王海燕 韋思遙 韋 杰

血栓通注射液和胞磷膽堿鈉注射液配伍穩(wěn)定性研究

王海燕 韋思遙 韋 杰

（廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司，廣西 梧州 543000）

血栓通注射液為臨床常用制劑，可與胞磷膽堿鈉注射液合用藥。為提高用藥安全性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，筆者對(duì)血栓通注射液和胞磷膽堿鈉注射液進(jìn)行配伍穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，考察配伍前后注射液主成分含量、pH值、外觀、可見(jiàn)異物、滲透壓、不溶性微粒等6項(xiàng)指標(biāo)的變化情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，以5%葡萄糖為稀釋液時(shí)，血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍8小時(shí)內(nèi)各檢查指標(biāo)均無(wú)明顯變化，表明血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍8小時(shí)內(nèi)配伍穩(wěn)定性良好。

血栓通注射液；胞磷膽堿鈉注射液；配伍穩(wěn)定性

引言

血栓通注射液主要是由從三七中提取得到的三七總皂苷制成，其主要成分為人參皂苷Rg1和Rb1，是注射型中成藥制劑，具有改善腦供血、加強(qiáng)腦灌注、減輕缺血所致病理?yè)p害，降低膽固醇，抑制血小板聚集，降低血黏度等多種作用，因此在臨床中應(yīng)用相當(dāng)廣泛[1]。但隨著其臨床應(yīng)用的增加，出現(xiàn)的不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道也逐漸增加，且多見(jiàn)于聯(lián)合用藥后[2]。胞磷膽堿鈉可與血栓通聯(lián)合用藥治療瘀血阻竅型椎-基底動(dòng)脈供血不足性眩暈、缺血性腦卒中等疾病[3,4]，為提高用藥安全性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，筆者對(duì)血栓通注射液和胞磷膽堿鈉注射液配伍穩(wěn)定性進(jìn)行如下研究。

1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/h2>

以5%葡萄糖為稀釋劑，考察血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍后0 h、2 h、4 h、6 h、8 h內(nèi)，主成分含量、pH值、外觀、可見(jiàn)異物、滲透壓、不溶性微粒等6項(xiàng)指標(biāo)的變化情況，為提高血栓通注射液臨床用藥安全，修訂藥品說(shuō)明書(shū)提供依據(jù)，期望降低藥品臨床不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 實(shí)驗(yàn)儀器與材料

2.1 儀器與設(shè)備

梅特勒FE20型pH計(jì)；天大天發(fā)BY-2型澄明度檢測(cè)儀；天大天發(fā)CJ-840凈化工作臺(tái)；天大天發(fā)GWJ-16智能微粒檢測(cè)儀；梅特勒XPE-205型電子分析天平（十萬(wàn)分之一）；雅森OM819.C型滲透壓儀；賽默飛U3000高效液相色譜儀；色譜柱為島津Intersil ODS-3（4.6*250 mm，5 μm）。

2.2 材料與試劑

胞磷膽堿鈉注射液由辰欣藥業(yè)股份有限公司提供，規(guī)格為2 mL/支，批號(hào)為2001212261；血栓通注射液由廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司提供，規(guī)格為2 mL/支，批號(hào)為180602；胞磷膽堿鈉、三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd對(duì)照品均由中國(guó)食品藥品檢定研究院提供；磷酸、甲醇為色譜純；磷酸二氫鉀、四丁基氫氧化銨為分析純；實(shí)驗(yàn)用水均為去離子水。

3 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

3.1 對(duì)照品與供試品制備

胞磷膽堿鈉對(duì)照品溶液：精密稱取胞磷膽堿鈉約12.0 mg置于25 mL量瓶中，加去離子水稀釋至刻度，搖勻。即得胞磷膽堿鈉對(duì)照品溶液。

血栓通注射液混合對(duì)照品溶液：取三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1 mL含（三七皂苷R1對(duì)照品0.5 mg，人參皂苷Rg1對(duì)照品1.5 mg，人參皂苷Re 0.3 mg，人參皂苷Rb1對(duì)照品1.0 mg，人參皂苷Rd 0.1 mg）的混合溶液。

