是在我國(guó)實(shí)施動(dòng)態(tài)清零防疫政策階段，而且12歲以下的兒童還未能接種疫苗，我們更要堅(jiān)持落實(shí)“早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告、早隔離、早治療”策略，快速切斷疫情傳播鏈。雖然COVID-19疫情可能在短期內(nèi)不會(huì)結(jié)束，這一波Omicron的挑戰(zhàn)仍很大，但也應(yīng)該看到更多的希望，包括全球無癥狀感染者的比例逐漸增加，重癥比例進(jìn)一步降低，有效的COVID-19抗病毒藥物的研發(fā)，以及新疫苗的推出將極大緩解嚴(yán)峻的疫情。在綜合評(píng)估疫苗接種計(jì)劃的安全性、考慮到為年幼兒童接種疫苗可以減少向其他年齡組傳播方面的間接好處，以及疫苗的可獲得性之后，有條件的國(guó)家可以進(jìn)行多方面的考量以決定是否將疫苗接種推廣到年幼兒童，未來包括12歲以下兒童在內(nèi)的所有年齡的大規(guī)模COVID-19疫苗接種可能會(huì)成為全球的普遍做法。但僅僅推出青少年和兒童疫苗接種方案來應(yīng)對(duì)SARS-CoV-2還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，必須同時(shí)鼓勵(lì)在兒童保育、學(xué)校和衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)工作的成年人提高疫苗接種率，以便為兒童提供間接保護(hù)，最大限度地減少傳播事件。