朱孜璇，田啟威，2，楊仕平*

（1.上海師范大學化學與材料科學學院，上海 200234；2.上海健康醫(yī)學院上海市分子影像學重點實驗室，上海 201318）

0 引言

癌癥目前是全球最常見的威脅生命的疾病之一，也是世界上人類死亡的主要原因之一［1］.傳統(tǒng)的癌癥治療類型是化學療法（CT）、放射療法和手術(shù)治療［2-4］.然而，這些方法有許多難以克服的缺點，比如：對惡性腫瘤組織的特異性較差，容易產(chǎn)生耐藥性和全身副作用［5-6］.因此，需要開發(fā)新的治療方法，使其可以消除癌細胞或癌組織，同時不會對正常細胞或組織造成損傷和副作用.光熱療法（PTT）作為傳統(tǒng)癌癥治療方法的替代或補充，其具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、恢復(fù)快的優(yōu)點.PTT通過光熱試劑在近紅外（NIR）光的照射下，不斷吸收熱量，使局部溫度升高，選擇性破壞異常細胞，從而達到治療癌癥的目的［7］.由于局域表面等離子體共振（LSPR），等離子體金納米顆粒表現(xiàn)出獨特的納米尺寸和光學性質(zhì)［8-9］.各種金納米結(jié)構(gòu)，比如膠體粒子、納米殼、納米籠、納米棒和納米玫瑰的聚集體，已經(jīng)被證明可用于癌癥治療中的NIR PTT.在這些聚集體中，由于金納米棒（Au NRs）與金納米球（Au NPs）相比于其他結(jié)構(gòu)制備簡單，受到科研人員的廣泛關(guān)注.Au NPs的最大吸收波長位于400～600 nm之間，在活體治療中，會產(chǎn)生非常低的光穿透率，從而導(dǎo)致PTT效果不顯著［10］.相比之下，由于Au NRs有2個LSPR峰，其吸收峰位置強烈依賴于棒的長徑比大小，可以從可見區(qū)到NIR區(qū)進行調(diào)整，從而達到更高的光熱轉(zhuǎn)換效率［11］.

盡管Au NRs的光熱性能優(yōu)異，但是其光熱穩(wěn)定性較差，在激光照射后，Au NRs的形狀、分散性以及紫外吸收光譜都發(fā)生了明顯的改變.研究人員通過結(jié)構(gòu)設(shè)計、復(fù)合材料制備和協(xié)同治療等多種方式提高Au NRs在PTT中的光熱性能和穩(wěn)定性.但很少有文章針對此納米材料在PTT中的研究進展進行綜述，因此，本文作者歸納了基于Au NRs的納米材料在近紅外一區(qū)（NIR-I）和近紅外二區(qū)（NIR-Ⅱ）激光照射增強的PTT，以及其他的療法增強PTT，為開發(fā)新穎的化學試劑提供了思路.

1 不同近紅外激光驅(qū)動的PTT

與紫外光和可見光相比，NIR光與生物組織的相互作用相對較弱，對人體危害更小，從而更適用于體內(nèi)治療.目前的光學療法主要利用NIR-I（700～1 000 nm）的NIR光進行，組織穿透深度有限（約1 cm）［12］.相比之下，在NIR-Ⅱ（1 000～1 700 nm），光散射可以在皮膚、腦和肌肉等各種生物組織中受到顯著抑制，具有更好的組織穿透性［13］.

1.1 NIR-I激光驅(qū)動Au NRs PTT

目前，合成Au NRs最主要的方法是金種子生長法，這種方法可以很容易地合成紫外吸收在800 nm左右的短Au NRs，其主要吸收坐落于NIR-I.因此，基于Au NRs的PTT主要是NIR-I驅(qū)動.ZHONG等［14］合成了用于協(xié)同近紅外觸發(fā)的光動力學療法（PDT）/光熱治療的層次化雙反應(yīng)可裂解納米系統(tǒng)——Au NRs/Cur/UCNPs@PBE，其紫外-可見光譜（UV-vis）的吸收在850 nm左右，利用NIR-I（808 nm）激光照射腫瘤部位，Au NRs把光能轉(zhuǎn)換成熱能，大大提高了腫瘤內(nèi)的溫度.同時，由于稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料（UCNPs）的存在，激發(fā)姜黃素與癌細胞內(nèi)的氧氣（O2）反應(yīng)生成單線態(tài)氧（1O2），為在單個納米平臺通過高性能整合PDT和PTT開辟了可能性.

