王敬東,張慶堯

(大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院,遼寧 大連116021)

作為臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)的發(fā)病率不僅隨社會(huì)發(fā)展呈逐年上升趨勢(shì)，其病死率也位居惡性腫瘤的第四位[1-2]。發(fā)病初期，患者臨床癥狀并不明顯，等到臨床確診時(shí)腫瘤往往已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，病情較為嚴(yán)重，嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)展成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(Metastatic colorectal cancer,mCRC)，此時(shí)已經(jīng)不能通過(guò)手術(shù)方式進(jìn)行治療，臨床上通常會(huì)采用化療方式或者靶向藥物進(jìn)行治療[3-4]。有文獻(xiàn)報(bào)道稱，對(duì)于mCRC患者而言，K-Ras基因發(fā)生突變的幾率較高，容易使得腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖和轉(zhuǎn)移[5-6]。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及醫(yī)學(xué)藥物的研發(fā)，臨床對(duì)于mCRC患者的治療有了新的給藥模式、化療藥物以及治療方案，臨床療效取得了很大程度的進(jìn)步[7-8]。本文主要是對(duì)K-Ras突變結(jié)直腸癌患者采用Mfolfox6方案聯(lián)合西妥昔單抗和辛伐他汀進(jìn)行治療的臨床療效，并對(duì)患者治療后生存時(shí)長(zhǎng)的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，以便提高臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2018年5月至2021年5月接受診療的128例K-Ras突變的結(jié)直腸癌患者作為本次研究對(duì)象，并按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組(各64例)。觀察組男36例，女28例，年齡30～69歲，平均(51.44±6.71)歲，左半結(jié)腸39例，右半結(jié)腸25例，中高分化40例，低分化24例，腹膜轉(zhuǎn)移9例，無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移55例；對(duì)照組男34例，女30例，年齡33～62歲，平均(51.94±5.53)歲，左半結(jié)腸36例，右半結(jié)腸28例，中高分化39例，低分化25例，腹膜轉(zhuǎn)移8例，無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移56例。兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)臨床診斷及影像學(xué)檢查確診為K-Ras突變結(jié)直腸癌[9]；②患者臨床資料完整且自愿配合本次研究；③患者及其家屬對(duì)本研究知情同意；④所有研究對(duì)象預(yù)期生存時(shí)間均大于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在惡性腫瘤、腦部疾病或其他嚴(yán)重心血管疾病患者；②理解、溝通能力差或意識(shí)障礙患者；③妊娠期或哺乳期婦女；④對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏患者；⑤患有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾病患者；⑥嚴(yán)重干擾本研究患者；⑦未能完成隨訪患者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：患者給予Mfolfox6方案聯(lián)合西妥昔單抗進(jìn)行治療。治療第1天采用靜脈滴注的方式將85 mg/m2的奧沙利鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337)于2 h內(nèi)注入患者體內(nèi)，同時(shí)將400 mg/m2亞葉酸鈣(國(guó)藥準(zhǔn)字H20080718)靜脈滴注至患者體內(nèi)，再靜脈注射5-氟尿嘧啶(國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593)400 mg/m2，之后持續(xù)注射5-氟尿嘧啶共46 h，用量不超過(guò)2400 mg/m2，治療每隔2 d重復(fù)一次。西妥昔單抗(注冊(cè)證號(hào)：S20130004)首次于2 h內(nèi)靜脈滴注400 mg/m2，后續(xù)每次與1 h內(nèi)靜脈滴注250 mg/m2，治療每周1次。

1.2.2 觀察組：在Mfolfox6方案聯(lián)合西妥昔單抗治療的基礎(chǔ)上口服辛伐他汀(國(guó)藥準(zhǔn)字H20093943)，每次10 mg，夜間服用，并根據(jù)患者自身膽固醇水平對(duì)辛伐他汀用量進(jìn)行適量調(diào)整。所有患者治療均持續(xù)兩個(gè)月，并進(jìn)行定期隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 采用實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)對(duì)兩組患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)估[10]：將患者病灶完全消失判定為完全緩解(CR)；患者經(jīng)治療后病灶最大直徑減少30%以上判定為部分緩解(PR)；患者病灶增大不超過(guò)25%，縮小低于50%判定為病情穩(wěn)定(SD)；患者病灶增加大于25%，或者惡化出現(xiàn)新病灶判定為病情進(jìn)展(PD)；臨床有效率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)：記錄并比較兩組患者治療過(guò)程中惡心嘔吐、皮疹、腹瀉、血小板減少、白細(xì)胞下降、感覺(jué)神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3.3 隨訪：根據(jù)定期隨訪情況，比較兩組患者治療后2年內(nèi)的總體生存率。分析患者治療后生存時(shí)長(zhǎng)的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與對(duì)照組患者相比，觀察組患者CR、SD例數(shù)較多，PR、PD例數(shù)較少，總體臨床療效有顯著提高，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00%，明顯低于對(duì)照組患者(42.19%)，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者2年內(nèi)生存情況比較 與對(duì)照組相比，觀察組治療后1年、治療后2年生存患者均有明顯升高，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者2年內(nèi)生存情況比較[例(%)]

