王勇 王藝霏 康克國 陳孝剛 馬驥

(四川綿陽四〇四醫(yī)院檢驗(yàn)科，綿陽 621000)

腹瀉型腸易激綜合征(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D)是一種腸道功能性疾病，其發(fā)病機(jī)制具體機(jī)制臨床上還不是很明確[1]。多數(shù)IBS-D患者常伴有細(xì)菌移位，這是一種原存在于腸腔內(nèi)的細(xì)菌和內(nèi)毒素，經(jīng)過某種途徑越過腸黏膜屏障，進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)，侵入體循環(huán)以及肝、脾、肺等遠(yuǎn)隔器官的過程[2]。在重癥胰腺炎、重癥監(jiān)護(hù)患者等重癥患者腸屏障功能受損，原存在于腸腔內(nèi)的細(xì)菌及內(nèi)毒素轉(zhuǎn)移至腸淋巴結(jié)、門脈系統(tǒng)及外周血，導(dǎo)致黏膜下層免疫細(xì)胞異常激活，炎癥介質(zhì)釋放，引發(fā)一系列反應(yīng)綜合征[3]。莫西沙星對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌及非典型致病菌均有很強(qiáng)抗菌活性[4]。但是，使用長期使用莫西沙星會造成腸道細(xì)菌紊亂，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用帶來一定的限制，因此增加新的治療方法尤為重要，而微生態(tài)制劑培菲康中的雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌等活菌成分，可調(diào)整腸道菌群平衡，合成機(jī)體所需的維生素，激發(fā)機(jī)體免疫功能，通過益生菌的生長拮抗效應(yīng)降低有害菌群的繁殖能力，改善腸道微生態(tài)，在治療IBS-D中具有較好的應(yīng)用前景[5]。本研究選擇2017年1月—2018年1月在我院收治的160例伴有細(xì)菌移位的IBS-D患者作為研究對象，探討抗菌藥物莫西沙星聯(lián)合益生菌培菲康治療伴有細(xì)菌移位的IBS-D療效，旨在為臨床治療伴有細(xì)菌移位的腹瀉型腸易激綜合征提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

此次研究選擇2017年1月—2018年1月收治160例IBS-D患者，其中男110例，女50例；年齡為20.5～73.7歲，平均年齡(42.3±7.5)歲；病程為0.5～21.4年，平均病程(10.4±2.8)年。所有患者均符合腸易激綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且近3個(gè)月內(nèi)為活動期。按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為兩組，各80例，其中對照組男57例，女23例；年齡為20.7～73.7歲，平均年齡(42.6±7.8)歲；病程為0.7～20.8年，平均病程(10.4±3.0)年。觀察組男53例，女27例；年齡為20.5～73.1歲，平均年齡(42.1±7.3)歲；病程為0.5～21.4年，平均病程(9.9±2.8)年。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18歲；處于妊娠、哺乳期婦女；具有消化道、胸腹部手術(shù)病史以及近2周使用過導(dǎo)瀉劑、止泄藥等藥物的患者。細(xì)菌位移[7]：腸道內(nèi)寄生的微生物及其毒素，越過腸黏膜屏障大量侵入無菌的腸道以外的腸壁漿膜、腸系膜淋巴結(jié)、門靜脈以及其他遠(yuǎn)處器官。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)過倫理委員會審核后實(shí)施。所有患者實(shí)驗(yàn)之前均簽署知情同意書，并經(jīng)我院倫理委員會同意。兩組患者的一般資料比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法

對照組：給予口服莫西沙星(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150015)治療，400mg/次，1次/d，療程為4周；觀察組：在服用莫西沙星4周后，口服培菲康(上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10950032)2粒，3次/d，療程為4周。

1.3 觀察指標(biāo)

