譚汝芳 楊晨

摘要：目的 分析普瑞巴林引起腎功能不全患者出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙的原因與特點(diǎn)，為特殊人群合理使用普瑞巴林提供參考。方法 臨床藥師對(duì)1例腎功能不全患者出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙的用藥過(guò)程進(jìn)行梳理，對(duì)可疑藥物關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，并分析出現(xiàn)不良反應(yīng)的原因以及處置辦法。結(jié)果 普瑞巴林引起腎功能不全患者嗜睡、意識(shí)障礙的可能性大。結(jié)論 醫(yī)務(wù)人員應(yīng)關(guān)注腎功能不全患者的用藥，結(jié)合患者病理生理學(xué)特點(diǎn)、藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、聯(lián)合用藥情況，制定個(gè)體化用藥方案，保障患者的用藥安全。

關(guān)鍵詞：普瑞巴林；腎功能不全；嗜睡；意識(shí)障礙

普瑞巴林是一種神經(jīng)性鎮(zhèn)痛藥，主要用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性外周神經(jīng)痛，以及纖維肌痛，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、乏力、嗜睡、思維異常、意識(shí)障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)及外周水腫。普瑞巴林進(jìn)入人體后，基本不經(jīng)肝代謝，消除半衰期為6h，主要以原型經(jīng)腎臟排泄。腎功能不全時(shí)，藥物排泄速度的改變或清除量降低，有增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)將臨床藥師參與一例腎功能不全老年患者服用普瑞巴林膠囊后出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙的中樞神經(jīng)不良反應(yīng)的病例進(jìn)行分析，以期提高醫(yī)護(hù)人員對(duì)腎功能不全患者安全用藥的風(fēng)險(xiǎn)警戒意識(shí)。

1病史摘要

患者女，90歲，身高155cm，體重35kg，于2021年6月22日因“腹痛1周，加重2d”入院?；颊?周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹痛，以右上腹陣發(fā)性絞痛為主，伴惡心、嘔吐胃內(nèi)容物，考慮為“急性膽囊炎”，門(mén)診予抗感染、抑酸、止痛等對(duì)癥處理后，癥狀好轉(zhuǎn)。2d前患者突發(fā)下腹部劇痛，進(jìn)食后嘔吐胃內(nèi)容物，伴有后腰脹痛。自發(fā)病以來(lái)，患者精神疲倦，食欲、睡眠差，尿量減少?；颊呒韧蛩哒系K間斷每晚一次服用艾司唑侖1mg 。入院查體：體溫36.2℃，心率82次/min，血壓120/74 mmHg，神志清楚，皮膚鞏膜無(wú)黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，心肺無(wú)明顯異常，全腹部壓痛，下腹部明顯，無(wú)反跳痛，Murphy征陽(yáng)性，腎區(qū)叩痛，雙下肢無(wú)水腫。入院腎功能檢查示BUN 10.5 mmol/L，CR 146μmol/L。入院診斷為：①腹痛查因，疑似急性膽囊炎；②腎功能不全。

2診療經(jīng)過(guò)

入院后完善血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及腹部CT等相關(guān)檢查，并予每天一次靜脈滴注艾普拉唑鈉10mg抑酸、間苯三酚80mg止痛，頭孢曲松鈉1.0g 抗感染，以及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。6月24日患者訴夜間腰部疼痛明顯，入睡困難，予每晚一次艾司唑侖片1mg鎮(zhèn)靜安眠。6月25日患者訴腰部持續(xù)性酸痛，完善相關(guān)檢查后診斷為骨質(zhì)疏松癥，當(dāng)天下午約6點(diǎn)服用普瑞巴林膠囊75mg止痛。6月26日約8點(diǎn)再次服用普瑞巴林膠囊75mg，中午約13點(diǎn)患者出現(xiàn)嗜睡，難以喚醒。高聲喚醒后，患者表情呆滯、神情淡漠，不能與人交流，對(duì)外界反應(yīng)差，予心電、血氧飽和度監(jiān)護(hù)，急查血生化指標(biāo)、感染指標(biāo)及顱腦CT均未見(jiàn)明顯異常，腎功能BUN 3.8mmol/L，CR 109μmol/L。臨床藥師再次進(jìn)行醫(yī)囑審核并查閱相關(guān)資料后，建議立即停用普瑞巴林膠囊及艾司唑侖片，醫(yī)生采納建議。6月27日患者嗜睡狀態(tài)明顯減輕，喚醒后能與人簡(jiǎn)單交流。6月28日患者精神基本恢復(fù)正常，訴夜間腰痛，入睡困難，予每日一次鮭降鈣素注射液50IU皮下注射 緩解疼痛，每晚一次艾司唑侖片1mg鎮(zhèn)靜安眠。6月29日～7月6日，患者腰部疼痛逐漸緩解，7月7日出院，期間未再出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙。

