李紅典，李明軒，張文華，白 薇，張舒文，董陳露，馮 偉，龔燕冰＊＊

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院 北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 北京 100700）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy,DR）是目前公認(rèn)的嚴(yán)重的糖尿病微血管病變之一，是成年人主要的致盲病因[1]。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟估計(jì)，2040年全球糖尿病患者將達(dá)到6.42億，其中34.6%的患者將并發(fā)DR，根據(jù)眼底是否出現(xiàn)新生血管分為非增殖性病變（NPDR）和增殖性病變（PDR），一旦病情進(jìn)展為PDR，一般只能通過激光手術(shù)治療，不僅具有損害性且治療成本較高，所以在NPDR時期積極采取藥物治療顯得極其重要[2]。羥苯磺酸鈣作為糖尿病微血管病變的常規(guī)用藥可以有效減輕眼底出血癥狀，但是臨床副作用明顯，常出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、皮膚過敏反應(yīng)等[3]。

中醫(yī)認(rèn)為本病當(dāng)屬“云霧移睛”“視瞻昏渺”以及“消渴目病”等范疇，常以消渴病的“氣陰兩虛”為基本病機(jī)，兼夾燥熱、津傷、血虛等證候要素，近年來應(yīng)用中醫(yī)藥手段治療DR取得了長足進(jìn)步，中藥通過多靶點(diǎn)、多途徑干預(yù)本病，可以有效改善患者眼底情況，并且緩解病痛，為患者爭取較好的生活質(zhì)量。芪明顆粒作為第一個獲SFDA批準(zhǔn)的治療糖網(wǎng)中成藥，其主要成分為黃芪、葛根、地黃、枸杞子、決明子等，藥方共奏益氣養(yǎng)陰、養(yǎng)肝益腎、通經(jīng)活絡(luò)之效，已取得良好的臨床療效[4-5]，但是目前發(fā)表的研究均是一些小樣本、單中心的臨床試驗(yàn)，并且沒有研究針對羥苯磺酸鈣聯(lián)合芪明顆粒的臨床療效做出優(yōu)質(zhì)的薈萃總結(jié)。鑒于此，本研究采用了循證醫(yī)學(xué)的方法，系統(tǒng)評價了芪明顆粒聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療NPDR的有效性及安全性，以期為NPDR的臨床治療及指導(dǎo)用藥提供客觀的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

符合DR分期診斷的各級NPDR患者，不限年齡、性別、職業(yè)及來源地區(qū)。分期診斷標(biāo)準(zhǔn)參考目前國際通行的2002年經(jīng)過美國眼科學(xué)會通過并發(fā)表在《Ophthalmology》上的國際臨床分類法，NPDR分級標(biāo)準(zhǔn)為：①輕度NPDR：僅有微動脈瘤；②中度NPDR：除微動脈瘤之外，還存在輕于重度NPDR的改變；③重度NPDR：無PDR的體征同時包括散瞳眼底檢查4個象限每個都有多出于20處視網(wǎng)膜內(nèi)出血或在2個以上象限有靜脈串珠狀改變或在1個以上象限出現(xiàn)明顯的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：RCT試驗(yàn)，無論是否采用盲法，語言限定中文和英文；②干預(yù)措施：對照組為糖尿病常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用羥苯磺酸鈣，試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用芪明顆粒；③結(jié)局指標(biāo)：至少包含臨床總有效率、黃斑中心厚度、視網(wǎng)膜血液循環(huán)時間（ARCT）、視力恢復(fù)情況、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、不良反應(yīng)發(fā)生率等其中一項(xiàng)指標(biāo)；④組間均衡性好，具有可比性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)不全或關(guān)鍵信息獲得不全的文獻(xiàn)。

1.4 資料來源

全面檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)服務(wù)平臺（WanFang)、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù) 系 統(tǒng)（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Web of Science以及Springer數(shù)據(jù)庫中檢索，檢索時間截止到2021年9月。中文檢索詞包括“糖尿病”“糖尿病視網(wǎng)膜”“非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變”“羥苯磺酸鈣”“芪明顆?！钡?，英文檢索詞“non-proliferative diabetic retinopathy”“qiming granules”“calcium dobesilate”等，均采用主題詞+自由詞檢索，同時手工檢索北中醫(yī)圖書館期刊文獻(xiàn)補(bǔ)充相關(guān)試驗(yàn)報(bào)道。

1.5 資料提取

制作資料提取表，由2名經(jīng)過培訓(xùn)的研究者提取資料，意見有分歧時，加入另外一名研究者共同討論解決。對相關(guān)文獻(xiàn)的原始指標(biāo)進(jìn)行核實(shí)驗(yàn)證，若有錯誤或模糊信息可郵件聯(lián)系原作者，若不能得到確實(shí)有效的原始數(shù)據(jù)，考慮舍棄問題文獻(xiàn)，對原始文獻(xiàn)的質(zhì)量嚴(yán)格把控，方可納入到本篇Meta分析。

