阿永德，石夢(mèng)真，白桑木措

青海省人民醫(yī)院，青海 810000

創(chuàng)傷性凝血病(trauma induced coagulopathy,TIC)是指由創(chuàng)傷引起的促凝血、抗凝血以及纖維蛋白溶解系統(tǒng)失衡，從而使機(jī)體出現(xiàn)以凝血障礙為主要表現(xiàn)的凝血障礙疾病[1]。研究表明，創(chuàng)傷病人TIC患病率可高達(dá)56%[2]。而凝血功能障礙所致TIC可能導(dǎo)致止血功能障礙，從而進(jìn)一步導(dǎo)致出血、器官功能障礙和較差的臨床結(jié)局[3]。針對(duì)疾病危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)可以顯著減少TIC的發(fā)生，探討TIC的危險(xiǎn)因素對(duì)于疾病防治具有非常重要的意義，因此本研究采用Meta分析方法對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，以期為臨床TIC的早期識(shí)別和防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang Database)、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，收集創(chuàng)傷病人發(fā)生TIC危險(xiǎn)因素的病例-對(duì)照研究、隊(duì)列研究以及橫斷面研究，檢索時(shí)限從建庫至2021年3月，同時(shí)追溯原始研究以及二次研究中的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞為創(chuàng)傷、損傷、創(chuàng)傷性凝血病、凝血功能障礙、凝血異常、危險(xiǎn)因素、高危因素、預(yù)測(cè)因素等；英文檢索詞為：trauma*,injur*,trauma-induced coagulopathy,acute traumatic coagulopathy,resuscitation-associated coagulopathy,coagulopathy,blood coagulation disorder等，所有英文檢索詞同時(shí)使用單數(shù)、復(fù)數(shù)2種形式。以PubMed為例，其具體檢索策略如下：

#1 blood coagulation disorder[MeSH]

#2 coagulopathy[Title/Abstract]OR trauma-induced coagulopathy[Title/Abstract]OR acute traumatic coagulopathy[Title/Abstract]OR resuscitation-associated coagulopathy[Title/Abstract]OR blood coagulation disorder[Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 injuries[MeSH]

#5 trauma*[Title/Abstract]OR injur*[Title/Abstract]

#6 #4 OR #5

#7 risk factor[Title/Abstract]OR affect*[Title/Abstract]OR influen*[Title/Abstract]OR predict*[Title/Abstract]

#8 #3 AND #6 AND #7

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型:病例-對(duì)照研究、隊(duì)列研究和橫斷面研究；②研究對(duì)象:創(chuàng)傷病人；③暴露因素:與TIC發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素，同一危險(xiǎn)因素至少同時(shí)出現(xiàn)在2項(xiàng)及以上研究中；④結(jié)局指標(biāo):有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的TIC發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②非中英文文獻(xiàn)；③無法獲取全文、數(shù)據(jù)計(jì)算有明顯錯(cuò)誤、無法獲取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)等二次研究，個(gè)案報(bào)道或會(huì)議類文獻(xiàn)；⑤文獻(xiàn)質(zhì)量過低：美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)評(píng)分<4分，紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評(píng)分<4分的研究[4]。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究員獨(dú)立對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)。病例-對(duì)照研究和隊(duì)列研究采用NOS進(jìn)行評(píng)價(jià)，NOS量表共9分，其中研究對(duì)象選擇共4分，組間可比性共2分，結(jié)果測(cè)量共3分；橫斷面研究采用AHRQ推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，該標(biāo)準(zhǔn)共11個(gè)條目，每個(gè)條目評(píng)為“是”得1分，“否”或“不清楚”得0分[5]。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行資料提取及交叉核對(duì)，如遇分歧則尋求第3方協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容為：①納入研究基本信息，如第一作者及發(fā)表時(shí)間、國家、研究類型等；②研究對(duì)象特征，如研究對(duì)象類型、年齡、樣本量等；③暴露因素細(xì)節(jié)；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)要素；⑤結(jié)局指標(biāo)，如診斷標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)量時(shí)間、測(cè)量數(shù)據(jù)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。危險(xiǎn)因素采用比值比(odds ratio,OR)及其95%置信區(qū)間(CI)為效應(yīng)量。結(jié)合χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1)和I2定量判斷納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，I2<50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型，I2≥50%時(shí)通過比較固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型合并結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，2種模型結(jié)果差別不大則說明結(jié)果較穩(wěn)健，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則僅進(jìn)行描述性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過檢索數(shù)據(jù)庫獲得相關(guān)文獻(xiàn)3 400篇，其他方式檢索獲得3篇。經(jīng)過查重、篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)后最終納入文獻(xiàn)19篇[6-24]，其中1篇文獻(xiàn)[6]包括2項(xiàng)研究，因此共納入20項(xiàng)研究。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果(見表2～表4)

