孫 玉， 張洪海， 龍 江， 生守鵬， 鄭加生， 張永宏

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病與腫瘤介入治療中心， 北京 100069

肝細(xì)胞癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)是原發(fā)性肝癌中最常見的病理類型，占85%～90%[1]。小肝癌，亦稱早期肝癌，指最大直徑≤3 cm的單個(gè)腫瘤，或2個(gè)腫瘤直徑之和≤3 cm的肝癌。局部消融術(shù)是肝癌常用的根治性治療手段，對(duì)于早期肝癌療效較好，長(zhǎng)期生存率和無(wú)病生存期與外科切除相近[2-3]。局部消融術(shù)前聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)或肝動(dòng)脈栓塞術(shù)(TAE)治療，可以使腫瘤部分壞死、檢出潛在衛(wèi)星灶，為序貫局部消融術(shù)提供精準(zhǔn)定位，提高完全消融率，延長(zhǎng)生存期，效果優(yōu)于單純局部消融術(shù)[4-6]。然而，目前關(guān)于二者序貫治療的時(shí)間間隔尚無(wú)統(tǒng)一模式。本研究旨在探討TAE序貫射頻消融合理間隔時(shí)間對(duì)肝癌患者臨床療效及并發(fā)癥的影響，從而摸索小肝癌的最佳治療模式，以達(dá)到優(yōu)化醫(yī)療方案的目標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年1月—2020年6月在本院接受治療的肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床或病理診斷為肝癌，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[7]，病因均為乙型肝炎相關(guān)慢性肝病；(2)腫瘤數(shù)目≤2個(gè)，其中最大腫瘤直徑或腫瘤直徑之和≤3 cm；(3)腫瘤無(wú)血管、膽管或鄰近器官侵犯或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，無(wú)腫瘤破裂出血；(4)肝功能Child-Pugh A級(jí)，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分0～1分；(5)不合并其他惡性腫瘤；(6)無(wú)心、腦、肺、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙；(6)既往2年內(nèi)未接受外科手術(shù)、TACE或TAE、局部消融術(shù)、全身化療、放療或靶向及免疫藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血清TBil≥50 μmol/L；(2)無(wú)法糾正的凝血功能障礙；(3)合并活動(dòng)性感染；(4)術(shù)前1個(gè)月內(nèi)有消化道出血；(5)頑固性大量腹水；(6)意識(shí)障礙或不能配合治療。

1.2 觀察指標(biāo) 收集研究對(duì)象治療前人口學(xué)資料(性別、年齡)、影像學(xué)資料(腫瘤數(shù)目、大小、部位)及實(shí)驗(yàn)室檢查，包括外周血WBC、PLT、Hb、TBil、ALT、AST、Alb、ChE、PT和AFP。

1.3 治療方法

1.3.1 治療分組 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組。(1)觀察組：先行TAE治療，當(dāng)日或第2日聯(lián)合射頻消融治療。(2)對(duì)照組：先行TAE治療，1～2周后序貫射頻消融治療。

1.3.2 肝動(dòng)脈栓塞 采用改良Seldinger法穿刺股動(dòng)脈，造影導(dǎo)管插入腹腔動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈造影，明確腫瘤數(shù)目、大小、部位及血供，應(yīng)用導(dǎo)管、微導(dǎo)管選擇性插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，根據(jù)腫瘤大小和數(shù)目，應(yīng)用超液化碘油和明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，其中超液化碘油用量按照腫瘤直徑(cm)與碘化油(mL)=1∶1配比給藥。

1.3.3 射頻消融 肝臟增強(qiáng)CT掃描定位，確定進(jìn)針路線，導(dǎo)引針引導(dǎo)下射頻消融電極經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺入腫瘤病灶，依據(jù)腫瘤大小、部位、數(shù)目選擇合適的消融條件進(jìn)行射頻消融治療，術(shù)后即刻行肝臟增強(qiáng)CT判斷消融范圍及并發(fā)癥情況。術(shù)后判定不完全消融者，待各項(xiàng)指標(biāo)符合消融條件后擇期行第2次消融治療直至達(dá)到完全消融。完成所有治療1個(gè)月后行肝臟增強(qiáng)CT或MRI掃描，明確消融效果。

1.4 隨訪 全部治療結(jié)束后進(jìn)入隨訪流程，前3個(gè)月內(nèi)，每月隨訪1次，之后每3個(gè)月隨訪1次，共隨訪1年，隨訪終點(diǎn)為2021年8月。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共入組70例肝癌患者，其中男54例，女16例，年齡30～76歲，平均(55.09±9.99)歲。觀察組與對(duì)照組各35例，兩組患者性別、年齡、血常規(guī)、肝功能、腫瘤學(xué)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 治療情況 肝動(dòng)脈造影顯示，觀察組共有41個(gè)腫瘤，包括36個(gè)富血供腫瘤(碘油沉積密實(shí))，5個(gè)乏血供腫瘤(碘油沉積欠佳)；位于特殊部位腫瘤5個(gè)，包括貼近大血管2個(gè)，貼近膽囊1個(gè)，貼近結(jié)腸2個(gè)。行射頻消融術(shù)38次，術(shù)后4例患者出現(xiàn)低熱，3例出現(xiàn)輕度肝區(qū)疼痛，1例出現(xiàn)少量胸水，1例出現(xiàn)少量腹水，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.71%(9/35)。對(duì)照組共有40個(gè)腫瘤，包括35個(gè)富血供腫瘤(碘油沉積密實(shí))，5個(gè)乏血供腫瘤(碘油沉積欠佳)；位于特殊部位腫瘤4個(gè)，包括貼近大血管1個(gè)，貼近膈肌1個(gè)，貼近心臟1個(gè)，貼近結(jié)腸1個(gè)。行射頻消融術(shù)39次，術(shù)后2例患者出現(xiàn)低熱，3例出現(xiàn)輕度肝區(qū)疼痛，2例出現(xiàn)少量腹水，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%(7/35)，與觀察組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.324，P=0.569)。兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。觀察組住院時(shí)長(zhǎng)明顯短于對(duì)照組[(7.80±2.76) d vs (14.31±2.19) d，t=-10.93，P<0.001]。