胞磷膽堿鈉注射液空白液的制備：精密量取胞磷膽堿鈉注射液4 mL置250 mL量瓶，分別加5%葡萄糖溶液稀釋至刻度，搖勻，即可。

血栓通注射液空白液的制備：精密量取血栓通注射液5 mL置250 mL量瓶混合，加5%葡萄糖溶液稀釋至刻度，搖勻，即可。

胞磷膽堿鈉注射液與血栓通注射液配伍溶液（以下簡(jiǎn)稱“配伍溶液”）的制備：精密量取胞磷膽堿鈉注射液4 mL、血栓通注射液5 mL置250 mL量瓶混合，加5%葡萄糖溶液稀釋至刻度，搖勻，即可。

3.2 pH值測(cè)定

在溶液制備完成后的第0 h、2 h、4 h、6 h、8 h，分別對(duì)配伍溶液、胞磷膽堿鈉注射液空白液、血栓通注射液空白液進(jìn)行取樣，測(cè)定溶液pH值，平行測(cè)定3次，計(jì)算平均值。

3.3 可見(jiàn)異物檢查

在溶液制備完成后的第0 h、2 h、4 h、6 h、8 h，分別對(duì)配伍溶液、胞磷膽堿鈉注射液空白液、血栓通注射液空白液進(jìn)行取樣測(cè)定，具體操作步驟如下：取待測(cè)溶液，置潔凈透明的西林瓶?jī)?nèi)，擦凈容器外壁，將澄明度檢測(cè)儀光照度調(diào)為2000 Lx～3000 Lx，將待測(cè)溶液置遮光板邊緣處，在明視距離（25 cm），手持西林瓶頸部，輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)，避免產(chǎn)生氣泡，使藥液中可能存在的可見(jiàn)異物懸浮，分別在黑色和白色背景下目視檢查，重復(fù)觀察有無(wú)可見(jiàn)異物，觀察20秒。

3.4 外觀性狀檢查

在溶液制備完成后的第0 h、2 h、4 h、6 h、8 h，取適量配伍溶液、胞磷膽堿鈉注射液空白液、血栓通注射液空白液，目視，觀察溶液的顏色，是否有氣體產(chǎn)生，有無(wú)渾濁或沉淀。

3.5 滲透壓測(cè)定

在溶液制備完成后的第0 h、2 h、4 h、6 h、8 h，分別取配伍溶液、胞磷膽堿鈉注射液空白液、血栓通注射液空白液100 μL至離心管，測(cè)定滲透壓。

3.6 不溶性微粒測(cè)定

分別于0 h、2 h、4 h、6 h、8 h取配伍溶液、胞磷膽堿鈉注射液空白液、血栓通注射液空白液，分別倒入取樣杯中，靜置至脫氣泡，測(cè)定不溶性微粒并記錄數(shù)據(jù)，棄第一次測(cè)定數(shù)據(jù)，平行三份，取后續(xù)測(cè)定數(shù)據(jù)的平均值作為測(cè)定結(jié)果。

3.7 含量測(cè)定

3.7.1 胞磷膽堿鈉注射液含量測(cè)定方法

參照《中國(guó)藥典》中胞磷膽堿鈉注射液的含量檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)[5]，考察胞磷膽堿鈉注射液2 h、8 h以及胞磷膽堿鈉注射液和血栓通注射液配伍后在0 h、2 h、4 h、6 h、8 h中胞磷膽堿鈉含量的變化情況。檢測(cè)方法如下。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液［0.1 mol/L的磷酸二氫鉀溶液和四丁基氫氧化銨溶液（取0.01 mol/L四丁基氫氧化銨溶液用磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.5）等量混合］-甲醇（95∶5）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為276 nm；進(jìn)樣體積為10 μL。

