蔣興志，田 強，韋昌桃，劉敬衛(wèi)，雷旭松

(1.云南云天化股份有限公司研發(fā)中心，云南 昆明 650500；2.云南云天化股份有限公司，云南 昆明 650500)

近年來，高達838種病蟲害對我國糧食生產(chǎn)造成了嚴重損失，讓人觸目驚心。據(jù)估計，我國每年害蟲消耗或摧毀20%～30%的糧食生產(chǎn)，損失最高可達600萬噸的糧食，直接經(jīng)濟損失達20億美元以上。

2000年，美國杜邦公司研制出一種新型鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑——氯蟲苯甲酰胺，屬于魚尼丁受體作用劑，作用方式為胃毒和觸殺，具有廣譜、安全環(huán)保、活性高、高效低毒、傳導(dǎo)性好、良好環(huán)境相容性等優(yōu)點，廣泛應(yīng)用于鱗翅目害蟲的防治，是全球第一大殺蟲劑[1-3]。其銷售市場遍布全球100多個國家，2018年銷售額高達15.9億美元，占當年全球殺蟲劑市場173.40 億美元的9.2%[4]。近幾年，氯蟲苯甲酰胺及中間體的合成方法在國內(nèi)外引起了科研人員的廣泛關(guān)注。

1 氯蟲苯甲酰胺及其中間體合成工藝

1.1 氯蟲苯甲酰胺的合成方法

經(jīng)查閱，氯蟲苯甲酰胺的合成路線非常繁多，但方法學(xué)上具有非常接近的相似性。目前，有據(jù)可查的合成路線有以下4種：

1)合成路線1。將吡唑酸作為起始原料，在三乙胺的作用下，以乙腈作溶劑，與3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸，通過甲基磺酰氯氯化，縮合脫掉兩個水分子，得到苯并噁嗪酮；再以THF作溶劑，用甲胺開環(huán)合成氯蟲苯甲酰胺[5-6]。合成路線見圖1。

在以上合成路線中，也可以在甲胺的作用下，將3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸和甲胺進行反應(yīng)合成，獲得中間體3-甲基-2-氨基-5-氯苯-N-甲基苯酰胺；然后，再與吡唑酸合成氯蟲苯甲酰胺[7-8]。合成路線見圖2。

此外，3-甲基-2-氨基-5-氯苯-N-甲基苯酰胺也可以3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)過酰胺化、磺酰氯氯化兩步反應(yīng)合成[9]。合成路線見圖3。

2)合成路線2。先用吡唑酸與二氯亞砜為原料，經(jīng)酰氯化合成康寬酰氯；在加熱回流條件下，以乙腈作為溶劑，再與2-氨基-5-N，3-二甲基苯酰胺經(jīng)過酰胺化取代氯原子合成氯蟲苯甲酰胺[7，10-11]。合成路線見圖4。

3)合成路線3?？祵掯Ｂ?康寬酰氯的制備如線路二所述)與5-甲基-7-氯靛紅酸酐縮合生成苯并噁嗪酮，最終用甲胺水溶液開環(huán)得到氯蟲苯甲酰胺[11-12]。合成路線見圖5。

4)合成路線4。在甲胺-乙醇體系中，以吡唑羧酸乙酯為原料，加入2-氨基-5-N，3-二甲基苯酰胺反應(yīng)合成氯蟲苯甲酰胺[13]。合成路線見圖6。

1.2 中間體的合成工藝

根據(jù)文獻報道，氯蟲苯甲酰胺合成路線均是由吡唑酸和芳環(huán)2個中間體偶合成苯并嗪酮后用甲胺水解制得[5]。

1.2.1 吡唑酸的合成

依據(jù)起始原料，吡唑酸(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1-H-吡唑-5-甲酸)的合成主要有3種方法[5，9，14-17]。具體如下：

①合成路線1。以二甲基氨基磺酰基吡唑為原料，THF作為溶劑，1，2-二溴四氯乙烷作為溴化劑，在 -70 ℃ 及正丁基鋰存在的情況下發(fā)生溴化反應(yīng)脫去N，N-二甲基磺酰胺獲到3-溴吡唑；然后與2，3-二氯吡啶發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)；再在LDA 體系下通入CO2，引入羧基到吡唑環(huán)上從而合成吡唑酸。此路線是杜邦公司公開報道的路線，運用到了正丁基鋰、LDA等危險化學(xué)品，且操作性難度大，原料價格昂貴，并且需要在 -70 ℃ 溫度條件下進行，反應(yīng)條件非常苛刻，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線見圖7。