在治療前及治療4周后采集抽取靜脈血2 mL收集于特殊試管中(內(nèi)含40 μL抑肽酶與30 μL的10%EDTA)，離心處理分離血漿，-20℃保存待用。采用酶聯(lián)免疫法定量測定血漿TNF-α、IL-6的含量(均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)；采用Beckman CoulterCytoFLEX流式細(xì)胞儀(購自美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測淋巴細(xì)胞及其CD4+、CD8+細(xì)胞含量。觀察和比較兩組患者治療前后的血漿IL-6、TNF、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平和臨床療效。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

顯效：大便成形，大便次數(shù)1～2次，臨床癥狀消失；有效：大便軟，可成形，大便次數(shù)至少2次，臨床癥狀有所改善；無效：臨床癥狀沒有任何改善，甚至于加重。腹痛評分按照癥狀嚴(yán)重影響工作、癥狀明顯但不影響工作、輕度癥狀、無癥狀為依據(jù)可分為3、2、1、0分；腹瀉癥狀以每日大便次數(shù)為依據(jù)進(jìn)行評分，以≥7次為3分，5～6次為2分，3～4次為1分，1～2次為0分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件。正態(tài)分布的連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組之間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，兩組之間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，兩組之間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的免疫細(xì)胞因子比較

兩組患者治療后IL-6、IL-8、TNF、CD8+均降低(t=2.989，P=0.003；t=10.600，P=0；t=11.142，P=0；t=23.583，P=0；t=13.483，P=0；t=47.851，P=0；t=7.583，P=0；t=10.375，P=0)；CD4+/CD8+升高(t=14.013，P=0；t=16.663，P=0)，且觀察組治療后IL-6、IL-8、TNF、CD8+低于對照組(t=14.583，P=0.00；t=21.934，P=0；t=33.217，P=0；t=12.484，P=0)，CD4+/CD8+高于對照組(t=11.465，P=0)，詳見表1。

表1 比較兩組患者治療前后的免疫細(xì)胞因子Tab.1 The immune cytokines of the two groups were compared before and after treatment

2.2 兩組患者治療后臨床療效比較

對照組治療有效率(62.5%)遠(yuǎn)低于觀察組(95%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=112.624，P=0)，見表2。

表2 比較兩組患者的臨床療效n(%)Tab.2 The clinical efficacy of the two groups was compared,n(%)

2.3 兩組患者治療前后腹痛、腹瀉癥狀評分比較

兩組患者治療后腹痛與腹瀉癥狀評分低于治療前(t=16.435，P=0；t=29.584，P=0；t=18.937，P=0；t=45.764，P=0)，且觀察組患者評分均明顯低于對照組(t=54.586，P=0；t=52.412，P=0)。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

表3 兩組患者治療前后腹瀉癥狀及腹痛評分比較Tab.3 Comparison of diarrhea symptoms and abdominal pain scores between the two groups before and after treatment

對照組1例患者出現(xiàn)口舌干燥、1例患者出現(xiàn)上腹不適；觀察組1例患者出現(xiàn)入睡困難，但未確定是否為藥物導(dǎo)致，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)仍繼續(xù)進(jìn)治療。

3 討論

3.1 發(fā)病機(jī)制

腹瀉型腸易激綜合征是一種腸道功能性疾病，是慢性腹瀉較常見的病因；患者臨床主要表現(xiàn)為腹瀉與腹痛。目前其病因與發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，相關(guān)研究認(rèn)為與胃腸動力異常、內(nèi)臟敏感性增高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感知異常、腦腸軸調(diào)節(jié)異常、腸道感染與炎癥反應(yīng)、精神心理異常等因素有關(guān)[8]。