表2 納入病例-對(duì)照研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 單位：分

表3 納入隊(duì)列研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 單位：分

表4 納入橫斷面研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 單位：分

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 部分危險(xiǎn)因素與創(chuàng)傷病人TIC關(guān)系的Meta分析(見表5)

表5 部分危險(xiǎn)因素與創(chuàng)傷病人TIC關(guān)系的Meta分析

2.4.2 乳酸

1項(xiàng)研究[23]顯示，乳酸是急診重癥創(chuàng)傷病人發(fā)生TIC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.4.3 堿剩余

1項(xiàng)研究[16]顯示，堿過剩(base excess,BE)<-8 mmol/L是多發(fā)傷病人發(fā)生ATC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.4.4 代謝性酸中毒

共納入2項(xiàng)研究[17,24]。1項(xiàng)研究[17]顯示，pH值<7.35是TIC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。1項(xiàng)研究[24]顯示，HCO3-<22 mmol/L是多發(fā)傷病人發(fā)生TIC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1181 Hydrogen medicine: research advance, controversy and challenges

2.4.5 血糖

共納入2項(xiàng)研究[12,21]。但由于該2項(xiàng)研究[12,21]比較的血糖水平不一致，故未進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，僅進(jìn)行描述性分析，結(jié)果均顯示血糖增高是創(chuàng)傷病人發(fā)生TIC的危險(xiǎn)因素。

2.4.6 大量液體輸入

共納入2項(xiàng)研究[13,18]。1項(xiàng)研究[13]指出，復(fù)蘇時(shí)總液體輸入量>4 L是單純性腦損傷病人發(fā)生急性創(chuàng)傷性凝血功能障礙(acute traumatic coagulopathy,ATC)的危險(xiǎn)因素。1項(xiàng)研究[18]顯示，限制性液體復(fù)蘇是創(chuàng)傷病人發(fā)生TIC的保護(hù)因素。

2.5 敏感性分析(見表6)

表6 敏感性分析結(jié)果

3 討論

創(chuàng)傷是40歲以下人群死亡的主要原因，其中創(chuàng)傷性腦損傷是最常見的外傷致死原因[25]。世界衛(wèi)生組織的一項(xiàng)報(bào)告顯示，每年約有580萬人死于創(chuàng)傷，占世界死亡人數(shù)的10%，幾乎每5 s就有1人因創(chuàng)傷而死亡[26]。TIC在創(chuàng)傷病人中很常見，而由于TIC的定義不一且與研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)不同等因素，其報(bào)告的發(fā)病率為10%～97%[8]。TIC是一種不局限于創(chuàng)傷部位的廣泛微血管出血的繼發(fā)性出血，可發(fā)生于創(chuàng)傷后的任何時(shí)間，根據(jù)病理性機(jī)制以及發(fā)生時(shí)間的不同，通常包括ATC和復(fù)蘇相關(guān)性凝血功能障礙(resuscitation-associated coagulopathy,RAC)[27]，是導(dǎo)致創(chuàng)傷后出血的重要機(jī)制之一[28]，從而使病人輸血需求增加、器官衰竭、死亡率增加[29]，且已有研究證明TIC是創(chuàng)傷病人預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，早期識(shí)別TIC的危險(xiǎn)因素對(duì)于降低創(chuàng)傷病人TIC的發(fā)生率意義重大[30]。