如圖1所示，XU等［15］開發(fā)了一種基于透明質(zhì)酸（HA）功能化的Au NRs的酸堿/近紅外（pH/NIR）雙觸發(fā)藥物釋放納米平臺（GNRs-HA-FA-DOX），用于乳腺癌的CT協(xié)同PTT.其利用種子法合成了UV-vis吸收為802 nm的Au NRs，用808 nm激光（功率密度：1.5 W·cm-2）照射小鼠的腫瘤部位5 min，溫度升高了40℃左右，足以殺死癌細胞.同時，由于腫瘤內(nèi)的微酸性環(huán)境以及PTT提供的熱量，使阿霉素（DOX）大量釋放，進一步輔助癌癥治療.

圖1 GNRS-HA-FA-DOX作用的機理圖以及體內(nèi)驗證材料的治療效果圖.（a）pH/NIR雙響應(yīng)GNRS-HA-FA-DOX靶向遞送和PTT協(xié)同CT治療乳腺癌的示意圖；（b）不同材料的UV-vis吸收圖譜；（c）不同材料體內(nèi)光熱（PT）成像圖

1.2 NIR-Ⅱ激光驅(qū)動Au NRs PTT

在PTT中，目前大多數(shù)研究集中在NIR-I窗口，而對NIR-Ⅱ窗口的研究很少.與NIR-I窗口相比，NIR-Ⅱ窗口被認為具有更深的組織穿透能力、更高的輻射上限和更大的組織耐受性，并且在光熱轉(zhuǎn)換中顯示出更大的應(yīng)用潛力［16-17］.因此，NIR-Ⅱ窗口中的光熱試劑引起了越來越多的研究興趣.目前，將金納米材料的LSPR峰穩(wěn)定地從NIR-I移到NIR-Ⅱ的方法較少.一些具有超高縱橫比或極薄殼層的Au NRs，雖然可以實現(xiàn)NIR-Ⅱ吸收，但它們中的大多數(shù)光穩(wěn)定性較差，限制了其治療效果［18］.除此之外，通過表面包覆也會引起吸光度的紅移或藍移.例如，SHI等［19］發(fā)現(xiàn)氧化亞銅（Cu2O）層可以使Au NRs的最高吸收峰從600 nm紅移到800 nm，但是大多數(shù)金屬氧化物具有生物毒性.因此，開發(fā)具有生物相容性和刺激響應(yīng)的等離子體包覆Au NRs涂層仍然是一個巨大的挑戰(zhàn).

ZHOU等［20］使用二元表面活性劑晶種生長法合成了長徑比為6.7的長金納米棒（LAuNRs），如圖2所示，其最大紫外吸收峰為1 064 nm，在NIR-Ⅱ（1 064 nm）激光照射下，溫度可升高38.1℃，可作為高效的NIR光熱劑，其表現(xiàn)出約20%的高NIR光熱轉(zhuǎn)換效率和優(yōu)異的光熱穩(wěn)定性.即使在6 mm厚的豬肉組織表面涂覆LAuNRs水分散體，在1 064 nm，1.0 W·cm-2的激光照射下，溫度仍可增加13.1℃.這些結(jié)果都表明LAuNRs作為NIR-Ⅱ窗口中的有效光熱劑具有很大的潛力.