3分析討論

3.1 患者出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙與其他疾病或病因相關(guān)性

患者既往無(wú)高血壓、冠心病等病史，出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙后，血壓、脈搏、血氧飽和度無(wú)異常，急查顱腦CT后提示腔隙性腦梗塞，老年性腦改變，余無(wú)異常。腔隙性腦梗多為急性起病，主要表現(xiàn)語(yǔ)言功能、視覺(jué)功能和運(yùn)動(dòng)功能障礙，但較少引起意識(shí)障礙，基本可排除心腦血管的疾病；患者為急性膽囊炎，經(jīng)治療后癥狀明顯緩解，急查血常規(guī)WBC 3.11×109/L，Neut% 60.5%，PCT 0.08 ng/ml，可排除急性重癥感染性疾?。换颊呒韧鶡o(wú)糖尿病、肝病，急查肝功能、血糖、電解質(zhì)均未見(jiàn)異常，可排除代謝障礙及電解質(zhì)紊亂。由此可見(jiàn)，患者出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙與原患疾病及其他病因無(wú)明顯相關(guān)性。

3.2 患者出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙與普瑞巴林的相關(guān)性

根據(jù)我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者在服用常規(guī)劑量普瑞巴林膠囊后約18h出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙的癥狀，有合理的時(shí)間先后順序。（2）普瑞巴林膠囊的說(shuō)明書(shū)中明確記載嗜睡、意識(shí)障礙是常見(jiàn)不良反應(yīng)，且老年患者的發(fā)生率更高，這可能與老年人腎功能減退，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)藥物更敏感相關(guān) [1]。（3）聯(lián)合使用的藥物中，艾司唑侖片也可引起嗜睡、運(yùn)動(dòng)障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。但患者既往及再次用藥均未出現(xiàn)嗜睡等不良反應(yīng)，基本可排除與艾司唑侖的相關(guān)性。而艾普拉唑鈉、頭孢曲松鈉、間苯三酚無(wú)嗜睡、意識(shí)障礙的中樞不良反應(yīng)，且一直在使用，可見(jiàn)不良反應(yīng)與這些藥物也無(wú)明顯相關(guān)性。（4）停用普瑞巴林膠囊2d后，患者精神狀態(tài)恢復(fù)正常，住院期間未再使用該藥物，也未再出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙的情況。另外，有文獻(xiàn)[2～3]報(bào)道普瑞巴林引起意識(shí)障礙、嗜睡的中樞不良反應(yīng)。綜上所述，患者出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙很可能與普瑞巴林膠囊相關(guān)。