創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度與創(chuàng)傷凝血功能障礙相關(guān)[31]。Cohen等[30]通過凝血酶原片段的增加證實(shí)了隨著病人創(chuàng)傷程度的加重，凝血酶產(chǎn)生的水平增加。Lustenberger等[7，11]僅針對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷病人進(jìn)行研究，得出頭頸部AIS評(píng)分為5分是TIC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致。Dekker等[32]的研究中，伴有TIC的病人與未發(fā)生TIC的病人相比頭頸部AIS得分更高，即有更嚴(yán)重的腦損傷，但伴有和不伴有急性凝血病的病人的總ISS值和顱外ISS值相似，而ISS評(píng)分差別不大的結(jié)論與大多數(shù)研究結(jié)果存在差異，這可能與其研究樣本量較小有關(guān)。通常當(dāng)病人的ISS評(píng)分>15分時(shí)，創(chuàng)傷就被定義為嚴(yán)重[28]。Maegele等[33]的研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生凝血功能障礙的病人入院時(shí)ISS評(píng)分≥16分，凝血功能障礙的發(fā)生率隨著ISS評(píng)分的升高而增加。程亞娟等[22]也得出相似的結(jié)論。李雄深[19]納入ISS評(píng)分>16分的創(chuàng)傷病人，以25分為界進(jìn)行分層分析，得出ISS評(píng)分>25分為ATC發(fā)生的預(yù)測(cè)因素。綜上，ISS評(píng)分越高，創(chuàng)傷病人TIC的發(fā)生率更高。GCS評(píng)分在臨床上用于評(píng)估病人的意識(shí)障礙程度，當(dāng)GCS評(píng)分≤8分時(shí)則存在昏迷，在創(chuàng)傷病人中通常提示更加嚴(yán)重的創(chuàng)傷程度[21]。研究表明，GCS評(píng)分越低，病人發(fā)生TIC的可能性就越高[34]。李松[35]的研究也顯示，GCS評(píng)分是單純性顱腦損傷病人ATC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建議在院前階段即應(yīng)采取經(jīng)驗(yàn)療法進(jìn)行干預(yù)。Keller等[36]指出，GCS評(píng)分正常的顱腦損傷患兒并沒有需要治療的顯著凝血異常，GCS評(píng)分<14分的兒童有顱內(nèi)損傷和凝血障礙的風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)與GCS評(píng)分成反比。GCS<8分的兒童應(yīng)在入院時(shí)準(zhǔn)備新鮮冷凍血漿。Turtay等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，GCS與凝血參數(shù)APTT、INR、D-二聚體和纖維蛋白原水平存在顯著關(guān)系，并且隨著GCS得分的降低，纖維蛋白溶解系統(tǒng)的激活增加，凝血參數(shù)隨著創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度而變化。而病人發(fā)生TIC的風(fēng)險(xiǎn)隨著創(chuàng)傷嚴(yán)重程度的增加而增加并非僅發(fā)生于單純性腦損傷病人中，在其他創(chuàng)傷病人中也有類似的結(jié)論[9]，且創(chuàng)傷部位的數(shù)量似乎也在TIC的發(fā)展中發(fā)揮作用[31]。Lee等[25]指出，TIC是由組織損傷和休克共同作用引起的，與損傷的主要部位無關(guān)。Turtay等[37]進(jìn)一步分析單純性腦損傷病人、非單純性腦損傷病人、其他部位損傷病人的凝血參數(shù)發(fā)現(xiàn)凝血異常存在明顯差異。Gando等[38]證明，腦損傷病人的組織因子水平高于非腦損傷病人，而單純性腦損傷后纖溶酶的激活及其抑制作用與無腦損傷的創(chuàng)傷病人相似。綜上，無論是否合并腦損傷，嚴(yán)重創(chuàng)傷病人均有發(fā)生TIC的風(fēng)險(xiǎn)，并隨著創(chuàng)傷嚴(yán)重程度的增加風(fēng)險(xiǎn)也進(jìn)一步增高，但目前針對(duì)不同部位損傷的分類比較的研究數(shù)據(jù)較少，無法進(jìn)一步得出不同損傷類型對(duì)凝血異常的具體影響或區(qū)別。

