高 陸，任娜娜，陳 迪，石耿輝，田祖國，袁 萍，馮永懷

(遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科,貴州 遵義 563099)

侵襲性真菌病(Invasive fungal disease，IFD)指真菌侵入人體，在包括血液在內(nèi)的組織中生長繁殖，導致炎癥反應、組織損傷及器官功能障礙的病理生理改變的感染性疾病[1]。血液病常伴有全血細胞減少，免疫功能不全，加之免疫抑制、化療、廣譜抗菌藥物及細胞免疫治療廣泛運用，使血液病成為IFD發(fā)生的高危人群[2]。血液病合并IFD的發(fā)生率逐年上升[3]。國內(nèi)CAESAR[4]研究顯示，化療血液腫瘤患者合并IFD，以臨床診斷為主。目前IFD的診斷和治療面臨諸多挑戰(zhàn)，如發(fā)生率和病死率較高、明確診斷較為困難，確診依賴病理組織活檢或無菌部位組織/體液培養(yǎng)，但陽性率及可及性不如意[5-6]?，F(xiàn)回顧性分析我院通過血培養(yǎng)及組織病理學依據(jù)診斷的血液病合并IFD患者的臨床資料，提高對確診侵襲性真菌病的認識。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集 2013年1月至2020年12月期間在遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液內(nèi)科住院治療的15例血液病合并IFD患者的臨床診治資料，包括年齡、基礎疾病、影像學特點、血細菌培養(yǎng)+藥敏、粒細胞缺乏、中心靜脈置管、診斷、治療及預后。

1.2 診斷標準 確診IFD：相關組織損害部位針吸或活檢，鏡下見菌絲或球形體；真菌血癥：血液培養(yǎng)呈霉菌或念珠菌或其他酵母菌。

1.3 病原菌檢查方法 血細菌培養(yǎng)+藥敏按照《臨床微生物實驗室血培養(yǎng)操作規(guī)范》采集及培養(yǎng)；IFD病理學診斷，通過標本進行瑞氏染色、吉姆薩染色、碘酸-雪夫(PAS)染色、六銨銀染色等鏡檢查找真菌依據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學分析 使用Excel 2017進行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

2.1.1 血液病合并真菌血癥臨床特點 患者中男性6例，女性4例，年齡18～71歲，平均(44±14.3)歲?；A疾?。杭毙运柘蛋籽?例，復發(fā)急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)3例，復發(fā)急性淋巴細胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL) 1例，復發(fā)非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkin lymphoma,NHL) 1例，重型再生障礙性貧血(Severe aplastic anemia，SAA) 1例，HVI感染所致急性造血功能停滯(Acute hematopoietic arrest,AHA) 3例。臨床表現(xiàn)，10例患者均有發(fā)熱，腹痛、腹瀉2例，咳嗽5例。合并中性粒細胞乏癥10例，有中心靜脈置管病史4例，合并糖尿病1例，合并感染性休克4例，所有患者均使用三代頭孢以上廣譜抗菌藥治療(見表1)。

表1 血液病合并真菌血癥患者臨床特征

2.1.2 血液病合并組織病理學確診IFD的臨床特點 5例經(jīng)病理組織學確診IFD患者中，男性3例，女性2例，年齡14～44歲，平均(29.4±14)歲。基礎疾病，ALL2例，AML3例。臨床表現(xiàn)，鼻-眼-腦型毛霉菌感染1例，表現(xiàn)發(fā)熱、鼻塞，逐漸發(fā)展至頭痛及失明；肝臟念珠菌感染1例，表現(xiàn)為發(fā)熱、上腹部疼痛；肺部IFD3例，表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽及咯血。5例患者均合并有中性粒細胞缺乏癥以及中心靜脈置管病史，合并糖尿病1例，均有使用廣譜抗菌藥物治療病史(見表2)。

