文/童錫寶，黃艷嬌，鄒君,曹黎明

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種四碳含硫氨基酸,它是蛋氨酸循環(huán)中的正常代謝產(chǎn)物,也是許多甲基化反應(yīng)和能量代謝的重要中間產(chǎn)物。Hcy缺乏會導(dǎo)致能量代謝障礙及激素合成障礙等代謝性疾病。先天性和后天獲得性因素均可干擾Hcy正常代謝,引起Hcy 代謝障礙繼發(fā)在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生高同型半胱氨酸血癥 (HHcy)。任何原因?qū)е碌拇x酶缺陷或不足（如葉酸、維生素B12和B6的缺乏等）均可造成 Hcy在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生高同型半胱氨酸血癥和繼發(fā)類似動脈粥樣硬化的病變。HHcy是各類腦血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腦小血管疾病泛指腦小血管各種病變所致的一種臨床、影像及病理表現(xiàn)的綜合征。缺血性腦血管?。òㄇ幌缎阅X梗和腦白質(zhì)病變）又在CSVD患者中占一半以上。研究表明，HHcy是腦小血管疾病的危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致認(rèn)知障礙和癡呆。因此臨床要及時(shí)診斷并治療Hcy，以預(yù)防腦血管事件，現(xiàn)對近年來的研究展開論述。

1 治療高同型半胱氨酸血癥的方法

目前公認(rèn)正常血漿中Hcy 范圍為5～15μmol/L，＞15μmol/L為HHcy。HHcy患者的Hcy＞ 15μmol / L時(shí)建議給予降HHcy治療。葉酸是目前治療HHcy最有效的措施之一，甚至可降低非維生素缺乏者的Hcy水平。補(bǔ)充葉酸可以促進(jìn)同型半胱氨酸的甲基化, 降低血Hcy水平。葉酸合適的治療劑量目前還存在爭議，有研究顯示2mg/d的劑量已經(jīng)足夠，但也有研究顯示葉酸5mg/d 治療HHcy 療效更好。補(bǔ)充葉酸0.5～5.0mg/d 可降低 Hcy 水平約25%。國內(nèi)目前常用的是0.4mg/片和5mg/片，從切合實(shí)際及性價(jià)比而言還是選擇5mg/d的用法比較合適。B 族維生素是Hcy甲基化的重要輔助因子，約50%因胱硫醚-β-合酶缺陷所致HHcy的患者用維生素B6 (100mg/d) 治療有效。非維生素B12缺乏患者，用維生素B12治療最大限度只能降低Hcy水平的10%～15%，單獨(dú)使用維生素B6、B12，其降低血Hcy的作用可能并不明顯，只有同時(shí)應(yīng)用葉酸時(shí)才能顯著降低血漿Hey水平。多數(shù)研究及臨床實(shí)踐均是聯(lián)合葉酸和維生素B12(或甲鈷胺）治療HHcy。葉酸5mg／d,維生素B6100mg/d, 維生素B12(甲鈷胺）500ug/d可同時(shí)一次服用。

2 治療HHcy能夠防治缺血性腦小血管疾病

HHcy的作用可分為神經(jīng)毒性和血管毒性兩大類，其毒性包括內(nèi)皮細(xì)胞毒性、脂質(zhì)過氧化、單核細(xì)胞粘附于血管壁增加、血小板粘附性增加(血栓形成的傾向)、平滑肌增生和神經(jīng)元細(xì)胞凋亡等。國外的多中心大樣本、雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，HHcy可有效地被補(bǔ)充葉酸、VitB6和VitB12等糾正，且長期的葉酸治療可有效地降低血Hcy水平，逆轉(zhuǎn)動脈內(nèi)皮功能紊亂和改善內(nèi)皮功能。HHcy可以刺激平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞，釋放單核細(xì)胞趨化蛋白刺激內(nèi)皮細(xì)胞，其中單核細(xì)胞趨化蛋白促進(jìn)單核細(xì)胞附著于內(nèi)皮細(xì)胞，并在內(nèi)皮下積聚，這是粥樣斑塊形成的基礎(chǔ)。降低Hcy對于HHcy患者預(yù)防動脈粥樣硬化及延緩其進(jìn)展具有重要價(jià)值，對HHcy合并高血壓患者，給予降HHcy治療有助于更好控制血壓，眾所周知高血壓是卒中的首要危險(xiǎn)因素，控制好血壓有助于防治腦卒中。研究顯示，聯(lián)用葉酸優(yōu)化組治療后的收縮壓、舒張壓及Hcy 值均顯著低于對照組(P＜0.05），但比較兩組患者治療前后的 C反應(yīng)蛋白水平無顯著性差異，優(yōu)化組和對照組的心腦血管事件發(fā)生率分別為5.56%和34.44%（P＜0.05）。高血壓合并HHcy容易引發(fā)腦卒中等心腦血管疾病，臨床上常規(guī)應(yīng)用降壓藥的同時(shí)補(bǔ)充葉酸，能夠更好地控制血壓及Hcy水平，降低心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。綜上可以看出治療HHcy可改善內(nèi)皮功能，減少炎癥反應(yīng)，防治高血壓，延緩動脈硬化，最終可以達(dá)到防治CSVD的效果。