有研究表明，顱腦損傷病人TIC的發(fā)生率顯著高于其他部位損傷的病人，三分之一的創(chuàng)傷性腦損傷病人表現(xiàn)出凝血功能障礙的跡象，60%的重型顱腦損傷病人可能發(fā)生TIC，而在輕度顱腦損傷病人中TIC并不常見[33]。創(chuàng)傷性腦損傷已被證實(shí)是發(fā)生TIC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31]，并往往通過顱內(nèi)出血、顱外出血或兩者同時(shí)顯著影響病人的疾病進(jìn)程，其特征是由于損傷的大腦廣泛釋放組織因子導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)[39]。大腦中含有豐富的組織因子血小板生成素，在病人遭受腦損傷后釋放到循環(huán)中，從而激活外源性凝血途徑，導(dǎo)致纖維蛋白沉積、血小板活化、促炎介質(zhì)釋放和持續(xù)的不受抑制的凝血，這種不受調(diào)節(jié)的促凝環(huán)境最初導(dǎo)致微血管血栓形成，進(jìn)一步導(dǎo)致組織損傷，最終導(dǎo)致凝血因子消耗和出血，出現(xiàn)消耗性凝血障礙狀態(tài)，引起多器官功能障礙，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[30,40]。顏永強(qiáng)等[21]也認(rèn)為，可能是損傷導(dǎo)致的血管撕裂及腦組織的破壞促進(jìn)了組織因子的釋放，從而通過外源性凝血途徑的激活來引起凝血病。本研究結(jié)果顯示，合并重型顱腦損傷是創(chuàng)傷病人發(fā)生TIC的危險(xiǎn)因素。但腦損傷類型對(duì)TIC的發(fā)生是否有影響尚存在爭(zhēng)議。Meta分析結(jié)果顯示，蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室出血、硬膜下血腫是TIC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Franschman等[41]研究結(jié)果表明，TIC在有腦出血或存在腦組織腫脹的病人中更為常見。Abdelmalik等[13]研究顯示，腦出血是TIC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。郭旭等[42]的研究顯示，頭顱CT復(fù)查出現(xiàn)血腫增大是TIC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。包義君等[14]根據(jù)不同的腦損傷類型研究TIC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)出血、硬膜下血腫是TIC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而硬膜外血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱骨骨折、開放性損傷等腦損傷類型并非是TIC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而Lustenberger等[7]的研究結(jié)果卻顯示顱底骨折是重度腦損傷病人TIC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CT中線移位也與該病的發(fā)生顯著相關(guān)[14]，Talving等[6]對(duì)單純性腦損傷病人研究時(shí)也得出了相似的結(jié)論，但在腦損傷合并其他部位損傷的病人中CT中線移位并非是TIC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Franschman等[41]指出，TIC在有腦出血或存在腦組織腫脹的病人中更為常見。

休克往往被認(rèn)為是TIC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。休克主要從組織損傷、低灌注、兒茶酚胺激增和炎癥等幾個(gè)方面來破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼，從而誘導(dǎo)ATC的發(fā)生[43]。本研究也顯示，休克是影響TIC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。為了盡可能減少休克對(duì)機(jī)體造成的損傷，正確的液體復(fù)蘇是關(guān)鍵。趙兵剛等[44]對(duì)常規(guī)液體復(fù)蘇與限制性液體復(fù)蘇進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，采用限制性液體復(fù)蘇的病人APTT、TT、PT等凝血功能指標(biāo)和BE、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)等血?dú)夥治鲋笜?biāo)均得到了顯著改善。此外，一些研究單獨(dú)研究了收縮壓與TIC的關(guān)系[6-7,45]。收縮壓在某些研究中被用作診斷低灌注的參數(shù)[3]，而創(chuàng)傷性腦損傷降低了使用血壓作為低灌注決定因素的準(zhǔn)確性，制定的收縮壓標(biāo)準(zhǔn)取決于主要?jiǎng)?chuàng)傷的部位[28]。本研究針對(duì)收縮壓這一影響因素納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象均為腦損傷病人，Meta分析結(jié)果顯示，收縮壓<90 mmHg是病人發(fā)生TIC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Mitra等[45]開發(fā)的評(píng)估工具COAST評(píng)分中，收縮壓<90 mmHg是ATC發(fā)生的預(yù)測(cè)因素。Wafaisade等[46]在其研究中以收縮壓≤90 mmHg定義持續(xù)休克狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)其與發(fā)生TIC的風(fēng)險(xiǎn)增加近3倍有關(guān)。