表2 血液病合并組織病理學確診IFD患者的臨床特征

2.2 病原菌、影像學及治療轉(zhuǎn)歸

2.2.1 血液病合并真菌血癥病原菌及治療轉(zhuǎn)歸 血液病合并真菌血癥10例，其中光滑念珠菌血癥6例(60%)，克柔假絲酵母菌血癥2例(20%)，白色念珠菌血癥1例(10%)，血培養(yǎng)及骨髓均見馬尼非青霉菌1例(10%)；其中對卡泊芬凈、兩性霉素、伏立康唑均敏感9例，對氟康唑耐藥2例，馬尼非青霉菌未作藥敏實驗。10例患者中，使用卡泊芬凈治療5例，伏立康唑治療3例，兩性霉素B脂質(zhì)體2例，其中放棄3例(30%)，有效4例(40%)，死亡3例(30%)；見表3。

表3 血液病合并真菌血癥患者病原菌分布及治療轉(zhuǎn)歸

2.2.2 血液病合并病理學確診IFD的病理學、影像學及治療轉(zhuǎn)歸 5例經(jīng)組織病理學確診IFD患者中，經(jīng)皮肺穿刺及支氣管鏡活檢病理組織學診斷肺部曲霉菌感染3例，手術(shù)切除病變組織學病理診斷鼻-眼-腦型毛霉菌感染1例，經(jīng)皮肝穿刺活檢診斷肝臟念珠菌感染1例。影像學特點，胸部CT示肺部空洞、伴暈征1例，左肺下葉外側(cè)實變伴空洞1例，右下肺中葉外側(cè)段部分實變1例。肝臟念珠菌感染1例，腹部CT示肝臟多發(fā)膿腫，(牛眼征)。鼻-眼-腦毛霉菌感染1例，鼻竇CT提示副鼻竇炎，頭顱CT示眼球突出，眶周軟組織水腫及顱內(nèi)膿腫形成。治療轉(zhuǎn)歸，兩性霉素B脂質(zhì)體治療5例(聯(lián)合用藥3例)，卡泊芬凈治療2例，均聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體，伏立康唑治療1例，其中死亡1例(20%)；有4例(80%)，1例完全緩解，3例部分緩解(見表4)。

表4 血液病合并組織病理學確診IFD患者的病理、影像學及治療轉(zhuǎn)歸

附3例血液病合并組織病理學確診IFD患者的臨床特點、病理、影像學特點(見圖1～3)。

A ：左眼眶周組織水腫，左眼球突出(箭頭)；B：雙側(cè)額葉感染性病變；C：鼻腔分泌物真菌培養(yǎng)皿，根霉菌生長；D：見粗大、中間無分隔菌絲。圖1 14歲男性急性淋巴細胞白血病患者的影像及病理資料

A:右肺中葉空洞，腔內(nèi)球形病灶與洞壁之間形成類似空氣半月征的氣體間隙，即空氣新月征(箭頭所指)；B：縱膈窗右肺中葉見空洞形成(箭頭所指)；C:右肺中葉見高密度結(jié)節(jié)(箭頭所指)；D:支氣管鏡取組織活檢見霉菌菌絲(箭頭所指)。圖2 34歲男性急性髓系白血病(M2型)患者的影像及病理資料

A、B、C：腹部CT(平掃+增強)示肝臟多發(fā)低密度，多發(fā)膿腫(箭頭所指)；D： CT引導經(jīng)皮肝穿刺病理提示念珠菌;E、F ：復查腹部CT肝臟多發(fā)消失(抗真菌治療2月后)。圖3 40歲女性原發(fā)耐藥急性髓系白血病患者的影像及病理資料

3 討論

國內(nèi)多中心臨床研究顯示血液病合并IFD危險因素包括：未緩解疾病接受誘導或再誘導化療、中心靜脈置管、化療后發(fā)生粒細胞缺乏等臨床指標[3-4]。本研究中，15例患者均有粒細胞缺乏，中心靜脈置管9例,復發(fā)AML3例，復發(fā)ALL1例，有3例HIV合并AHA，對粒細胞缺乏患者需警惕真菌血癥可能。