3 治療HHcy在防治缺血性腦小血管病存在的問題與對策

用維生素治療HHcy目前存在以下問題：維生素治療僅對因飲食、酗酒等習(xí)慣不良而缺乏維生素的HHcy患者有效，對遺傳性因素(如Hcy代謝酶的缺陷）所致的HHcy療效仍存爭議，過量的攝入B族維生素可引起哮喘、蕁麻疹、濕疹等不良反應(yīng)，可加速腎衰患者的病情惡化。維生素B12過量可導(dǎo)致葉酸缺乏，反之過量葉酸也可導(dǎo)致維生素B12不足。大多數(shù)HHcy患者僅伴隨一種維生素的缺乏，三種維生素同時(shí)缺乏極為罕見，若不加區(qū)分地給予不同HHcy患者相同方案的降低Hcy用藥，會引起一些副作用。最好在治療前先檢測人體的維生素和葉酸水平，甚至檢測患者Hcy代謝相關(guān)的基因，依據(jù)患者血漿的葉酸、維生素B12的不同水平和基因表型，有針對性地補(bǔ)充患者所缺乏的特定維生素，能取得較好的臨床效果并避免不必要的副作用。

目前雖然有許多基礎(chǔ)研究(比如動物模型等）顯示治療HHcy對血管及內(nèi)皮功能保護(hù)有效果，也公認(rèn)HHcy是缺血性腦小血管病的危險(xiǎn)因素，但是比較有說服力的能證實(shí)降低Hcy臨床療效的研究還存在較大爭議。2006年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道的隨機(jī)將5522名≥55歲患有血管疾病或糖尿病的患者隨機(jī)分成兩組，分別服用葉酸、維生素B6和維生素B12，平均治療5年,結(jié)果并不能降低患者發(fā)生冠心病和卒中的風(fēng)險(xiǎn)。2011年在一項(xiàng)4110名患者參加的雙盲對照試驗(yàn)研究中顯示在腎移植受者中使用高劑量葉酸、b6和b12復(fù)合維生素并不能減少復(fù)合心血管疾病的結(jié)局、全因死亡或依賴透析的腎功能衰竭。目前還沒有足夠的證據(jù)推薦常規(guī)篩查和用B族維生素治療HHcy以預(yù)防動脈粥樣硬化性血管疾病。

預(yù)防中風(fēng)的維生素干預(yù)試驗(yàn)顯示，對既往非致殘卒中患者給予聯(lián)合高劑量維生素治療未顯示對預(yù)防血管事件有效，然而在該研究中排除維生素B12吸收不良的、接受過腸外維和其他途徑補(bǔ)充維生素B12的患者以及腎功能衰竭患者，高劑量維生素治療組的腦卒中發(fā)生率明顯降低。但后來的研究沒有證實(shí)上述結(jié)論，在心血管高危人群中，補(bǔ)充葉酸對減少和預(yù)防卒中沒有明顯作用。國外有對遺傳性疾病導(dǎo)致HHcy繼發(fā)TIA發(fā)作給予補(bǔ)充葉酸和B族維生素獲得明顯預(yù)防TIA發(fā)作的個案報(bào)道。目前國內(nèi)多是小樣本的單中心臨床研究，尚缺大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲對照的臨床研究來證實(shí)HHcy藥物治療及二級預(yù)防的效果，且不少研究方法還存在缺陷，研究結(jié)論難以讓人信服。

4 總結(jié)與展望

治療HHcy對CSVD有預(yù)防效果。明確哪些伴有HHcy的CSVD患者(比如是生活方式繼發(fā)的HHcy還是遺傳因素導(dǎo)致的HHcy)可能受益于維生素+葉酸治療HHcy是研究關(guān)鍵之一，只有合適的CSVD人群給予降低HHc才可能取得理想的預(yù)期效果。其次選擇合適的評估指標(biāo)，既往的研究多數(shù)是以卒中、心血管事件或mRS指數(shù)為觀察指標(biāo)，這些指標(biāo)觀察周期較長，還不能靈敏和全面地反映干預(yù)效果，最好結(jié)合影像指標(biāo)(如MRI、CT、頸動脈彩超）、生化免疫指標(biāo)(如C反應(yīng)蛋白）等有助于全面反映評估治療HHcy對CSVD的預(yù)防效果，HHcy對CSVD的二級預(yù)防效果還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。