王麗旻， 張鴻飛， 甘 雨， 謝 思， 王靜月， 黃 緣

清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 a.兒童肝病科， b.肝膽胰內(nèi)科， 北京 102218

原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因[1]。肝細(xì)胞癌(HCC)占原發(fā)性肝癌的75%～85%，與HBV感染有關(guān)的HCC患者高達(dá)86%[2]。我國(guó)目前尚缺乏專門針對(duì)慢性HBV感染者進(jìn)行HCC篩查和監(jiān)測(cè)的指南。由我國(guó)學(xué)者研發(fā)的針對(duì)慢性肝病患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型aMAP[3]，可預(yù)測(cè)HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。且aMAP評(píng)分優(yōu)于其他現(xiàn)有HBV相關(guān)HCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型(REACH-B、CU-HCC、LSM-HCC、mREACH-B、PAGE-B、mPAGE-B)[4-10]，有更高的靈敏度及特異度。本研究將aMAP評(píng)估模型運(yùn)用于門診慢性HBV感染者，研究該模型在慢性HBV感染者中預(yù)測(cè)HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效能，以及對(duì)抗病毒治療評(píng)估的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2018年1月—2021年12月于北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院門診就診的年齡≥18歲、HBsAg陽性>6個(gè)月的慢性HBV感染者的臨床資料，包括家族史、飲酒史、合并癥、生化學(xué)指標(biāo)(ALT、AST、Alb、TBil、PLT、AFP等)、HBV病毒學(xué)指標(biāo)(HBsAg定量、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、HBV DNA)、超聲或腹部MRI檢查結(jié)果。診斷分別參照慢性HBV感染[11]、肝硬化[12]、原發(fā)性肝癌[1]、酒精性肝病[13]、脂肪肝相關(guān)指南[14]。aMAP=(0.06 ×年齡+ 0.89 ×性別 (男性：1, 女性：0) + 0.48 ×[(logTBil×0.66)+(Alb×-0.085)]-0.01×PLT+7.4)/14.77×100[3]，其中，年齡以年為單位，其他檢測(cè)指標(biāo)的單位分別為TBil(μmol/L)、Alb(g/L)和PLT(103/mm3)。根據(jù)aMAP評(píng)分將肝病人群分為HCC低風(fēng)險(xiǎn)(<50分)、中風(fēng)險(xiǎn)(≥50分，≤60分)和高風(fēng)險(xiǎn)(>60分，<100分)組。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集慢性HBV感染者1347例，排除病史資料不全346例，檢查化驗(yàn)不全286例，合并丙型肝炎6例，共納入709例病史資料齊全的患者進(jìn)行分析。其中男420例(59.2%)，女289例(40.8%)，中位年齡41(31～50)歲。合并酒精性肝病159例(22.4%)，糖尿病史84例(11.8%)。合并脂肪肝132例(18.6%)，合并肝硬化135例(19.0%)，合并HCC患者69例(9.7%)?？诜共《舅幬镏委?包括恩替卡韋、替諾福韋、替比夫定、阿德福韋酯)的患者505例(71.2%)，未加用抗病毒藥物204例(28.8%)，無1例接受干擾素抗病毒治療患者。ALT≥40 U/L者504例(71.5%)，ALT<40 U/L者205例(28.5%)；HBeAg陽性者164例(22.8%)，HBeAg陰性者545例(77.2%)；HBV DNA<30 IU/mL者313例(43.5%)，HBV DNA≥30 IU/mL者396例(56.5%)。

2.2 aMAP評(píng)分的情況 本組患者aMAP最高為75.2分，整體人群HCC低、中和高風(fēng)險(xiǎn)分別為496例(70.0%)、164例(23.1%)和49例(6.9%)。依據(jù)檢查時(shí)患者的性別、乙型肝炎家族史、肝癌家族史、合并酒精性肝病、糖尿病、脂肪肝、肝硬化、HCC、抗病毒治療、ALT、HBeAg、HBV DNA、HBsAg水平進(jìn)行亞組分析，比較組間高、中、低風(fēng)險(xiǎn)人群的比例(表1)。

