周學(xué)欣，張汝，伍財(cái)亮，張竹苑，肖瑞英，王燕靈，吳昊*

全世界20歲以上孕婦妊娠合并糖尿病(diabetes in pregnancy,DIP)的發(fā)病率為15.8%[1]。我國不同地區(qū)患病率不同，平均為17.5%[2]。根據(jù)2020年中國 2型糖尿病防治指南可分為3種類型：孕前糖尿病(pregestational diabetes mellitus,PGDM)，指孕前確診的1型糖尿病、2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)或特殊類型糖尿病，約占孕期高血糖的7.9%；妊娠期顯性糖尿病(overt diabetes mellitus,ODM),孕期發(fā)現(xiàn)且達(dá)到非孕人群糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，約占孕期高血糖的8.5%[3];妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)，妊娠期間血糖未達(dá)到顯性糖尿病水平的高血糖，占妊娠期高血糖的83.6%[1]。按照第九版《婦產(chǎn)科學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，ODM屬于孕期發(fā)現(xiàn)的孕前糖尿病[4]。

孕期高血糖對(duì)子代的不良影響主要包括：孕期流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇等風(fēng)險(xiǎn)增加;新生兒期出現(xiàn)巨大兒、低血糖等近期損害的風(fēng)險(xiǎn)增加；青春期出現(xiàn)肥胖的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，成年后患代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)也增加;而且孕期高血糖的后代還可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良，使后代的認(rèn)知功能障礙、孤獨(dú)癥和多動(dòng)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。這大大增加了疾病負(fù)擔(dān)，而良好的血糖控制與更好的圍產(chǎn)期結(jié)局相關(guān)[6-7]。那么ODM與GDM這兩種妊娠期間發(fā)現(xiàn)和發(fā)生糖代謝異常的血糖特征和妊娠結(jié)局有差異嗎？目前相關(guān)臨床研究較少，本研究通過對(duì)我院產(chǎn)檢的510例妊娠期首次發(fā)現(xiàn)的高血糖孕婦進(jìn)行研究，比較ODM及GDM的血糖水平、妊娠結(jié)局，為臨床上ODM的二級(jí)預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2021年5月在上海市第一人民醫(yī)院產(chǎn)檢的510例妊娠期首次發(fā)現(xiàn)高血糖的孕婦為研究對(duì)象，均符合《中國 2型糖尿病防治指南(2020)》中ODM及GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 孕前發(fā)現(xiàn)的糖尿??；② 多胎妊娠；③ 除外影響糖代謝的疾病、急性感染期及激素運(yùn)用等患者；④ 臨床資料不完整。所有受試者均知情同意，自愿參加。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：① ODM診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕前未進(jìn)行過血糖檢查或體檢血糖正常的孕婦，妊娠期發(fā)現(xiàn)血糖升高達(dá)到非孕患者糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即可診斷：空腹血漿葡萄糖(FPG)≥7.0 mmol/L、75 g 葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h 血糖≥11.1 mmol/L、伴有典型的高血糖癥狀或高血糖危象，同時(shí)隨機(jī)血糖≥ 11.1 mmol/L、糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%；② GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕期任何時(shí)間被發(fā)現(xiàn)GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)為：孕期任何時(shí)間行OGTT檢查，5.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L，OGTT 1 h血糖 ≥10.0 mmol/L，8.5 mmol/L≤OGTT 2 h 血糖<11.1 mmol/L，任1個(gè)點(diǎn)血糖達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷GDM[1,9]。

1.2 數(shù)據(jù)收集

本研究回顧性分析510例孕婦的門診及住院信息，所有孕婦在確診為糖尿病第1天或第2天及妊娠34～36周，均行72 h動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring,CGM)。通過門診系統(tǒng)收集患者確診糖尿病時(shí)的年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、孕次、產(chǎn)次、肝腎功能、FPG、HbA1c、糖化白蛋白，住院系統(tǒng)收集分娩前后胰島素使用情況及妊娠結(jié)局相關(guān)信息。

1.3 動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)

