許軍，王智，朱華

1.淄博市婦幼保健院保健部，山東淄博 255000；2.淄博市婦幼保健院醫(yī)務(wù)科，山東淄博 255000

出生缺陷造成死胎、死產(chǎn)、兒童殘疾，目前嬰幼兒死因排名第二位為出生缺陷[1]。當(dāng)前國(guó)內(nèi)建立產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷等政策，完善出生缺陷防控體系，其目的為降低出生缺陷出生率。目前產(chǎn)前篩查作為常見(jiàn)干預(yù)措施，優(yōu)點(diǎn)為無(wú)創(chuàng)傷、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)實(shí)用，及時(shí)在健康孕婦群體中篩查出存在有先天性缺陷兒、遺傳性疾病高風(fēng)險(xiǎn)孕婦，經(jīng)其他檢測(cè)措施實(shí)施達(dá)到明確診斷目的[2]。產(chǎn)前篩查方案實(shí)施過(guò)程中，無(wú)法完全篩查出存在染色體異常、其他缺陷胎兒，孕中期階段血清學(xué)篩查中，僅篩查嚴(yán)重致死致殘的唐氏體綜合征（down syndrome,DS）、18-三體綜合征（18-trisomy syndrome,ES）和神經(jīng)管畸形（neural tube defect,NTD）3 種疾病，成為出生缺陷二級(jí)預(yù)防重要環(huán)節(jié)[3]。發(fā)現(xiàn)先天性缺陷胎兒后可降低異常胎兒出生率，對(duì)保障出生質(zhì)量尤為重要[4]。為進(jìn)一步探討DS 篩查應(yīng)用效果，降低缺陷兒出生率，達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育目的成為多數(shù)學(xué)者研究重點(diǎn)內(nèi)容。本研究對(duì)2020 年1 月—2021 年12月期間淄博市張店區(qū)所在區(qū)域內(nèi)婦幼保健機(jī)構(gòu)接受產(chǎn)前篩查的4 520 例孕15～20＋6周孕婦的DS 篩查結(jié)果進(jìn)行分析與探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取淄博市張店區(qū)所在婦幼保健機(jī)構(gòu)接受產(chǎn)前篩查的4 520 例孕15～20＋6周孕婦作為研究對(duì)象，所有產(chǎn)前篩查孕婦及家屬均知情同意。均為單胎妊娠。孕周為15～20＋6周，平均（17.96±3.26）周；年齡18～42 歲，平均（27.96±5.65）歲。研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 篩查方法

孕中期血清三聯(lián)法唐氏篩查：空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血3 mL 離心，分離血清保存在4℃，6 d 內(nèi)完成檢測(cè)。BACKMAN Access Ⅱ及配套試劑（磁性微粒子化學(xué)發(fā)光法）對(duì)血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）、游離雌三醇（uneonjugated estriol,uE3）、人絨毛膜促性腺激素（βhuman chorionic gonadotropin,β-HCG），采取相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)篩查軟件，與孕婦相關(guān)信息結(jié)合，內(nèi)容包括年齡、體質(zhì)量、孕周、胎兒頂臂長(zhǎng)等，分及時(shí)做出合理判斷，分析DS、開(kāi)放性脊柱裂（spine bifida aperta，OSB）、ES 的風(fēng)險(xiǎn)概率。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)

以2010 年原衛(wèi)生部頒布的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《胎兒常見(jiàn)染色體異常與開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷（open neural tube defects，ONTDs）的產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》確定臨界值，DS：1/380，ONTDs：1/1 000 或中位數(shù)倍數(shù)(multiple of the median,MOM)=2，ES:1/334。篩查流程：＜35 歲唐氏篩查，對(duì)≥35 歲唐氏篩查為高風(fēng)險(xiǎn)、灰區(qū)及ES 篩查結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)孕婦，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查、羊膜腔穿刺等進(jìn)一步確診，對(duì)ONTDs 高風(fēng)險(xiǎn)者展開(kāi)影像學(xué)檢查確診。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄、分析孕婦一般情況，包括年齡、體質(zhì)量、孕周及病史等，包括DS 隨訪率、高風(fēng)險(xiǎn)率、真陽(yáng)性率、假陽(yáng)性率、假陰性率、檢出率（唐氏篩查真陽(yáng)性例數(shù)/最終確診為DS 患兒例數(shù)×100%），ONTDs 高風(fēng)險(xiǎn)率、DS 高風(fēng)險(xiǎn)率、異常妊娠結(jié)局率及年齡分布情況。

2 結(jié)果

2.1 2020—2021 年唐氏篩查結(jié)果分析

2020 年、2021 年篩查出DS 高風(fēng)險(xiǎn)人群為101 例（6.44%）、120 例（4.96%），其中真陽(yáng)性2020 年為0 例，2021 年為6 例，2020 年、2021 年ONTDs 高風(fēng)險(xiǎn)、ES 高風(fēng)險(xiǎn)分別為26 例（1.66%）、42 例（1.74%）、5 例（0.32%）、0 例（0.00%），見(jiàn)表1。