莫西沙星可有效地抗革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、非典型致病菌以及厭氧菌。此外，對肺炎支原體、肺炎衣原體以及軍團(tuán)菌也有較強(qiáng)的抗菌活性，在治療泌尿生殖系統(tǒng)感染、呼吸系統(tǒng)感染、腹腔感染、重癥急性胰腺炎以及皮膚軟組織感染等疾病中的效果較好[9]。莫西沙星這種良好的藥代動力學(xué)特性以及組織穿透力，患者口服后可迅速吸收，降低其受食物影響的概率[10]。隨著腸道微生態(tài)研究的不斷發(fā)展，大量證據(jù)表明IBS發(fā)病是由于腸道微生物發(fā)生變化所致，無論IBS-D最早是源自外界化學(xué)刺激物或感染，其最終都會導(dǎo)致腸道微生態(tài)發(fā)生變化，當(dāng)腸道內(nèi)的正常菌群和其他有害菌的生態(tài)平衡發(fā)生紊亂的時(shí)候就會導(dǎo)致疾病的發(fā)生[11]。培菲康是一種微生態(tài)制劑，可補(bǔ)充人體腸道內(nèi)的益生菌，這些活性菌在腸道內(nèi)形成天然生物屏障，減少致病菌的移位，增患者對腸道微生物的定植抗力，并且能下調(diào)腸道pH值，減少內(nèi)毒素的形成[12]。

人體腸道內(nèi)寄生大量微生物，益生菌是微生物菌群的主要構(gòu)成者。研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)可致腸黏膜內(nèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，并可使腸易激綜合征患者的炎癥因子TNF-α、IL-6等表達(dá)增強(qiáng)。TNF-α是由活化的巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生一種促炎因子，在神經(jīng)一內(nèi)分泌一免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控中起著重要作用[13]。IL-6主要由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)及造血功能，并在腸易激綜合征等患者的免疫反應(yīng)中起重要作用。研究表明，免疫功能的改變在IBS的發(fā)病中起著重要作用，也有報(bào)道稱IBS功能紊亂由腸道免疫系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致[14]。T淋巴細(xì)胞亞群是提示機(jī)體細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)。CD4+/CD8+比例失調(diào)可引起機(jī)體免疫功能失調(diào)，有害性免疫因子釋放，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在以致細(xì)胞損傷，進(jìn)而使人體的胃腸道感覺、分泌及運(yùn)動功能受到影響[15]。IL-8作為提高溶酶體的活性的一種中性粒細(xì)胞趨化因子，可以提高T細(xì)胞以及嗜堿性粒細(xì)胞活性。研究發(fā)現(xiàn)IL-8可誘導(dǎo)多數(shù)炎癥因子完成炎癥反應(yīng)。本研究顯示，兩組患者治療后IL-6、IL-8、TNF、CD8+均降低，CD4+/CD8+升高，且觀察組治療后IL-6、IL-8、TNF、CD8+低于對照組，CD4+/CD8+高于對照組，對照組治療有效率遠(yuǎn)低于觀察組；兩組患者治療后腹痛與腹瀉癥狀評分低于治療前，且觀察組患者評分均明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。這提示我們抗菌藥物聯(lián)合益生菌培菲康療效顯著。其原因可能是莫西沙星作為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，可以通過干擾Ⅱ、Ⅳ拓?fù)洚悩?gòu)酶來控制DNA拓?fù)浜虳NA復(fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄，因此對患者的神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大，其臨床應(yīng)用存在較大的限制；而微生態(tài)制劑培菲康(雙歧三聯(lián)活菌膠囊)是由雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌組成的三聯(lián)活菌，通過直接補(bǔ)充人體正常生理細(xì)菌，調(diào)整腸道菌群平衡，抑制并清除腸道中致病菌，減少腸源性毒素的產(chǎn)生，促進(jìn)機(jī)體對營養(yǎng)物的消化，合成機(jī)體所需的維生素，激發(fā)機(jī)體免疫功能，在腸道形成強(qiáng)有力的生物屏障和化學(xué)屏障，進(jìn)而發(fā)揮對腸易激綜合癥治療作用[16-17]。

綜上所述，抗菌藥物莫西沙星聯(lián)合益生菌培菲康治療伴有細(xì)菌移位的IBS-D臨床療效顯著，能夠有效改善細(xì)胞炎癥因子水平，改善腹痛、腹瀉癥狀情況，值得臨床廣泛應(yīng)用。