3.3 普瑞巴林引起嗜睡、意識(shí)障礙的機(jī)制

普瑞巴林是γ-氨基丁酸（GABA）的結(jié)構(gòu)類似物，不代謝為GABA，不與GABA受體或其他受體結(jié)合，也不會(huì)改變GABA的吸收或降解，主要通過(guò)特異性結(jié)合興奮性神經(jīng)系統(tǒng)（末端觸及神經(jīng)元）突觸前電壓門(mén)控鈣離子通道的亞基α2δ蛋白，減少鈣離子內(nèi)流，從而減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素和P物質(zhì)等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，增加神經(jīng)性GABA的含量控制神經(jīng)性疼痛，有效治療神經(jīng)損傷后的自發(fā)性疼痛[4]。目前，對(duì)普瑞巴林引起嗜睡、意識(shí)障礙的機(jī)制尚不清楚，可能與普瑞巴林抑制了P-、Q-和n型電壓門(mén)控鈣通道的去極化依賴性鈣內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少相關(guān)。這些通道在小腦和海馬的表達(dá)水平最高，而小腦和海馬的功能障礙或活動(dòng)下降與失調(diào)、嗜睡、認(rèn)知障礙有關(guān)。 普瑞巴林的口服生物利用度約為90%，不受食物影響，消除半衰期為6h，重復(fù)給藥后1～2d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，主要以原型經(jīng)腎排泄，易引起藥物在腎功能減退患者體內(nèi)蓄積。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)[5]報(bào)道，腎功能不全患者肌酐清除率在30～60ml/min之間，普瑞巴林的日劑量應(yīng)減少50%；且肌酐清除率每降低50%，每日劑量應(yīng)進(jìn)一步降低約50%。郭歆等 [6]等關(guān)于普瑞巴林膠囊的人體藥動(dòng)學(xué)研究指出，普瑞巴林不良事件發(fā)生率呈劑量依賴性，即隨劑量的增加，不良反應(yīng)發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度都有所加強(qiáng)。其中，發(fā)生頻率較高的不良反應(yīng)為頭暈、惡心及嗜睡，以輕、中度為主，嚴(yán)重的也可引起意識(shí)障礙。本病例患者為90歲高齡，體重35kg ，入院時(shí)CR 146μmol/L，服用普瑞巴林膠囊150mg后出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙，復(fù)查腎功能檢查BUN 3.8mmol/L，CR 值109μmol/L，肌酐清除率為16.8ml/min，藥物在體內(nèi)蓄積從而引起嗜睡、意識(shí)障礙的不良反應(yīng)。根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，應(yīng)調(diào)整為25～50mg/d，每日一次或分兩次服用。

一般而言，普瑞巴林引起嗜睡、意識(shí)障礙的發(fā)生率極低，150mg/d時(shí)嗜睡發(fā)生率僅12%，300mg/d時(shí)也只有18%；而意識(shí)障礙更低，150mg/d時(shí)僅2%，300mg/d時(shí)為18%。近年國(guó)內(nèi)研究[7]表明，服用普瑞巴林的患者出現(xiàn)頭暈和嗜睡的危險(xiǎn)因素為同時(shí)服用阿片類藥物和年齡大于65歲。國(guó)內(nèi)有研究[8]報(bào)道表明，普瑞巴林與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑阿片類、苯二氮?類聯(lián)合使用，可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)如嗜睡、意識(shí)障礙等。本病例患者為90歲老年女性，同時(shí)服用艾司唑侖片，該藥主要作用于苯二氮?受體，加強(qiáng)中樞神經(jīng)內(nèi)GABA受體作用，影響邊緣系統(tǒng)功能而起到抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠作用。盡管普瑞巴林基本不與艾司唑侖產(chǎn)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，但兩者聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)GABA系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用可能以疊加的方式增強(qiáng)了中樞抑制作用，從而增加普瑞巴林的嗜睡、意識(shí)障礙等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

當(dāng)患者出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)時(shí)，及時(shí)停用可疑藥物普瑞巴林，結(jié)合患者既往病史及病情，考慮為容量不足引起的腎前性腎功能不全，積極補(bǔ)液的同時(shí)對(duì)患者對(duì)進(jìn)行監(jiān)護(hù)、評(píng)估。停藥后1～2d后，癥狀無(wú)明顯改善者，可根據(jù)腎功能損傷程度決定是否是使用血液透析。

4小結(jié)

近年來(lái)，普瑞巴林被臨床廣泛用于各種慢性疼痛的治療，而臨床醫(yī)師跨專業(yè)用藥時(shí)往往只關(guān)注該藥的止痛效果，忽視了藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。在老年人及腎功能不全患者使用普瑞巴林前，醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史、用藥史，結(jié)合聯(lián)合用藥及腎功能，以評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)腎功能指標(biāo)及時(shí)調(diào)整劑量，從小劑量開(kāi)始，緩慢滴定劑量。在本病例的治療過(guò)程中，臨床藥師充分發(fā)揮了自身的專業(yè)特長(zhǎng)，為臨床醫(yī)生提供詳細(xì)的藥物不良反應(yīng)信息，協(xié)助醫(yī)生確定引起不良反應(yīng)的藥物，并及時(shí)停用可疑藥物，對(duì)患者的診治起到一定作用。另外，作為臨床藥師應(yīng)關(guān)注老年人、腎功能不全等特殊人群的用藥安全，熟悉藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及不良反應(yīng)，密切監(jiān)護(hù)患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。一旦出現(xiàn)應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度及時(shí)減量、停藥及調(diào)整用藥方案，以確保臨床用藥安全。

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