②合成路線2。以馬來酸二乙酯和2，3-二氯吡啶作為初始原料。水合肼與2，3-二氯吡啶發(fā)生親核取代反應(yīng)，取代2，3-二氯吡啶中的一個氯原子得到中間體3-氯-2-肼基吡啶；然后，在乙醇鈉體系下，3-氯-2-肼基吡啶與馬來酸二乙酯發(fā)生催化環(huán)合；再通過溴化，氧化，酸性條件下水解，獲得吡唑酸。該合成方法簡單，產(chǎn)品收率較高，但工藝過程中有金屬鈉參與反應(yīng)，這對吡唑酸工藝生產(chǎn)的可操作性帶來一定困難。目前，該合成路線還未達到工業(yè)化開發(fā)的技術(shù)要求。合成路線見圖8。

③合成路線3。以馬來酸酐為基礎(chǔ)原料，經(jīng)過甲醇醇解、溴化氫溴化、黃酰氯?；?、環(huán)合制備吡唑酸。合成路線見圖9。

1.2.2 芳環(huán)(3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸)的合成

根據(jù)文獻報道，芳環(huán)(3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸)的合成方法主要有以下3種路線[18-20]：

①合成路線1。2-甲基-4-氯苯胺為作為原料合成芳環(huán)。該合成路線在常溫下即能反應(yīng)得到3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸，但此法反應(yīng)步驟較多，且在反應(yīng)過程中片堿、濃硫酸、濃鹽酸等?；酚昧枯^大，存在一定的安全隱患。合成路線見圖10。

②合成路線2。2-硝基-3-甲基苯甲酸作為初始原料合成芳環(huán)。反應(yīng)過程中，以N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，在過氧化氫存在的情況下，經(jīng)過濃鹽酸氯化獲得芳環(huán)。該合成路線雖然工藝操作簡單，但在NCS體系中會有大量副產(chǎn)物氯芐生成，造成產(chǎn)品3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸純度低。合成路線見圖11。

③合成路線3。2-氨基-3-甲基苯甲酸類似物作為初始原料合成芳環(huán)。在反應(yīng)過程中過氧化氫作為氧化劑，將濃鹽酸中的氯離子取代苯環(huán)上的氫反應(yīng)合成3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸。該合成方法簡單科學(xué)，安全環(huán)保，反應(yīng)條件溫和，易后處理。合成路線見圖12。

1.2.3 其他中間體的合成

①靛紅酸酐的合成[11，21]，合成路線見圖13。

②2-氨基-5-N，3-二甲基苯酰胺的合成[21-22]，合成路線見圖14。

或

2 我國氯蟲苯甲酰胺的研究進展及其展望

近幾年，因氯蟲苯甲酰胺對大多數(shù)害蟲具有優(yōu)良的防治性能，自2007年上市以來，受到了國內(nèi)外農(nóng)藥市場的極大關(guān)注。根據(jù)文獻報道情況，我國近年來從事氯蟲苯甲酰胺的合成研究工作的研究團體層出不窮、日益壯大[23]，如沈陽化工研究院、浙江省化工研究院有限公司、沈陽工業(yè)大學(xué)、湖南化工研究院、西安近代化學(xué)研究所、國家農(nóng)藥創(chuàng)制工程技術(shù)研究中心、青島科技大學(xué)、南京師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院、中國藥科大學(xué)藥學(xué)院、華東理工大學(xué)藥學(xué)院、首都師范大學(xué)化學(xué)系、南開大學(xué)等高校院所均對氯蟲苯甲酰胺類殺蟲劑或其中間體有所研究。然而，從氯蟲苯甲酰胺合成技術(shù)路線研究來看，目前，高校及科研機構(gòu)主要立足于杜邦公司的公開報道的合成方法，進行局部工藝的優(yōu)化及改進，尚未出現(xiàn)新型合成方法。據(jù)農(nóng)藥信息網(wǎng)查詢，截至2022年6月，我國氯蟲苯甲酰胺有效成分已有6個原藥登記，制劑登記更是高達61個(其中單劑19個，混劑42個)?？梢?，在我國已登記的制劑中，混劑數(shù)量要比單劑數(shù)量多得多。據(jù)有關(guān)資料顯示，氯蟲苯甲酰胺有效成分的專利保護于2022年8月13日到期，一旦過專利保護期，必將迎來登記熱潮。

3 結(jié)語

氯蟲苯甲酰胺因高效廣譜且低毒，長期雄踞全球殺蟲劑第一大品牌。其銷售市場遍布全球100多個國家，占據(jù)全球接近10 %的市場。目前，我國氯蟲苯甲酰胺的合成技術(shù)路線尚未出現(xiàn)新型合成方法，研究人員對氯蟲苯甲酰胺的研究仍處在局部工藝的優(yōu)化和改進階段。隨著大多數(shù)氯蟲苯甲酰胺有效成分專利的到期，從我國登記情況來看，該有效成分越來越備受農(nóng)藥企業(yè)的廣泛關(guān)注?？深A(yù)測的是，待氯蟲苯甲酰胺有效成分專利屆滿后，勢必會迎來一波新的登記熱潮。