動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system,CGMs)是一種新型的血糖監(jiān)測(cè)方法，本研究采用美國美敦力公司的回顧式iPro2動(dòng)態(tài)血糖儀，將血糖探頭放置到患者上臂皮下組織處，每10 s收集1個(gè)數(shù)據(jù)，每5 min取一個(gè)平均值并記錄下來，全天共記錄288個(gè)血糖值，所測(cè)定范圍為2.2～22.2 mmol/L。本研究在監(jiān)測(cè)過程中，所有孕婦維持原有的治療方案，同時(shí)記錄每日早、中、晚三餐前 0.5 h及三餐后 2 h、睡前共計(jì)7次指尖血糖值。CGM生成的指標(biāo)中，包括平均血糖水平(mean blood glucose,MBG)、變異系數(shù)(coefficient of variation,CV)、血糖最高值、血糖最低值、高血糖時(shí)間比、低血糖時(shí)間比、平均血糖波動(dòng)幅度(mean amplitude of glycemic excursions,MAGE)、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間(time in range,TIR)等。MBG是整個(gè)分析期的平均血糖值，反映總體的血糖水平；CV是標(biāo)準(zhǔn)差與平均數(shù)的比值，也表示血糖波動(dòng)情況，數(shù)值越大表示波動(dòng)越大；MAGE是評(píng)估日內(nèi)血糖波動(dòng)的重要標(biāo)準(zhǔn)；TIR是達(dá)標(biāo)閾值基于整個(gè)監(jiān)測(cè)期的高/低值確定(本研究采用的范圍為3.9～7.8 mmol/L)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦的一般情況比較

兩組年齡、孕前BMI、孕次、產(chǎn)次、AST、ALT、肌酐、尿素、血尿酸比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1-1和表1-2。

表1-1 兩組孕婦一般情況比較

表1-2 兩組孕婦一般情況比較

2.2 確診時(shí)兩組血糖參數(shù)比較

比較兩組確診為糖尿病第1天或第2天檢測(cè)的FPG、HbA1c、糖化白蛋白及CGM數(shù)據(jù)，ODM組FPG、HbA1c、糖化白蛋白、MBG、CV、血糖最高值、高血糖時(shí)間比、低血糖時(shí)間比、MAGE高于GDM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；ODM組TIR低于GDM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組血糖最低值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2-1和表2-2。

表2-1 確診時(shí)兩組孕婦血糖參數(shù)比較

表2-2 確診時(shí)兩組孕婦血糖參數(shù)比較

2.3 孕34～36周兩組血糖參數(shù)及分娩前、后胰島素使用情況比較

比較兩組孕34～36周檢測(cè)的FPG、HbA1c、糖化白蛋白、CGM數(shù)據(jù)及分娩前、后胰島素使用情況，ODM組CV、血糖最高值、低血糖時(shí)間比、分娩前后胰島素使用比例、分娩前后胰島素總量高于GDM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；ODM組TIR低于GDM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組FPG、HbA1c、糖化白蛋白、MBG、血糖最低值、高血糖時(shí)間比、MAGE差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3-1和表3-2。

表3-1 孕34～36周兩組血糖參數(shù)及分娩前、后胰島素使用情況比較

表3-2 孕34～36周兩組血糖參數(shù)及分娩前、后胰島素使用情況比較

2.4 兩組孕婦妊娠結(jié)局比較

ODM組子癇前期、早產(chǎn)、新生兒出生體重、巨大兒發(fā)生率、大于胎齡兒、新生兒出生0 h血糖較GDM組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組小于胎齡兒差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組孕婦妊娠結(jié)局相比較

3 討論

無論孕前基礎(chǔ)狀態(tài)如何，所有孕婦孕期均會(huì)發(fā)生生理性胰島素抵抗，以減少母體葡萄糖的利用，為胎兒生長(zhǎng)發(fā)育提供充足的以葡萄糖為主要形式的能量。正常孕婦孕期胰島素敏感性下降50%～60%，孕晚期最明顯，同時(shí)胰島β細(xì)胞代償性增加胰島素分泌以維持正常血糖。如胰島素抵抗更嚴(yán)重(或)胰島 β 細(xì)胞無法代償，則發(fā)生GDM[10]。Powe CE等[11]發(fā)現(xiàn)，GDM 是胰島素抵抗和(或)胰島β細(xì)胞功能不足共同作用的結(jié)果，其中胰島素抵抗發(fā)揮更普遍作用。2型糖尿病特征是胰島素抵抗和胰島素分泌反應(yīng)不足[12]。