2.3 aMAP在抗病毒治療評(píng)估中的應(yīng)用 709例患者檢查時(shí)有501例患者為正在抗病毒治療，208例患者未接受抗病毒藥物治療。208例患者中89例為就診后開始抗病毒治療，119例患者繼續(xù)不加用抗病毒治療。未接受抗病毒治療的119例患者中，56例患者隨訪時(shí)間>1年，aMAP變化的年均值為(0.93±2.05)分(范圍-2.10～6.13分)；接受抗病毒治療的590例患者中124例患者隨訪時(shí)間>1年，aMAP變化的年均值為(-1.15±1.72)分(范圍-6.01～1.31分)，兩組均值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=39.36，P<0.001)。119例未加用抗病毒治療的患者中，5例患者拒絕接受抗病毒治療，余114例患者依據(jù)2019年指南[11]尚無抗病毒治療指征。114例患者aMAP的評(píng)分無1例>60分，但有9例(7.9%)患者>50分為中風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 HCC患者的aMAP的效能 69例患者發(fā)現(xiàn)HCC，有47例患者為初診時(shí)診斷為HCC，既往未行系統(tǒng)檢查，15例(21.7%)患者每年至少1次例行檢查，并可收集到發(fā)現(xiàn)HCC前2～3年的Alb、TBil、PLT結(jié)果進(jìn)行aMAP評(píng)分。采用患者診斷HCC前1、2、3年回溯的檢查結(jié)果計(jì)算aMAP。HCC患者確診前3、2、1年內(nèi)高風(fēng)險(xiǎn)的比例分別為38.5%、26.7%、33.3%(表2)。4例一直為高風(fēng)險(xiǎn)的患者為肝硬化Child評(píng)分B級(jí)(7～9分)，其余患者均為慢性HBV感染者, Child評(píng)分A級(jí)(5分)。aMAP模型中包含了年齡因素，以年齡每增加1歲賦予aMAP的分值為0.4，15例患者中較前1年aMAP增加>0.4分的患者13例(86.7%)。

比較69例HCC患者確診前3年aMAP與AFP的情況，發(fā)現(xiàn)aMAP在確診前3年均>50分，早于AFP的升高(圖1)。接受HCC相關(guān)治療后AFP正?；蛘逜FP陰性患者影像學(xué)提示HCC無殘留繼續(xù)門診隨訪的患者進(jìn)行aMAP評(píng)分，aMAP在HCC復(fù)發(fā)者<50分，HCC未復(fù)發(fā)者>50分。

圖1 HCC確診前3年以及治療后復(fù)發(fā)與否的AFP與aMAP變化

表1 各亞組aMAP評(píng)分的高、中、低風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)分布及比例

表2 HCC患者確診前1、2、3年的aMAP評(píng)分

3 討論

盡管抗病毒治療可以顯著降低慢性HBV感染者HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是仍然無法完全避免HCC的發(fā)生[15]。HCC高危人群的快速、便捷、準(zhǔn)確識(shí)別是實(shí)施大范圍HCC篩查的前提。門診是慢性HBV感染者進(jìn)行HCC篩查的門戶，也是提高HCC早期發(fā)現(xiàn)率的關(guān)鍵。因此創(chuàng)建一種簡(jiǎn)單方便快捷有效的評(píng)估方式是慢性HBV感染者早期發(fā)現(xiàn)HCC的有利工具。HCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型aMAP評(píng)分可以便捷地將肝病人群分為HCC低風(fēng)險(xiǎn)(<50分)、中風(fēng)險(xiǎn)(≥50分，≤60分)和高風(fēng)險(xiǎn)(>60分，<100分)組，各組HCC的年發(fā)生率分別為0～0.2%、0.4%～1%和1.6%～4%[3]，有助于確定HCC的高風(fēng)險(xiǎn)人群。故本研究針對(duì)門診慢性HBV感染者，應(yīng)用aMAP評(píng)分模型進(jìn)行真實(shí)世界研究以評(píng)價(jià)慢性HBV感染者aMAP評(píng)分對(duì)抗病毒治療的價(jià)值和HCC預(yù)測(cè)效能。

本研究人群aMAP評(píng)分HCC低風(fēng)險(xiǎn)占70.0%，明顯高于中風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)的23.1%、6.9%；高風(fēng)險(xiǎn)人群比例低于李秀華[16]等的研究(18.4%)?？紤]本研究人群為門診患者，納入人群差異所致。本研究顯示，合并酒精性肝病、糖尿病、肝硬化的慢性HBV感染者aMAP評(píng)分為HCC高風(fēng)險(xiǎn)比例明顯高于未合并酒精性肝病、糖尿病、肝硬化患者的高風(fēng)險(xiǎn)比例，與李秀華等[16]的研究一致。本研究人群性別、有無乙型肝炎家族史、肝癌家族史、合并脂肪肝的人群，高中低風(fēng)險(xiǎn)比例比較無明顯差異?？紤]與臨床上乙型肝炎家族史、肝癌家族史的患者抗病毒治療更積極有關(guān)。HCC的發(fā)生受多因素影響，糖尿病、脂肪肝、酒精性肝病是HCC發(fā)生的重要影響因素，與糖尿病不同，酒精性肝病可能通過肝硬化而導(dǎo)致HCC，故合并糖尿病、脂肪肝、酒精性肝病對(duì)aMAP影響存在差異。各因素之間存在交叉影響，可能對(duì)結(jié)果導(dǎo)致偏差，可擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