圖2 LAuNRs的表征.（a）LAuNRs的透射電子顯微鏡（TEM）圖；（b）LAuNRs的UV-vis吸收圖譜；（c）LAuNRs水分散體和純水在1 064 nm激光（1.0 W·cm-2）照射下的光熱曲線；（d）在1 064 nm激光照射下（1.0 W·cm-2），厚度為0，2，4，6 mm豬肉組織的LAuNRs水分散體的光熱曲線

2 基于Au NRs的NIR-Ⅱ協(xié)同治療

通過以上對比，NIR-Ⅱ激光相對NIR-I具有明顯的優(yōu)勢，特別是在一些治療材料的幫助下，NIR-Ⅱ的PTT可以與多種治療方法結(jié)合，以提高治療效果.文章綜述了基于Au NRs在NIR-Ⅱ區(qū)的PTT聯(lián)合其他治療，從而達到增強PTT效果，將會在癌癥治療領(lǐng)域中發(fā)揮更重要的作用.

2.1 NIR-ⅡPTT/PDT協(xié)同治療

PDT是一種通過在激光照射下，光敏劑與O2反應(yīng)生成活性氧（ROS），從而選擇性的殺死癌細胞.由于其具有雙重選擇性且對正常組織損傷較小，受到廣泛的關(guān)注［21］.但是，由于光敏劑吸收可見光較多，近紅外光吸收較少，而可見光不能深入生物組織，其PDT效果并不明顯.升高腫瘤組織的溫度可以促進PDT的效果，聯(lián)合PTT與PDT協(xié)同作用可以提高惡性腫瘤的治療效果［22］.

CHEN等［23］成功合成了具有刺激響應(yīng)的多功能納米平臺——DOX-Pt-tipped Au@ZIF-8，在1 064 nm激光照射下，與單獨Au NRs以及鉑金包覆的金納米棒（Pt-covered Au NRs）相比，由于等離子體共振可以更有效地生成電子-空穴對，鉑金尖端的金納米棒（Pt-tipped Au NRs）具有更優(yōu)異的光熱和光動力學性能，如圖3所示.激光照射產(chǎn)生的熱量可以增強鉑（Pt）的催化活性，改善氧水平，從而緩解腫瘤缺氧環(huán)境.同時，DOX-Pt-tipped Au@ZIF-8在NIR-Ⅱ區(qū)的強吸收和高原子序數(shù)（high-Z）元素（Au，Pt）為PT成像和電子計算機掃描（CT）成像提供了可能性.體外和體內(nèi)實驗結(jié)果表明：DOX-Pt-tipped Au@ZIF-8具有顯著的協(xié)同等離子增強PTT/PDT作用，并成功地抑制了腫瘤生長.綜上所述，此研究為設(shè)計一種合理的PT/CT成像引導(dǎo)的NIR-Ⅱ區(qū)協(xié)同CT-光療納米平臺提供了一個思路.

圖3 DOX-Pt-tipped Au@ZIF-8作用的機理圖以及體外體內(nèi)驗證材料的治療效果圖.（a）在NIR-Ⅱ激光下DOX-Pt-tipped Au@ZIF-8納米平臺光療和多模態(tài)成像引導(dǎo)的協(xié)同抗癌療法的示意圖；（b）不同材料的體外治療效果；（c）不同方法治療后小鼠腫瘤體積的變化情況

2.2 NIR-ⅡPTT/CT協(xié)同治療

CT是一種常見的癌癥臨床治療方法，但由于CT藥物不能特異性識別癌細胞，在殺死癌細胞的過程中還會殺死正常細胞，對人體的毒副作用較大［24］.當CT與PTT聯(lián)合時，可以增強細胞對藥物的攝取，并在腫瘤部位觸發(fā)藥物釋放，從而相應(yīng)地提高治療效果，減少副作用［25］.

WANG等［26］構(gòu)建了一種可注射的海藻酸鈣（ALG-Ca2+）水凝膠，以捕獲玉米狀金/銀納米棒（Au/Ag NRs）和親水化療藥物鹽酸阿霉素（DOX·HCl），最終合成NR/DOX/ALG水凝膠（其中NR表示Au/Ag NRs），從而實現(xiàn)PTT/CT協(xié)同的局部治療，如圖4所示.將復(fù)合水凝膠局部注射到腫瘤組織后，ALG通過Ca2+介導(dǎo)的交聯(lián)快速形成水凝膠，可以有效地將Au/Ag NRs和DOX固定在腫瘤部位.Au/Ag NRs在NIR-Ⅱ窗口具有很強的吸收，在1 064 nm的激光照射下可以產(chǎn)生大量的熱，從而立即消融大多數(shù)腫瘤細胞.同時，DOX可以破壞殘留的腫瘤細胞.此外，PTT產(chǎn)生的熱量能夠觸發(fā)DOX從水凝膠中按需釋放.此研究通過聯(lián)合PTT/CT為局部癌癥治療提供了良好的策略.