酸中毒是創(chuàng)傷病人發(fā)生TIC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且酸中毒、凝血障礙與低體溫三者相互影響、相互作用構(gòu)成惡性循環(huán)，可進(jìn)一步加重臨床癥狀[47]。酸中毒會(huì)損害血漿蛋白酶的功能、引起纖溶亢進(jìn)、抑制凝血因子活性、導(dǎo)致血小板功能障礙等，從而使幾乎所有凝血階段都受到損害[28]。由于創(chuàng)傷時(shí)出現(xiàn)低血壓和低灌注，當(dāng)失血超過30%時(shí)氧的輸送會(huì)減少，無氧糖酵解會(huì)增強(qiáng)，導(dǎo)致組織灌注不足，表現(xiàn)為乳酸酸中毒[48]，乳酸水平能直接預(yù)測(cè)創(chuàng)傷病人TIC的發(fā)生[23]。在代謝性酸中毒和乳酸水平升高的病人中，創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)的凝血病變得更為嚴(yán)重[32]。此外，Savioli等[28]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)pH值減小時(shí)，血小板、凝血因子、凝血酶、纖維蛋白原等均受到影響，還可引起血小板介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞促炎癥反應(yīng)增加。BE和BD均是指堿剩余，其中BE負(fù)值增大提示代謝性酸中毒，BD正值越大提示代謝性酸中毒。堿剩余與血乳酸水平密切相關(guān)，反映了組織灌注不足的嚴(yán)重程度[9]，同時(shí)由于其在臨床中更易獲得，通常被用作乳酸酸中毒的替代標(biāo)志物[49]。而血乳酸或堿剩余也是推薦的作為評(píng)估和監(jiān)測(cè)出血、嚴(yán)重低灌注和休克的指標(biāo)[19,23]。Savioli等[31]研究表明，BE與TIC的發(fā)展相關(guān)。Cohen等[30]證明，在腦損傷人群中，BD是凝血障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Dekker等[32]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生ATC的腦損傷病人pH值與未發(fā)生ATC者pH值相當(dāng)，但BD值和乳酸水平更高。Huh等[48]對(duì)創(chuàng)傷患兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，乳酸和BD在死亡率預(yù)測(cè)的特異性上都有很好的準(zhǔn)確性；且在這2種指標(biāo)之間，乳酸與住院死亡率獨(dú)立相關(guān)；此外，乳酸和BD都與早期輸血有關(guān)，但只有BD與早期手術(shù)有關(guān)。而在Davis等[50]的研究中，BD與死亡率以及血液制品的使用獨(dú)立相關(guān)，且在識(shí)別嚴(yán)重創(chuàng)傷病人的休克、復(fù)蘇需求和死亡風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于乳酸。還有研究指出，BD比pH值能更好地預(yù)測(cè)創(chuàng)傷病人的預(yù)后，而乳酸與BD相比是一個(gè)更好的預(yù)后預(yù)測(cè)因子[51]。

創(chuàng)傷后熱量丟失、產(chǎn)熱減少、液體輸入、麻醉或鎮(zhèn)靜對(duì)體溫調(diào)節(jié)的影響等多種因素可導(dǎo)致低體溫。有數(shù)據(jù)顯示，入院時(shí)多達(dá)66%的嚴(yán)重創(chuàng)傷病人會(huì)發(fā)生低體溫[52]，在對(duì)抵達(dá)急診室時(shí)體溫過低的創(chuàng)傷病人的研究發(fā)現(xiàn)，病人的平均溫度為33.5 ℃[47]。低溫對(duì)凝血和血流動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)有潛在的嚴(yán)重生理影響，尤其是血管、四肢、骨盆和腹部創(chuàng)傷似乎與低體溫的發(fā)生有關(guān)，多發(fā)傷病人的總體創(chuàng)傷嚴(yán)重程度與低溫的程度也存在相關(guān)性[52]。低溫可抑制血小板的功能、降低凝血因子的酶活性、誘導(dǎo)纖維蛋白溶解的激活，當(dāng)體溫低于36 ℃時(shí)，血小板功能和凝血因子活性開始明顯下降，在33 ℃以下顯著降低[28]。當(dāng)體溫<33 ℃時(shí)可引起TIC，此時(shí)盡管凝血因子水平正常，但其功能卻不足正常溫度時(shí)凝血因子缺乏狀態(tài)下各凝血因子活性的50%[53]。此外，體溫每下降1 ℃，血小板功能將下降10%[54]。而且，低體溫與酸中毒、凝血障礙合稱為“致死三聯(lián)征”，其三者相互作用形成惡性循環(huán)[28]。而低體溫對(duì)凝血功能的影響可通過復(fù)溫逆轉(zhuǎn)[47]，因此，盡早復(fù)溫是治療的重點(diǎn)，關(guān)鍵在于根據(jù)病人病情及醫(yī)療技術(shù)水平，平衡好療效及并發(fā)癥后選擇合適的復(fù)溫方法[55]。

