李文溢，張琪琳，陳力，丁玉峰，舒亞民*

（1.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部，湖北 武漢 430030；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院藥學部，湖北 武漢 430022；3.四川大學華西第二醫(yī)院藥學部，四川 成都 610041）

0 引言

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蝕性關節(jié)炎為特征的自身免疫性疾病，伴隨著疾病的不斷進展，可致關節(jié)滑膜炎癥和血管翳形成，導致關節(jié)軟骨和骨侵蝕，出現(xiàn)關節(jié)腫痛、畸形和功能喪失，致殘率高，嚴重影響患者生活質(zhì)量[1]。Janus激酶（JAK）可傳導細胞因子或生長因子受體在細胞膜上產(chǎn)生的信號，在信號通路中，JAK磷酸化并激活信號轉(zhuǎn)導因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STATs），這些因子可調(diào)節(jié)細胞內(nèi)活動，影響細胞造血過程和免疫細胞功能，參與RA的發(fā)病過程[2]。烏帕替尼是一種選擇性JAK抑制劑，它在JAK位點調(diào)節(jié)信號通路，阻斷JKA磷酸化和STATs激活，從而阻止RA進展。烏帕替尼于2019年8月和2019年12月先后在美國和歐洲獲批上市，商品名為Rinvoq，用于治療對甲氨蝶呤應答不充分或不能耐受的中至重度活動性類風濕關節(jié)炎[3]，并于2022年2月在中國上市。

FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）是美國FDA用于收集自發(fā)呈報的藥物不良事件（adverse drug event，ADE）的數(shù)據(jù)庫，其數(shù)據(jù)量大、信息齊全，常用于藥物上市后的安全性研究[4]。由于烏帕替尼上市時間較短，尚缺乏系統(tǒng)全面的基于真實世界的安全性研究數(shù)據(jù)，因此本研究擬通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對烏帕替尼上市后的ADE進行統(tǒng)計分析，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)以ASCII或XML形式存儲，每季度更新。本研究挖掘烏帕替尼上市后，即2019年第3季度至2022年第1季度，共11個季度的ADE數(shù)據(jù)，包括：患者人口統(tǒng)計學和管理信息(DEMO)，藥物信息(DRUG)，不良事件(REAC)，患者結(jié)局(OUTC)、報告來源(RPSR)、報告藥物的治療開始日期和結(jié)束日期(THER)、給藥適應證(INDI)和刪除病例。將數(shù)據(jù)導入MySQL8.0軟件進行分析，以藥品通用名“upadacitinib”和商品名“rinvoq”在藥物信息（DRUG）表中“prod_ai”和“drugname”字段進行模糊匹配，并設置“role_cod”字段為首要懷疑藥物（primary suspect,PS）。由于數(shù)據(jù)庫每季度更新，患者上報信息可能發(fā)生變化，不可避免會和之前已公開的報告重復，故需要根據(jù)FDA公布的刪除病例進行去重處理。最后，為保證報告的唯一性，我們還手動執(zhí)行當caseid相同時選擇最新fda_dt，當caseid和fda_dt都相同時選擇更高的primaryid。刪除重復報告后，去重后最終得到5026983份報告。

1.2 數(shù)據(jù)處理

為了避免語義相近造成統(tǒng)計學上的錯誤，使復雜多樣的ADE描述用語規(guī)范化，本研究通過《ICH國際醫(yī)學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA 24.0）的系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）及首選術(shù)語（preferred term，PT）對ADE進行分類和標準化闡述。使用MedDRA24.0進行PT、高位語（high level term，HLT）、高位組語（high level group term，HLGT）、SOC編碼及中英文映射。值得注意的是，在MedDRA24.0中，一個PT可對應多個SOC，我們在MySQL8.0中執(zhí)行了這個操作，并進行了PT和SOC兩個層級的數(shù)據(jù)挖掘分析。

1.3 數(shù)據(jù)分析

目前，國內(nèi)外最常用的數(shù)據(jù)挖掘方法主要是比例失衡法[5]，本研究采用其中比例報告比值法(proportional reporting ratio，PRR)和報告比值比法 (reporting odds ratio，ROR)進行信號檢測，其本質(zhì)是當目標藥物-不良事件出現(xiàn)頻率高于整個數(shù)據(jù)庫背景頻率，且強度在設定閾值之上，即產(chǎn)生了一個信號[6-7]。計算方法和閾值見表1和表2。