測(cè)定法：精密量取胞磷膽堿鈉對(duì)照品溶液、胞磷膽堿鈉注射液空白液、配伍溶液分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

3.7.2 血栓通注射液的含量測(cè)定方法

參照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《血栓通注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》（WS3-B-3829-98-2010）進(jìn)行檢測(cè)[6]，考察血栓通注射液0 h、8 h以及血栓通注射液和胞磷膽堿鈉注射液配伍0 h、2 h、4 h、6 h、8 h后血栓通注射液有效成分的含量變化情況。

檢測(cè)方法如下：

色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈為流動(dòng)性A，水為流動(dòng)相B，流速為1.0 mL/min，柱溫為25 ℃，檢測(cè)波長(zhǎng)220 nm，按表1進(jìn)行梯度洗脫。

表1 血栓通注射液含量測(cè)定方法梯度洗脫表

測(cè)定法：精密量取血栓通注射液混合對(duì)照品溶液、血栓通注射液空白液、配伍溶液分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

4.1 血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍穩(wěn)定性pH值測(cè)定結(jié)果

通過(guò)8小時(shí)持續(xù)監(jiān)測(cè)配伍溶液的pH值變化，并繪制pH變化曲線，得到的結(jié)果表明，血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍后，pH值在8小時(shí)內(nèi)無(wú)明顯變化，說(shuō)明血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍后pH值穩(wěn)定性良好（如表2、圖1所示）。

表2 血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍穩(wěn)定性

圖1 血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍穩(wěn)定性pH值變化曲線圖

4.2 血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍穩(wěn)定性可見(jiàn)異物檢查結(jié)果

在8 h內(nèi)持續(xù)監(jiān)測(cè)配伍溶液、胞磷膽堿鈉注射液空白液、血栓通注射液空白液的可見(jiàn)異物變化，均未檢出可見(jiàn)異物，說(shuō)明血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍后在該項(xiàng)考察指標(biāo)中穩(wěn)定性良好。

4.3 血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍穩(wěn)定性外觀性狀檢查結(jié)果

胞磷膽堿鈉注射液空白液、血栓通注射液空白液、配伍溶液在8 h內(nèi)呈無(wú)色液體，未檢出氣體、沉淀、渾濁。說(shuō)明血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍后在性狀穩(wěn)定性良好。

4.4 血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍穩(wěn)定性滲透壓測(cè)定結(jié)果

通過(guò)8 h持續(xù)監(jiān)測(cè)配伍溶液的滲透壓變化，并繪制滲透壓變化曲線，得到的結(jié)果表明，血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍后，滲透壓值在8小時(shí)內(nèi)無(wú)明顯變化，說(shuō)明血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍后滲透壓穩(wěn)定性良好（如表3、圖2所示）。

表3 血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍穩(wěn)定性滲透壓值測(cè)定結(jié)果

圖2 血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍穩(wěn)定性滲透壓值變化曲線圖

4.5 血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍穩(wěn)定性不溶性微粒測(cè)定

通過(guò)8 h持續(xù)監(jiān)測(cè)配伍溶液的不溶性微粒變化，得到的結(jié)果（表4）表明，血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍后，不溶性微粒數(shù)在8 h內(nèi)符合2020年版《中國(guó)藥典》中對(duì)注射劑不溶性微粒數(shù)的要求[7]，即每個(gè)供試品容器（份）中含10 μm及10 μm以上的微粒數(shù)不得超過(guò)6000粒，含25 μm及25 μm以上的微粒數(shù)不得超過(guò)600粒。

表4 血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍穩(wěn)定性不溶性微粒測(cè)定結(jié)果

4.6 血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍8 h內(nèi)主成分含量變化情況

通過(guò)8小時(shí)持續(xù)監(jiān)測(cè)配伍溶液中主成分含量的變化，并繪制各個(gè)主成分含量變化曲線，得到的結(jié)果（表5、表6，圖3、圖4）表明，以5%葡萄糖為稀釋液，血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍8小時(shí)內(nèi)各個(gè)主成分含量均無(wú)明顯變化。