表1 2020—2021 年唐氏篩查結(jié)果分析[n(%)]

2.2 2020—2021 年異常妊娠結(jié)局情況分析

篩查隨訪孕婦中，異常妊娠結(jié)局合計(jì)為71 例，占比1.78%（71/3 987），其中流產(chǎn)/胎死宮內(nèi)、其他并列第一，占比25.35%，見(jiàn)表2。

表2 2020—2021 年異常妊娠結(jié)局情況分析

2.3 篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦年齡分布情況分析

≥35 周歲孕婦DS、ES、ONTDs 篩查高風(fēng)險(xiǎn)性高于＜25 歲、25～35 歲，見(jiàn)表3。

表3 篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦年齡分布情況分析[n(%)]

3 討論

DS 為目前臨床最為常見(jiàn)一類染色體疾病，表現(xiàn)為21號(hào)染色體異常，目前囊括以下三類：三體、易位、嵌合[5]。DS 作為一類先天性疾病，目前醫(yī)學(xué)上缺乏對(duì)疾病針對(duì)性治療方案，一旦病患兒出生后會(huì)對(duì)原生家庭、社會(huì)均造成沉重經(jīng)濟(jì)與精神負(fù)擔(dān)，為此，孕期展開(kāi)早期唐氏篩查尤為重要。唐氏篩查過(guò)程中，能最大顯示檢出DS 情況，對(duì)妊娠結(jié)局判斷發(fā)揮著重要參考依據(jù)[6]。血清學(xué)篩查作為當(dāng)前常見(jiàn)篩查方式，伴隨著我國(guó)醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)應(yīng)用能進(jìn)一步提高準(zhǔn)確率，其缺點(diǎn)為價(jià)格昂貴、技術(shù)復(fù)雜性高，普及程度偏低，難以被廣泛用于大規(guī)模臨床篩查中，由于檢測(cè)過(guò)程中技術(shù)限制，無(wú)法完全成為常規(guī)侵入性產(chǎn)前診斷技術(shù)常規(guī)應(yīng)用技術(shù)，可作為高風(fēng)險(xiǎn)、灰區(qū)篩查人群。孕期產(chǎn)檢過(guò)程中，血清學(xué)篩查成為一項(xiàng)必不可少技術(shù)，但該項(xiàng)領(lǐng)域中，如何提高產(chǎn)前篩查質(zhì)量及準(zhǔn)確性成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)問(wèn)題[7]。

孕中期階段最為普遍措施之一為血清學(xué)生化指標(biāo)篩查，在篩查DS 同時(shí)普遍提高ES、ONTDs 等相關(guān)染色體疾病篩查，目前DS 血清學(xué)篩查過(guò)程中，其目的為預(yù)防出生缺陷，以達(dá)到提升出生人口素質(zhì)水平。目前篩查過(guò)程中，“三聯(lián)法”成為常見(jiàn)措施之一，其內(nèi)容包括AFP、uE3、β-HCG。甲胎蛋白作為糖蛋白，孕早期階段在卵黃囊內(nèi)生成，截至孕后期階段，為胎兒肝臟內(nèi)分泌[8]。孕6周階段，胎兒血液中AFP 濃度升高，截至13 周處于高峰階段，孕婦孕期過(guò)程中機(jī)體內(nèi)AFP 水平高低往往與胎兒外周血、羊水濃度相關(guān)，對(duì)合并神經(jīng)管缺陷胎兒而言，相比較正常生長(zhǎng)發(fā)育胎兒，羊水、孕婦血清中AFP 濃度偏高。研究指出，神經(jīng)管缺陷篩查中AFP 具有極高靈敏度、特異度，分別為100%、99.55%[9]。β-HCG 作為胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌與合成，為糖蛋白構(gòu)成孕期激素[10]。正常孕婦孕早期階段，伴隨著孕周增大則β-HCG 濃度水平隨之上升，平均每2 天其濃度水平隨之上升1 倍，至孕10 周時(shí)，并達(dá)到高峰值，在16～20 周左右波動(dòng)較小，后續(xù)會(huì)逐漸降低，并維持在一定水平，產(chǎn)后2 周后恢復(fù)正常。對(duì)DS 患兒，孕早期階段發(fā)育情況相比較正常胎兒遲緩，其濃度水平多停留在胚胎發(fā)育早期階段，水平較高。uE3 為妊娠特異性指標(biāo)，在妊娠婦女中可檢測(cè)出，為胎兒-胎盤(pán)復(fù)合體分泌[11]。胎兒血清uE3 水平隨著孕周不斷增大，其水平上升程度隨之增高，在妊娠7～9 周時(shí)母體血清uE3 水平會(huì)超過(guò)非妊娠水平，在后續(xù)階段并持續(xù)上升，足月前達(dá)到高峰時(shí)期，DS 母體血清水平與正常妊娠水平相比較偏低。