2.3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 觀察組患者和對(duì)照組患者治療后，WBC、ALT、AST、TBil水平較治療前升高，Alb水平較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。對(duì)照組術(shù)后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與觀察組術(shù)后比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。

2.4 臨床療效 術(shù)后1個(gè)月復(fù)查，觀察組與對(duì)照組各有2個(gè)腫瘤存在殘留，完全消融率分別為95.12%(39/41)和95.00%(38/40)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.001，P=0.980)；所有殘留病例再次經(jīng)射頻消融治療后復(fù)查均達(dá)到完全消融。隨訪12個(gè)月，觀察組出現(xiàn)4例復(fù)發(fā)，對(duì)照組5例復(fù)發(fā)，兩組患者1年復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11.43% vs 14.29%，χ2=0.128，P=0.721)。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

3 討論

目前，臨床多采用TACE或TAE延遲聯(lián)合局部消融模式治療肝癌[8-9]，即先行TACE/TAE治療，術(shù)后1～4周再序貫局部消融術(shù)，認(rèn)為該模式中TACE/TAE術(shù)后患者肝功能和全身狀況可以得到充分恢復(fù)，后續(xù)再接受消融治療，可減少并發(fā)癥，但將導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)；若分次入院治療，也會(huì)對(duì)外地短期內(nèi)轉(zhuǎn)診困難的患者造成嚴(yán)重困擾，住院花費(fèi)增加，并且不利于床位周轉(zhuǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致等待治療患者累積，甚至病情延誤。此外，兩種治療間隔時(shí)間越長(zhǎng)，可能出現(xiàn)碘油被清除，腫瘤形成新的側(cè)支血管或栓塞血管再通，導(dǎo)致局部消融術(shù)效果降低。

臨床研究[10]發(fā)現(xiàn)，小肝癌行TACE或TAE治療后，發(fā)熱、疼痛、惡心嘔吐、白細(xì)胞和肝腎功能異常等常見不良反應(yīng)相對(duì)較少。因此，筆者擬在小肝癌中實(shí)施TAE與局部消融術(shù)的短期聯(lián)合治療模式，即患者TAE治療后當(dāng)日或第2日序貫局部消融治療。有學(xué)者[4, 11]將這種短期聯(lián)合模式稱為“同步聯(lián)合治療模式”，認(rèn)為該治療模式不僅可以減少TACE或TAE與局部消融之間的時(shí)間間隔，從而明顯縮短住院時(shí)間，并且能夠在碘油或化療藥物濃度最高時(shí)發(fā)揮消融作用，可以最大程度協(xié)同滅活腫瘤組織，提高臨床療效，更重要的是，術(shù)后并發(fā)癥無(wú)明顯增加，但此類研究多為單臂研究。

本研究結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組的近期臨床療效相當(dāng)，殘余病灶經(jīng)再次消融后均達(dá)到完全緩解，術(shù)后并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示兩種治療模式的TAE序貫局部消融均安全有效。進(jìn)一步比較兩組術(shù)前術(shù)后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，結(jié)果顯示兩組患者術(shù)后均有WBC一過(guò)性上升，肝功能一過(guò)性輕度損傷，考慮為消融毀損肝組織所致，兩組變化趨勢(shì)一致，無(wú)嚴(yán)重肝功能損傷，經(jīng)保肝對(duì)癥治療后均可好轉(zhuǎn)。對(duì)兩組患者住院時(shí)間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組明顯低于對(duì)照組，提示兩種治療模式對(duì)患者的臨床獲益相當(dāng)，但觀察組明顯縮短了住院時(shí)間，進(jìn)而減少了住院花費(fèi)。

研究[12-14]報(bào)道小肝癌行TACE聯(lián)合局部消融術(shù)治療的1年復(fù)發(fā)率為10%～21%，本研究中兩組患者1年復(fù)發(fā)率與上述結(jié)果基本一致；分析本研究復(fù)發(fā)病例影像學(xué)資料，可見均為新發(fā)病灶，原消融區(qū)穩(wěn)定無(wú)殘留及復(fù)發(fā)，提示兩種治療模式對(duì)靶病灶消融基本達(dá)到根治性治療效果。

綜上所述，TAE短期序貫局部消融術(shù)治療小肝癌不僅安全有效，并且能夠明顯縮短患者住院時(shí)間，減少住院花費(fèi)，合理配置醫(yī)療資源，值得在臨床推廣。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2018年5月21日經(jīng)由北京佑安醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：京佑科倫字[2018]017號(hào)，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張永宏、孫玉負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)；孫玉、張洪海負(fù)責(zé)病例入組，資料分析，撰寫論文；龍江、生守鵬負(fù)責(zé)病例入組，收集和分析數(shù)據(jù)；張永宏、鄭加生負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章，修改文章并最后定稿。