表5 配伍溶液8 h內(nèi)胞磷膽堿鈉注射液主成分含量測(cè)定結(jié)果

圖3 配伍溶液8 h內(nèi)胞磷膽堿鈉注射液主成分含量變化曲線圖

表5 配伍溶液8 h內(nèi)血栓通注射液主成分含量測(cè)定結(jié)果

圖4 配伍溶液8 h內(nèi)血栓通注射液主成分含量變化曲線圖

5 結(jié)束語(yǔ)

本文通過(guò)對(duì)血栓通注射液和胞磷膽堿鈉注射液進(jìn)行配伍穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，持續(xù)監(jiān)測(cè)血栓通注射液和胞磷膽堿鈉注射液配伍前后注射液主成分含量、pH值、外觀、可見(jiàn)異物、滲透壓、不溶性微粒等6項(xiàng)指標(biāo)的變化情況，以考察該兩種注射液配伍后的用藥安全性。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得出，以5%葡萄糖為稀釋液時(shí)，血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍8 h內(nèi)滲透壓、pH值無(wú)明顯變化，不溶性微粒及可見(jiàn)異物、性狀均符合2020年版《中國(guó)藥典》對(duì)注射劑各檢查項(xiàng)目的要求，血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍8 h內(nèi)主成分含量無(wú)明顯變化，表明以5%葡萄糖為稀釋液時(shí)血栓通注射液與胞磷膽堿鈉注射液配伍8 h內(nèi)配伍穩(wěn)定性良好，建議在臨床使用過(guò)程中配伍溶液在8 h內(nèi)用完，以確保配伍用藥的安全性及有效性。

[1] 王忠全，丁卓玲. 血栓通的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥業(yè)，2007，16(12): 62-64.

[2] 閻琰. 注射用血栓通所致不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)與分析[J]. 中國(guó)處方藥，2017，15(11): 47-48.

[3] 譚文瀾，張永全，陸暉. 血栓通聯(lián)合胞磷膽堿鈉片治療瘀血阻竅型椎—基底動(dòng)脈供血不足性眩暈46例臨床研究[J]. 西部中醫(yī)藥，2012，25(12): 4-6.

[4] 林麗紅，蘇洽玉，陳文亮，等. 血栓通聯(lián)合胞磷膽堿注射液治療缺血性腦卒中的成本-效果分析[J]. 中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2015(12): 8-9.

[5] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中國(guó)藥典: 二部[M]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2020.

[6] WS3-B-3829-98-2010. 血栓通注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[S]. 北京: 中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社，2010.

[7] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中國(guó)藥典: 四部[M]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2020.

Study on Compatible Stability of Xueshuantong Injection and Citicoline Sodium Injection

Xueshuantong injection is a commonly used clinical preparation and can be used in combination with citicoline sodium injection. In order to improve the safety of drug use and reduce the incidence of adverse reactions, the author carried out the compatible stability experiment on Xueshuantong injection and citicoline sodium injection, and investigated the changes of 6 indexes such as the content of main components, pH value, appearance, visible foreign matters, osmotic pressure and insoluble particles of the injection before and after the compatibility. The experimental results showed that when 5% glucose was used as the diluent, there was no significant change in the examination indexes within 8 hours after the compatibility of Xueshuantong injection and citicoline sodium injection, indicating that the compatible stability of Xueshuantong injection and citicoline sodium injection was good within 8 hours.

Xueshuantong injection; citicoline sodium injection; compatible stability

R927

A

1008-1151(2022)10-0117-04

2022-07-28

王海燕（1991－），女，廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司助理級(jí)工程師（藥物研究專員），研究方向?yàn)樗幬锓治觥?/p>

韋思遙（1994－），女（壯族），廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司助理級(jí)工程師（分析研究專員），研究方向?yàn)樗幬锓治觥?/p>