血小板在凝血過程中發(fā)揮著非常重要的作用，本研究也顯示，血小板計(jì)數(shù)降低是TIC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前較明確的導(dǎo)致創(chuàng)傷病人血小板計(jì)數(shù)減低的原因主要包括：出血導(dǎo)致血小板數(shù)量的直接減少；創(chuàng)傷時(shí)血小板過度活化，從而使血小板對(duì)隨后的刺激無反應(yīng)[56]。高建波[57]指出，血小板計(jì)數(shù)的減少可能與創(chuàng)傷病人炎癥反應(yīng)、凝血纖溶系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)相互作用，致使機(jī)體造血系統(tǒng)受到影響，從而使血小板生成減少有關(guān)。目前有關(guān)TIC發(fā)生影響因素的研究主要集中于血小板的數(shù)量，而有關(guān)早期血小板功能障礙的問題研究較少，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的血漿檢測(cè)不能確定血小板功能。Wohlauer等[58]使用血栓彈力圖-血小板圖檢測(cè)血小板的功能，在嚴(yán)重創(chuàng)傷后、大量液體或血液輸注之前就出現(xiàn)血小板功能障礙，此時(shí)盡管血小板數(shù)量充足，但仍存在功能障礙。Rani等[40]研究結(jié)果表明，創(chuàng)傷病人中血小板的數(shù)量和功能存在定性和定量的損害，從而增加了病人出血的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，由于組織損傷和低灌注致二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)廣泛釋放到體循環(huán)中從而導(dǎo)致明顯的凝血功能障礙，血小板異?？赡苁菗p傷后早期和重要的紊亂[57]，最早的止血異常顯示為ADP位點(diǎn)血小板反應(yīng)性顯著降低[58]。先前有研究表明，在失血性休克和頭部損傷后，血小板刺激對(duì)ADP激動(dòng)作用的減弱，血小板對(duì)ADP反應(yīng)的減弱在危及生命的損傷后的非幸存者中比幸存者更明顯[59-60]。Ramsey等[61]通過凝血酶途徑來解釋血小板功能障礙在TIC發(fā)生中的作用。但無論是從數(shù)量還是功能來看，血小板影響TIC發(fā)生的機(jī)制尚未完全明確，但其數(shù)量減少和功能障礙均可導(dǎo)致TIC的發(fā)生，因此，Wohlauer等[58]建議早期血小板輸注對(duì)有TIC風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重創(chuàng)傷病人有潛在作用。

創(chuàng)傷性腦損傷后血紅蛋白濃度降低和高血糖也很常見，并可能通過誘發(fā)繼發(fā)性腦損傷而增加死亡率[62]。林青偉等[63]對(duì)發(fā)生TIC和未發(fā)生TIC的創(chuàng)傷性肺損傷病人進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，發(fā)生TIC組的血紅蛋白顯著降低。創(chuàng)傷可使機(jī)體發(fā)生應(yīng)激性胰島素抵抗，從而使葡萄糖的氧化利用發(fā)生障礙，機(jī)體分泌過多的胰島素以維持血糖穩(wěn)定，最終導(dǎo)致糖代謝紊亂，發(fā)生高胰島素血癥、繼發(fā)性高血糖等[64]。隨著創(chuàng)傷嚴(yán)重程度的增加，病人的胰島素抵抗和高血糖也更加嚴(yán)重[65]。嚴(yán)重創(chuàng)傷所引發(fā)的組織缺血缺氧可促進(jìn)葡萄糖無氧酵解，同時(shí)二者又均可促進(jìn)乳酸生成，從而形成惡性循環(huán)[66]，繼而影響凝血功能[65]。有研究顯示，嚴(yán)重創(chuàng)傷病人中高血糖的發(fā)生率可高達(dá)65.42%[67]。徐躍等[68]研究發(fā)現(xiàn)，TIC的發(fā)生率隨著血糖的升高而增高，而TIC病人的生存率與血糖水平呈負(fù)相關(guān)。胡曉璐等[67]通過比較不同血糖水平病人的凝血指標(biāo)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)發(fā)現(xiàn)，高血糖與凝血障礙及酸中毒呈明顯正相關(guān)。