本研究對(duì)2020—2021 年期間淄博市張店區(qū)域內(nèi)婦幼保健院孕中期4 520 例孕婦進(jìn)行常規(guī)血清學(xué)篩查，對(duì)其結(jié)果分析得出：2020 年、2021 年篩查出DS 高風(fēng)險(xiǎn)人群為101 例（6.44%）、120 例（4.96%），其中真陽(yáng)性2020年為0 例，2021 年為6 例，2020 年、2021 年ONTDs 高風(fēng)險(xiǎn)、ES 高風(fēng)險(xiǎn)分別為26 例（1.66%）、42 例（1.74%）、5 例（0.32%）、0 例（0.00%）。DS 總計(jì)篩查出高風(fēng)險(xiǎn)人群221例（5.54%），與其他地區(qū)各個(gè)報(bào)道結(jié)果相符合[12]。目前產(chǎn)前篩查作為一項(xiàng)普遍項(xiàng)目，在社會(huì)得到更多人群認(rèn)可及普及，當(dāng)前孕中期展開(kāi)唐氏篩查作為一項(xiàng)普遍項(xiàng)目，進(jìn)一步提高DS 篩查的檢出率。目前對(duì)2020 年、2021 年總計(jì)4 520 例孕婦最終隨訪3 987 例，并對(duì)上述孕婦妊娠結(jié)局分析得出：篩查隨訪孕婦中，異常妊娠結(jié)局合計(jì)為71 例，占比1.78%（71/3987），其中流產(chǎn)/胎死宮內(nèi)、其他并列第一，占比25.35%。其中異常妊娠結(jié)局占比1.78%，與其他地區(qū)相比較，顯著偏低。對(duì)其原因分析得出：本次調(diào)查結(jié)果中≥35 歲人群占比顯著偏低，造成樣本偏差，一定程度影響到調(diào)查結(jié)果。據(jù)報(bào)道，我國(guó)目前高發(fā)出生缺陷包括先天性心臟病、DS、唇裂、神經(jīng)管缺陷等10 類疾病，占據(jù)總出生缺陷65.9%，與本研究中畸形種類結(jié)果相似。為此，出生缺陷相關(guān)防治開(kāi)展，為一項(xiàng)重要、緊迫任務(wù)。期間做好全民健康教育及監(jiān)測(cè)系統(tǒng)完善，篩查與診斷水平不斷提升，干預(yù)能力提高作為當(dāng)前出生缺陷患兒降低重要措施，能提升人口素質(zhì)水平[13]。同時(shí)，并對(duì)篩查風(fēng)險(xiǎn)高人群進(jìn)行年齡分布，對(duì)其結(jié)果指出：≥35 周歲孕婦DS、ES、ONTDs 篩查高風(fēng)險(xiǎn)性高于＜25 歲、25～35 歲。為此，對(duì)高齡孕婦作為篩查重點(diǎn)人群，應(yīng)當(dāng)完善各項(xiàng)配套設(shè)施及宣教干預(yù)，做好孕中期DS 血清學(xué)篩查，提高人口整體素質(zhì)水平。

母血清學(xué)產(chǎn)前篩查則作為當(dāng)前胎兒常見(jiàn)染色體非整倍異常風(fēng)險(xiǎn)常見(jiàn)一類篩查方式，優(yōu)點(diǎn)為無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便實(shí)用，作為一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)學(xué)檢測(cè)手段，與其他產(chǎn)前診斷技術(shù)相結(jié)合后，診斷率顯著提升，而出生人口素質(zhì)水平全面提升，可進(jìn)一步降低出生缺陷發(fā)生率[14]。高風(fēng)險(xiǎn)孕婦展開(kāi)血清學(xué)產(chǎn)前篩查過(guò)程中，完善產(chǎn)前診斷相關(guān)檢查，及時(shí)對(duì)臨界風(fēng)險(xiǎn)孕婦（風(fēng)險(xiǎn)值介于高風(fēng)險(xiǎn)截?cái)嘀档?/1 000之間）展開(kāi)篩查，檢查包括孕婦外周血游離DNA 產(chǎn)前檢測(cè)、產(chǎn)前診斷檢查。當(dāng)前孕中期實(shí)施三聯(lián)唐氏篩查為目前常用產(chǎn)前篩查模式，優(yōu)點(diǎn)為應(yīng)用廣泛、經(jīng)濟(jì)效益高、簡(jiǎn)單且無(wú)創(chuàng)，能大規(guī)模普篩[15]。DS 患病率高低與篩查人群緊密相關(guān)，篩查風(fēng)險(xiǎn)性較高孕婦，可進(jìn)一步完善篩查、診斷情況，定期產(chǎn)前并降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況。

綜上所述，孕中期展開(kāi)血清學(xué)“三聯(lián)法”為一類無(wú)創(chuàng)性篩查手段，將其應(yīng)用于孕期產(chǎn)檢中能及早篩查出胎兒唐氏綜合征，及時(shí)發(fā)現(xiàn)缺陷兒并及早干預(yù)，降低缺陷兒出生率并提高出生人口素質(zhì)水平。