圖4 可注射ALG水凝膠作用機理圖以及體內(nèi)體外驗證材料的治療效果圖.

2.3 NIR-ⅡPTT/化學動力學療法（CDT）協(xié)同治療

CDT通過金屬離子介導(dǎo)的芬頓或類芬頓反應(yīng)來催化腫瘤微環(huán)境中過表達的過氧化氫（H2O2）產(chǎn)生劇毒的羥基自由基（·OH），從而導(dǎo)致癌細胞凋亡或壞死［27-28］.PTT產(chǎn)生的熱量提高了腫瘤部位的溫度，高溫可以促進芬頓或類芬頓反應(yīng)的速度，從而快速產(chǎn)生大量的·OH，達到殺死腫瘤細胞的目的.

如圖5所示，HE等［29］將GNR（金納米棒）涂上二氧化硅（SiO2），然后用二氧化錳（MnO2）覆蓋得到的GNR@SiO2@MnO2（GSMs）納米材料.制備的納米材料有2種方法使Au NRs的LSPR峰紅移至NIR-Ⅱ：1）在合成Au NRs的過程中，調(diào)節(jié)AgNO3的用量，隨著AgNO3的用量變多，Au NRs的UV-vis從670 nm紅移至850 nm；2）在SiO2包覆金納米棒GNR@SiO2（GS）的表面覆蓋一層MnO2層，導(dǎo)致了Au NRs周圍折射率的變化，通過調(diào)節(jié)MnO2層的厚度，可以調(diào)節(jié)Au NRs的LSPR峰值，隨著MnO2厚度的增加，Au NRs的LSPR峰值紅移增大.所制備的具有NIR-Ⅱ等離子體特性的GSMs可用于NIR-Ⅱ光聲成像（PAI）和PTT，并且腫瘤微環(huán)境中H2O2和H+水平的升高可以使MnO2層降解為Mn2+，從而實現(xiàn)磁共振成像（MRI）和CDT.這種在NIR-Ⅱ窗口下，將PTT，CDT和MRI以及PAI結(jié)合在一起的多模態(tài)影像指導(dǎo)的協(xié)同治療，為開發(fā)更新型的NIR-Ⅱ試劑指明了新的研究方向.

圖5 GSMs的制備、作用機理及不同方法調(diào)控Au NRs的UV-vis圖.

3 結(jié)論與展望

最近幾年由于Au NRs在PTT中的應(yīng)用治療效果優(yōu)異且毒副作用可忽略不計，在臨床上擁有廣闊的應(yīng)用前景.Au NRs作為光熱劑在PTT中發(fā)展迅速，本文作者概述了Au NRs在NIR-I，NIR-Ⅱ不同的PTT效果，以及與其他治療手段相結(jié)合所展現(xiàn)出優(yōu)異的癌癥治療效果.除此之外，由于Au NRs具有高比表面積、高效的傳質(zhì)特性、良好的生物相容性、高度靈敏的縱向等離子體共振（SPR），以及在高離子強度條件下的高穩(wěn)定的固有性質(zhì)，在不同類型的納米生物傳感器（壓電、光學、電化學和熱/量熱生物傳感器）的設(shè)計中起著關(guān)鍵的作用.但是，由于Au NRs在癌癥治療上仍有許多弊端，例如光熱穩(wěn)定性不好導(dǎo)致一次比一次治療效果差，限制了其PTT的治療效果.因此，為了達到更好的PTT治療效果，提高癌癥治療效率，迫切需要開發(fā)新型、高效、生物相容性良好的光熱試劑.隨著納米醫(yī)學的蓬勃發(fā)展，Au NRs在癌癥治療方面將具有更廣闊的應(yīng)用前景.