本研究人群抗病毒治療患者的高中低風(fēng)險(xiǎn)比例與未抗病毒治療患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，抗病毒治療人群選擇可能使結(jié)果產(chǎn)生偏差。然而，抗病毒治療患者的aMAP下降，其變化的年均值為(-1.15±1.72)分，而未加用抗病毒治療的患者aMAP年均值升高為(0.93±2.05)分，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。aMAP評(píng)分的變化提示抗病毒治療可降低患者HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用aMAP評(píng)估發(fā)現(xiàn)依據(jù)2019年《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[11]中慢性HBV感染者抗病毒治療不符合抗病毒指征的患者中有7.9%為中風(fēng)險(xiǎn)人群，依據(jù)aMAP模型的評(píng)估，中風(fēng)險(xiǎn)人群3或5年的累積HCC發(fā)生率為1.5%和 4.8%[3]，是否可以結(jié)合aMAP評(píng)分來指導(dǎo)患者抗病毒治療，有待進(jìn)一步研究。

依據(jù)患者血清學(xué)的結(jié)果分組比較，ALT ≥40 U/mL、HBeAg陰性、HBV DNA≥30 IU/mL、HBsAg>247 IU/mL人群HCC高風(fēng)險(xiǎn)的比例高于ALT<40 U/mL、HBeAg陽性、HBV DNA<30 IU/mL、HBsAg≤247 IU/mL人群的比例。上述結(jié)果提示，ALT正常、HBV DNA陰性、HBsAg低滴度的慢性HBV感染者，HCC高風(fēng)險(xiǎn)的比例低。但HBeAg陰性的患者較HBeAg陽性患者高風(fēng)險(xiǎn)的比例高，這一現(xiàn)象值得關(guān)注。

本研究中，HCC患者aMAP>60分僅占8.7%，>50分占56.5%，高于未合并HCC的患者。合并HCC的人群僅21.7%在發(fā)現(xiàn)HCC前例行1年1次的檢查，提示我國(guó)還需要加大對(duì)慢性HBV感染者進(jìn)行定期復(fù)查的宣導(dǎo)。對(duì)收集到僅15例HCC患者在確診HCC前的數(shù)據(jù)進(jìn)行aMAP評(píng)估，HCC患者確診HCC前3年內(nèi)高風(fēng)險(xiǎn)的比例均<40%。動(dòng)態(tài)比較發(fā)現(xiàn)較前1年aMAP增加大于年齡的自然增長(zhǎng)值0.4的患者有86.7%，結(jié)合aMAP評(píng)分的動(dòng)態(tài)觀察有助于提高HCC的早期發(fā)現(xiàn)率。aMAP中風(fēng)險(xiǎn)的臨界值50分時(shí)，預(yù)測(cè)HCC的敏感度為86.5%，陰性預(yù)測(cè)值為99.5%[3]。提示aMAP以50分為臨界值，結(jié)合患者的合并癥、家族史等，可以提高其在HCC篩查中的效能。以aMAP 50分為分界點(diǎn)，可見較AFP提前3年發(fā)現(xiàn)HCC的風(fēng)險(xiǎn)，但HCC治療后的復(fù)發(fā)，aMAP并不比AFP敏感。因本研究HCC患者隨訪的病例少，aMAP在HCC前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估效能及HCC治療后復(fù)發(fā)的評(píng)估效能需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

綜上，aMAP評(píng)分簡(jiǎn)單易行快捷，適合門診患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估篩查，其在慢性HBV感染者進(jìn)行抗病毒治療的決策及評(píng)估中也有一定的價(jià)值。但其在HCC前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估效能及HCC治療后復(fù)發(fā)的評(píng)估效能需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步的研究。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2021年5月26日經(jīng)由北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：21228-0-01(2021-5-26)?；颊呔炇鹬橥鈺?。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王麗旻、張鴻飛負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；甘雨、王靜月、謝思參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；黃緣負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。