2.4 患者治療后生存時(shí)間影響因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，患者的平均生存時(shí)間與年齡、性別無(wú)顯著相關(guān)性(均P>0.05)，與病理分級(jí)、腹膜轉(zhuǎn)移以及治療方案有顯著相關(guān)性(均P<0.05)，見(jiàn)表5；多因素Logistic分析結(jié)果顯示，病理分級(jí)與腹膜轉(zhuǎn)移是患者治療后平均生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表6。

表5 兩組研究對(duì)象各影響因素分析[M(P25,P75)]

表6 患者平均預(yù)后生存時(shí)間的多因素分析

3 討 論

CRC在全球惡性腫瘤中的發(fā)病率緊隨肺癌和胃癌之后，作為臨床常見(jiàn)的胃腸道惡性腫瘤，發(fā)病早期并無(wú)特異性癥狀，患者往往容易忽視，確診時(shí)病情已經(jīng)極其嚴(yán)重，對(duì)患者的生活及工作造成極大威脅[11-12]。臨床上治療晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化方案為Mfolfox6方案，方案中的藥物主要包括奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶[13]。奧沙利鉑作為一種新型的鉑類抗癌藥物，主要是通過(guò)抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄來(lái)阻止腫瘤細(xì)胞增殖分化；5-氟尿嘧啶則是通過(guò)抑制胸苷酸合酶的活性使得腫瘤細(xì)胞停留在S期，從而達(dá)到抗腫瘤的作用[14]。

CRC中常見(jiàn)的致癌基因主要是K-Ras基因，K-Ras基因主要作用只控制細(xì)胞增殖分化，其也是EGFR信號(hào)通路中的關(guān)鍵基因，通過(guò)編碼Ras蛋白，EGFR信號(hào)能夠被傳遞到絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)，進(jìn)而參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化以及血管生成[15]。西妥昔單抗屬于一種分子靶向腫瘤藥物，其能夠?qū)GFR起到靶向作用，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，進(jìn)而阻斷信號(hào)傳遞、抑制細(xì)胞增殖分化，達(dá)到抗腫瘤的療效[16-17]?；颊哂捎贙-Ras基因突變，但體內(nèi)Ras蛋白與EGFR信號(hào)通路仍處于激活狀態(tài)，此時(shí)西妥昔單抗治療對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并不能夠起到抑制作用，臨床療效不佳[18]。辛伐他汀作為一種還原抑制劑，臨床治療中常用于降血脂，相關(guān)研究顯示，其可以提高K-Ras基因CRC細(xì)胞對(duì)西妥昔單抗的敏感性，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖分化，此外，其還能夠抑制細(xì)胞固有生長(zhǎng)途徑，聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)患者進(jìn)行治療能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡，具有更為理想的臨床療效[19-20]。本研究結(jié)果顯示，與Mfolfox6方案+西妥昔單抗治療組相比，Mfolfox6方案+西妥昔單抗+辛伐他汀治療組CR、SD例數(shù)增多，PD例數(shù)明顯降低，不良反應(yīng)發(fā)生率也有顯著降低，提示輔以辛伐他汀治療能夠顯著提高臨床療效，降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。推測(cè)原因是辛伐他汀能夠逆轉(zhuǎn)K-Ras基因突變的CRC患者對(duì)西妥昔單抗的耐藥性，而且辛伐他汀與西妥昔單抗同時(shí)治療能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分化，使得腫瘤細(xì)胞的侵襲能力下降，凋亡速度加快。加用辛伐他汀組患者治療后2年的生存率有明顯升高，說(shuō)明加用辛伐他汀能夠提高患者對(duì)西妥昔單抗的敏感性，延緩腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，推測(cè)可能是與辛伐他汀誘導(dǎo)的凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，患者治療后平均生存時(shí)間與患者病理分級(jí)、有無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移以及治療方案顯著相關(guān)，其中病理分級(jí)、腹膜轉(zhuǎn)移是影響患者生存的危險(xiǎn)因素，腹膜轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致結(jié)腸癌患者死亡的主要原因，且轉(zhuǎn)移程度越高，患者生存時(shí)間越短。加用辛伐他汀不會(huì)直接影響患者生存時(shí)間，但一定程度上能夠延長(zhǎng)生存時(shí)間，有利于患者預(yù)后。

綜上所述，對(duì)于K-Ras突變的結(jié)直腸癌患者而言，采用Mfolfox6方案+西妥昔單抗+辛伐他汀治療方案能夠顯著提高臨床療效，明顯降低患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生率，患者治療后的生存率也有明顯提高，延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。研究還發(fā)現(xiàn)患者病理狀況以及是否存在腹膜轉(zhuǎn)移也是影響患者預(yù)后的主要因素。