表1 比例失衡法四格表

表2 ROR 法與MHRA 法公式及閾值

2 結(jié)果

2.1 不良反應報告基本情況

提取FAERS數(shù)據(jù)庫2019年第3季度至2022年第1季度，共11個季度的不良事件數(shù)據(jù)，在剔除重復報告后，得到PS為烏帕替尼的ADE報告9936份，包括30967個ADE。上報患者男女比例1∶3.78，年齡中位數(shù)為62.00歲，60～74歲患者占比最高，約24.48%。美國是ADE上報的主要國家（58.39%），ADE報告數(shù)逐年遞增。其他報告基本信息見表3。

表3 烏帕替尼不良事件報告的基本信息

2.2 各系統(tǒng)器官分類不良事件報告及信號分類

根據(jù)比例失衡法需要滿足的閾值，將二次篩選后的烏帕替尼ADE信號進行統(tǒng)計分析，使用MedDRA24.0系統(tǒng)器官分類（SOC）對有信號的PT進行分類，去除各類損傷、各種手術(shù)及醫(yī)療操作、產(chǎn)品問題和社會環(huán)境等與藥物無關的信號，最終得到有效的信號PT和累及系統(tǒng)（SOC）。

共篩選出烏帕替尼ADE信號614個，來自26,034例次ADE報告，涉及23個SOC。結(jié)果顯示（表4、圖1）：SOC“全身性疾病及給藥部位各種反應”項下ADE累計報告例次最多，共3256例，占比12.51%，其次為各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。?032例，11.65%）、感染及侵染類疾?。?991，11.49%）；將各SOC下信號種類（PT）數(shù)從高到低排序，排名前三的是：各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。?11）、感染及侵染類疾病（90）、呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾?。?8）。與烏帕替尼說明書對比，說明書中未出現(xiàn)的 ADR 信號累及器官系統(tǒng)有8個。

圖1 烏帕替尼累及系統(tǒng)不良事件數(shù)構(gòu)成比

表4 烏帕替尼累及系統(tǒng)信號數(shù)與不良事件數(shù)構(gòu)成比(n,%)

2.3 報告例數(shù)前50的ADE信號分析結(jié)果

對烏帕替尼的ADE信號進行分析，獲得了報告數(shù)排名前50的PT，主要包括疼痛（762例）、關節(jié)痛（655 例 ）、肢體疼痛（509例）、跌倒（455 例）、感染性肺炎（354例）、尿路感染（313例）等；信號強度排名前50的PT，主要包括皰疹性濕疹（ROR 95%CI下限，27.41）、皮膚播散型帶狀皰疹（21.73）、軟骨萎縮（21.10）、操作后脹腫（18.55）、醫(yī)療設備施用部位關節(jié)感染（17.65）等，詳見表5。將篩選后得到的信號PT和烏帕替尼說明書比較，報告數(shù)前50位的PT未在說明書中出現(xiàn)的信號有14個，信號強度前50位的PT未在說明書中出現(xiàn)的信號有13個。新ADE信號主要有：外周腫脹，心肌梗死，白內(nèi)障等，為進一步更新烏帕替尼說明書中的不良反應提供參考。

表5 烏帕替尼ADE 報告數(shù)和信號強度前50 的PT

續(xù)表5

3 討論

3.1 烏帕替尼致ADE發(fā)生的人群特征

本研究對烏帕替尼的ADE報告進行數(shù)據(jù)挖掘，得到首要懷疑藥物為烏帕替尼的報告9936份，報告主要來自于美國和加拿大，分別占比58.39%、5.60%，這可能和烏帕替尼首先在美國上市有關。在報告中，女性發(fā)生ADE的例數(shù)遠遠多于男性，男女比例為1∶3.78。有文獻報道，RA的發(fā)病率在性別上差異有統(tǒng)計學意義，女性發(fā)病率高于男性至少2倍[8]。因此女性使用烏帕替尼的機會增加，發(fā)生ADE的概率也會升高。在已知年齡的患者中，小于18歲人群的比例不到1%，這與RA多發(fā)生于20歲以上人群有關，其中60～74歲人群占比較高，報告數(shù)也較大，可能與老年患者的身體機能下降和聯(lián)合用藥相關[9,10]。ADE報告數(shù)逐年遞增明顯，強調(diào)挖掘分析上市不久的烏帕替尼ADE信號的必要性。