大多數(shù)研究認(rèn)為TIC發(fā)生的唯一原因是大量輸液或輸血導(dǎo)致凝血因子被稀釋所致[28]。但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)TIC是多因素影響的結(jié)果。Wohlauer等[69]試驗(yàn)證明，血液稀釋在TIC發(fā)病機(jī)制中所起到的作用不及酸中毒和低體溫那樣關(guān)鍵。Savioli等[28]也指出大量液體輸入是影響TIC發(fā)生的因素但并非主要原因。有研究從與創(chuàng)傷有關(guān)的病理生理過程(急性TIC)、醫(yī)源性因素(復(fù)蘇操作引起的凝血障礙)、其他有害因素(醫(yī)源性和病理生理性)3個(gè)方面分析TIC的病理學(xué)機(jī)制，其中大量液體輸入即是由于復(fù)蘇操作引起的凝血障礙[28,70]。Noel等[71]認(rèn)為，相對(duì)于ATC的“致死三聯(lián)征”，低體溫、酸中毒、凝血功能障礙和血液稀釋則應(yīng)被看作為是RAC中的“致死四聯(lián)征”。但本研究納入研究中僅1項(xiàng)研究指出，當(dāng)復(fù)蘇時(shí)總液體輸入量>4 L時(shí)是病人發(fā)生ATC的危險(xiǎn)因素[13]。1項(xiàng)研究顯示，復(fù)蘇時(shí)限制液體輸入可能可減少創(chuàng)傷病人TIC的發(fā)生，該2項(xiàng)研究數(shù)據(jù)無法直接進(jìn)行合并分析，通過目前的數(shù)據(jù)也僅能明確復(fù)蘇時(shí)輸入液體量過多會(huì)促進(jìn)TIC的發(fā)生[18]，這與Wafaisade等[46]的研究結(jié)果相類似。Maegele等[33]研究顯示，隨著院前靜脈輸液量的增加，TIC的發(fā)病率也在增加，大于2 000 mL輸液量的病人中有超過40%者發(fā)生TIC，>3 000 mL輸液量的病人中有超過50%者發(fā)生TIC，>4 000 mL輸液量的病人中有超過70%者發(fā)生TIC，而當(dāng)輸液量限制為最多500 mL時(shí)有10%者發(fā)生凝血障礙。因此輸入液體量對(duì)于TIC的影響也還需要更多數(shù)據(jù)以進(jìn)一步研究。沈哲源[72]在研究中指出，稀釋液體種類及稀釋程度的不同對(duì)凝血功能的影響也不同。但對(duì)于液體種類或輸入量的影響尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)以進(jìn)一步比較研究。

4 小結(jié)

綜上所述，創(chuàng)傷嚴(yán)重程度(GCS評(píng)分≤8分、ISS評(píng)分、頭頸部AIS評(píng)分)、顱腦損傷(合并重型顱腦損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室出血、硬膜下血腫、CT中線移位)、收縮壓<90 mmHg、合并休克、堿剩余、低體溫、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白等為創(chuàng)傷病人TIC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。當(dāng)然，本研究也存在局限性：①語言的限制可能影響檢索文獻(xiàn)的全面性；②部分危險(xiǎn)因素納入研究數(shù)量較少，可能影響Meta分析結(jié)果；③研究間對(duì)部分危險(xiǎn)因素的定義或判別標(biāo)準(zhǔn)不同，無法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，從而無法進(jìn)一步明確某些因素對(duì)TIC的影響；④相關(guān)數(shù)據(jù)較少，從而無法進(jìn)一步比較影響不同損傷部位TIC發(fā)生的因素之間的差異。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。