我國尚缺乏對(duì)育齡婦女非計(jì)劃妊娠的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，但我國60%以上的糖尿病患者孕前未被診斷[13]。魏玉梅等[14]研究發(fā)現(xiàn)PGDM的漏診率高達(dá) 67.8%，而且PGDM可對(duì)產(chǎn)婦直接造成嚴(yán)重危害，甚至對(duì)胎兒的生命安全造成直接威脅。2013年我國一項(xiàng)多中心、大數(shù)據(jù)的臨床研究結(jié)果顯示，GDM的發(fā)病率高達(dá)17.5%[15]，但目前對(duì)于這兩種疾病的報(bào)道較少，可能和婦產(chǎn)科醫(yī)生將ODM歸為孕前糖尿病有關(guān)，ODM與GDM均是在孕期診斷的，兩組的發(fā)病機(jī)制、對(duì)母體和子代的影響又有什么差異呢？本研究發(fā)現(xiàn)未進(jìn)行干預(yù)前ODM組FBG、HbA1c、糖化白蛋白、MBG、血糖最高值、高血糖時(shí)間比均高于GDM組，說明相較于GDM組，ODM孕婦血糖波動(dòng)幅度大、出現(xiàn)低血糖的時(shí)間長(zhǎng)。

胰島素能有效降低血糖且不通過胎盤，是治療糖尿病合并妊娠的基礎(chǔ)。ODM組分娩前、后胰島素使用例數(shù)及分娩前、后胰島素總量均高于GDM組，說明ODM孕婦大部分需要胰島素干預(yù)，而GDM孕婦通過飲食、運(yùn)動(dòng)，必要時(shí)輔助小劑量的胰島素就可獲得良好的效果。

隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入，TIR成為評(píng)估血糖控制良好的重要指標(biāo)，孕期 T1DM 力求 TIR>70%，T2DM 及 GDM至少應(yīng)>90%[16]。本研究中，510名孕婦在未進(jìn)行干預(yù)前，ODM組TIR平均值小于90%，說明對(duì)于ODM組TIR血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間比例偏低，但經(jīng)過飲食、運(yùn)動(dòng)及胰島素等方式干預(yù)后，ODM組及GDM組TIR平均值均大于90%，說明血糖控制理想。

本研究中，兩組妊娠結(jié)局比較，ODM組子癇前期、早產(chǎn)、胎兒出生體重、巨大兒發(fā)生率、大于胎齡兒均高于GDM組，新生兒出生0 h血糖低于GDM組。說明ODM的危害性高于GDM組，會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生重要影響。而且兩組孕婦在治療前，ODM組TIR 在90%以下，GDM在90%以上，治療后兩組TIR雖然均在90%以上，但兩組TIR及妊娠結(jié)局仍有差異。出現(xiàn)這種情況的原因可能有以下幾點(diǎn)：1、ODM患者血糖異常發(fā)生孕周早于GDM，且確診時(shí)的CGM顯示ODM組血糖波動(dòng)幅度大，血糖控制不佳，所以可能是孕早期的血糖對(duì)胚胎發(fā)育的影響所致。2、經(jīng)過治療后，ODM和GDM組TIR雖然均達(dá)到90%以上，但是ODM組TIR低于GDM組，且ODM組CV、血糖最高值、低血糖時(shí)間比均高于GDM組，說明ODM組血糖控制效果略差于GDM組，這可能也是妊娠結(jié)局有差異的原因。由此可見，對(duì)于ODM人群，僅僅依靠FBG、HbA1c、糖化白蛋白來判斷血糖控制情況是不夠的，還需要通過CGM來指導(dǎo)血糖調(diào)節(jié)，以期將血糖控制在更理想的范圍，從而改善妊娠結(jié)局。文獻(xiàn)報(bào)道PGDM患者子癇前期、早產(chǎn)、巨大兒、死胎和死產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。那么ODM與PGDM孕婦的血糖譜、發(fā)病機(jī)制、妊娠結(jié)局是否完全相同？需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，ODM與GDM血糖譜、妊娠結(jié)局有差異，主要表現(xiàn)在ODM血糖水平波動(dòng)較大，以高血糖、低血糖持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)為主，大部分ODM孕婦需胰島素進(jìn)行干預(yù)，對(duì)妊娠結(jié)局不良影響更大，因此在臨床處理中要高度重視，把握分寸，合理降低高血糖，同時(shí)減少低血糖事件的發(fā)生，改善妊娠結(jié)局。而且，臨床治療應(yīng)嚴(yán)格按照最新的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩種妊娠高血糖進(jìn)行鑒別診斷，以期對(duì)ODM早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，將血糖長(zhǎng)期平穩(wěn)地控制在正常水平，以減少妊娠不良結(jié)局的發(fā)生，保障母嬰安全。當(dāng)然，本研究納入的研究對(duì)象較少，對(duì) ODM 和 GDM 的分析可能有不足之處，還需要更大范圍的前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。