3.2 烏帕替尼ADE信號分析

分析烏帕替尼ADE發(fā)生規(guī)律及特點，有助于盡早發(fā)現(xiàn)、預防并控制藥物不良反應，為臨床合理用藥提供指導。上報ADE數(shù)量及信號最多的是和全身性疾病及給藥部位各種反應和各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病，但由于該藥主要適用于RA患者人群的臨床治療，因此患者出現(xiàn)的肢體疼痛腫脹、活動度降低、肌肉骨骼強直等癥狀可能與病情自身相關[11]，暫不能判斷相關ADE是否是由烏帕替尼直接產(chǎn)生的。由于RA是一種自身免疫疾病，可能會出現(xiàn)許多關節(jié)炎外的合并癥，如心、肺、腎臟等系統(tǒng)癥狀[12,13]，而心臟器官疾病，腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病，精神病類和耳及迷路類疾病均未在說明書中提及，且在本研究中的信號強度和報告次數(shù)也不高。

其次ADE報告數(shù)較多和信號較強的是感染及侵染類疾病，包括真菌、細菌及病毒所致的以肺部、皮膚為主的全身各組織器官的感染。因此，若患者有高齡、多種基礎疾病、免疫力低下等加劇感染風險的因素時，慎用烏帕替尼；用藥期間，發(fā)生嚴重感染，應停止使用烏帕替尼直至感染得到控制[14]。同時，ADE信號較強的還有呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、皮膚及皮下組織類疾病和腫瘤，包括肺栓塞、鼻竇炎、胃穿孔、帶狀皰疹、皮膚癌、淋巴瘤等，與藥品說明書中常見的ADE一致，證實了本研究方法的可靠性，提示在臨床應用中，應對使用烏帕替尼的患者定期監(jiān)測相關指標，一旦出現(xiàn)關聯(lián)性ADE及時予以干預。

值得注意的是，在烏帕替尼信號數(shù)和信號強度前50位中，均出現(xiàn)說明書未提及的白內(nèi)障和膿毒癥。有文獻報道RA患者常合并嚴重感染和膿毒癥[15]，故不能單憑藥品ADE信號判斷膿毒癥是否因使用烏帕替尼引起。目前沒有文獻對RA和白內(nèi)障的關聯(lián)進行過報道，建議臨床使用烏帕替尼的過程中，對患者的視力情況予以監(jiān)測，判斷烏帕替尼與白內(nèi)障的關聯(lián)性仍需進一步研究評估。

因比例失衡法有較高的靈敏性，易得出假陽性結(jié)果，妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況（0.10%）和各種先天性家族性遺傳性疾?。?.06%）的報告數(shù)、信號數(shù)、背景數(shù)都非常低，可能為假陽性結(jié)果。

3.3 本研究的局限性

本研究借助FAERS數(shù)據(jù)庫進行分析，可以有效彌補烏帕替尼上市時間短，臨床試驗樣本量不足等缺陷，為我國患者合理使用烏帕替尼提供客觀資料，降低用藥風險。但仍存在一定的局限性，首先，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫的報告多來源于歐美國家，存在種族偏移，但是仍可以為亞洲人群提供用藥安全風險參考。其次，F(xiàn)AERS是一種自發(fā)的報告系統(tǒng)，收集的信息來自不同的國家和專業(yè)人員，存在數(shù)據(jù)缺失，數(shù)據(jù)錯誤等情況，這可能會導致分析的偏差。最后，盡管比例失衡法計算得到的ADE信號表示目標藥物與目標ADE具有統(tǒng)計學意義，但并不能代表目標藥物與目標ADE有必然的生物學關聯(lián)[16]，其關聯(lián)性仍需進一步研究證實。

綜上所述，本研究基于FAERS真實世界數(shù)據(jù)信號挖掘方法，提取烏帕替尼雙信號檢測的ADE進行分析與比較，結(jié)果顯示其導致給藥部位各種反應、各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病、感染及侵染類疾病、呼吸系統(tǒng)、胃腸道和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等ADE報告相對較多，甚至有嚴重感染風險，還挖掘出一些說明書沒有的ADE。本研究在一定程度上彌補了國內(nèi)新藥烏帕替尼上市后藥物警戒研究缺乏帶來的用藥風險，為臨床安全合理用藥提供參考。