IFD 是血液系統(tǒng)惡性腫瘤重要死亡原因之一，國內(nèi)多中心研究數(shù)據(jù)顯示血液惡性疾病確診和臨床診斷IFD患者病死率為 11.7%。念珠菌和曲霉菌是血液病患者 IFD 最常見致病菌[3]。真菌血癥以念珠菌多見；肺部IFD以絲狀真菌為主，其中曲霉菌為主要致病菌[7]。艾滋病合并IFD,常見的病原菌是馬爾尼菲籃狀菌[8]。朱興虎等[9]對血液腫瘤合并真菌血癥回顧性分析顯示23例患者中,13例治愈(56.5%)、8例死亡(34.7%)；2例放棄(8.6%)。馬永超等[10]對16例血液病患者真菌血癥臨床特征回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血培養(yǎng)結(jié)果檢出熱帶假絲酵母菌11株占68.8%，白色假絲酵母菌3株占18.8%，黏性毛孢子菌1株占6.2%，鐮刀菌1株占6.2%。治療有效11例占68.88%。死亡5例，其中2例治療無效，3例放棄治療。

本研究中10例真菌血癥患者，病原菌以念珠菌為主，其中熱帶念珠菌占60%，有1例為血培養(yǎng)及骨髓涂片均見馬爾尼菲籃狀菌。根據(jù)藥敏選擇敏感抗生素治療，放棄3例(30%)均為HIV患者，有效4例(40%)，死亡3例(30%)，總體預后差。

影像學檢查是目前 IFD 診斷的重要手段，侵襲性曲霉病胸部CT影像學出現(xiàn)伴或不伴暈征的致密邊界清楚病變，楔型和節(jié)段性或大葉性實變，結(jié)節(jié)或?qū)嵶儾≡钪谐霈F(xiàn)新月征和空洞形成，是IFD肺部感染臨床標準[10-13]。鐘啟等[14]研究對26例血液病患者肺穿刺活檢物送病理組織學檢查，11例確診為肺部IFD，檢出曲霉菌3例、毛霉菌3例、念珠菌2例、組織胞漿菌1例、新型隱球菌1例，分類不明真菌1例。本研究中，3例肺部曲霉IFD患者，1例胸部CT示肺部空洞、伴暈征，1例胸部CT左肺下葉外側(cè)實變伴空洞，1例胸部CT示右下肺中葉外側(cè)段部分實變，2例經(jīng)皮肺穿刺、1例支氣管鏡活檢病理均檢出曲霉菌，與文獻報道一致。對于血液病患者粒細胞缺乏合并有肺部影像學出現(xiàn)空洞、伴暈征、楔型和節(jié)段性或大葉性實變影，需高度警惕曲霉菌感染可能，尤其對重度或長時間粒細胞缺乏血液惡性疾病化療患者，應采取診斷驅(qū)動治療策略，早診斷、早治療。

包云飛、姚金曉等[15-16]研究顯示播散肝臟念珠菌感染，肝臟CT平掃表現(xiàn)為多發(fā)類圓形等或略低密度結(jié)節(jié)影，增強動脈期表現(xiàn)為結(jié)節(jié)中心低密度無強化區(qū)、周邊為高密度強化環(huán)，即呈“牛眼征”，對診斷有特殊臨床意義。本研究中，1例原發(fā)耐藥的AML患者多次誘導化療，合并嚴重中性粒細胞缺乏，且持續(xù)時間約3周后出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛表現(xiàn)，肝臟CT提示牛眼征，CT引導下經(jīng)皮肝臟穿刺組織病理檢查提示念珠菌感染。

毛霉菌病是一種致死性真菌感染疾病，是僅次于曲霉菌病和念珠菌病的第3位侵襲性真菌病，鼻-眼-腦型毛霉菌病最常見，影像學檢查無特征性表現(xiàn)，進展迅速，死亡率高，早期診斷及治療是關鍵[17-18]。本研究中，1例ALL患者化療后合并嚴重骨髓抑制，粒細胞缺乏，逐漸發(fā)展為鼻-眼-腦型毛霉菌，影像學無特異性，經(jīng)手術(shù)聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體治療，雖然達到部分緩解，但患者永遠失去右眼，治療非常棘手，預后差。

總之，確診IFD依賴血培養(yǎng)及病理學依據(jù)，確診IFD病原菌分布，真菌血癥以念珠菌為主，肺部侵襲性真菌病以曲霉菌為主。對于血液病患者有肺部影像學出現(xiàn)空洞、伴暈征、楔型和節(jié)段性或大葉性實變影，肝臟影像學顯示牛眼征，需高度警惕侵襲性真菌病可能，早診斷、早治療。