1.6 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價標(biāo)準(zhǔn)[6]，對納入文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)及質(zhì)量評價。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。非連續(xù)性變量采用OR表示，連續(xù)性變量用MD表示，各效應(yīng)量均以95%的可信區(qū)間（CI）表示。I2＜50%時，表示各研究不具有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，反之表示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析以消除異質(zhì)性，若仍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但存在臨床同質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如異質(zhì)性過大或臨床認(rèn)為不宜合并，采用描述性分析。當(dāng)合并結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量＞10篇時，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征

共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)765篇，經(jīng)過篩選，最終納入14篇RCT[7-20]，共1299例患者，其中所有患者基線水平基本一致（文獻(xiàn)篩選流程見圖1，文獻(xiàn)特征見表1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價結(jié)果

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“風(fēng)險(xiǎn)評估工具”對納入文獻(xiàn)的進(jìn)行質(zhì)量評價：僅有3篇[11,15,19]文獻(xiàn)提及具體隨機(jī)方法，其余僅提及隨機(jī)，評價為“Low risk”，其余文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)，評價為“Unclear risk”；所納入的研究均未提及分配隱藏和盲法，評價為“Unclear risk”；所有文獻(xiàn)均有明確的結(jié)局指標(biāo)，評價為“Low risk”；所有研究均沒有發(fā)現(xiàn)重復(fù)發(fā)表或已發(fā)表偏倚，評價為“Low risk”；其他偏倚未知，評價為“Unclear risk”，全部文獻(xiàn)數(shù)據(jù)報(bào)道完整，組間具有可比性（圖2、圖3）。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率

14篇文獻(xiàn)中有13篇[7-18,20]提及臨床總有效率，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，顯示各研究間同質(zhì)（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果示試驗(yàn)組在臨床總有效率上優(yōu)于對照組，顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.22,95%CI(3.02,5.90),Z=8.41,P＜0.01）（圖4），說明芪明顆粒聯(lián)合羥苯磺酸鈣對比單純使用羥苯磺酸鈣治療可明顯提高臨床總有效率。

圖4 總有效率比較的森林圖

2.3.2 視力情況

有6項(xiàng)研究[7,8,12-14,20]提及視力恢復(fù)情況，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，顯示各研究間同質(zhì)（I2=12%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在視力改善方面優(yōu)于對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.14，95%CI(0.11,0.16)，Z=9.28，P＜0.01）（圖5）。

圖5 視力情況比較的森林圖

2.3.3 空腹血糖（FBG）

3項(xiàng)研究[8,13,20]提及FBG，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示同質(zhì)（I2=7%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.17,95%CI（-0.33.-0.01），Z=2.07，P=0.04）（圖6），結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低空腹血糖的水平優(yōu)于對照組。

圖6 空腹血糖比較的森林圖

2.3.4 糖化血紅蛋白（HbA1c）

3項(xiàng)研究[8,13,20]提及HbA1c，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示同質(zhì)（I2=31%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.42，95%CI(-0.73,-0.11),Z=2.68，P＜0.01）（圖7），結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低糖化血紅蛋白的水平優(yōu)于對照組。

圖7 糖尿血紅蛋白比較的森林圖

2.3.5 黃斑厚度

納入文獻(xiàn)中僅有2篇文章[11,19]提及黃斑厚度，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示同質(zhì)（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-7.30，95%CI(-9.86,-4.74),Z=5.59，P＜0.01）（圖8），結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低NPDR患者黃斑厚度的能力優(yōu)于對照組。

圖8 黃斑厚度比較的森林圖

2.3.6 視網(wǎng)膜循環(huán)時間

納入文獻(xiàn)中僅有2篇文章[10-11]提及到視網(wǎng)膜循環(huán)時間，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示同質(zhì)（I2=44%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.49，95%CI(-0.74,-0.23),Z=3.73，P＜0.01）（圖9），結(jié)果顯示，試驗(yàn)組縮短N(yùn)PDR患者視網(wǎng)膜循環(huán)時間的能力優(yōu)于對照組。

圖9 視網(wǎng)膜循環(huán)時間比較的森林圖

2.3.7 血清細(xì)胞因子含量

納入文獻(xiàn)中共有3篇文章[17-19]提到了血清細(xì)胞因子含量，這3篇文章均記錄了內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素生長因子（IGF-1）、色素上皮衍生因子（PDEG），而只有2篇文章[18-19]同時提到了組織因子（TF），因納入文獻(xiàn)此項(xiàng)指標(biāo)選用的單位不一致，故采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差SMD表示，根據(jù)Meta分析結(jié)果，相較于對照組單純采用羥苯磺酸鈣而言，試驗(yàn)組采用聯(lián)合治療法調(diào)節(jié)血清因子效果更佳，包括VEGF（SMD=-1.68，95%CI（-1.98，-1.39），P＜0.01）、IGF-1（SMD=-1.32，95%CI（-1.59，-1.05），P＜0.01）、PDEG（SMD=1.78，95%CI（1.50，2.06），P＜0.01）、TF（SMD=2.33，95%CI（1.94，2.71），P＜0.01）（表2），提示說明芪明顆粒聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療NPDR患者能夠調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜內(nèi)多種細(xì)胞因子介導(dǎo)，從而達(dá)到抑制血管新生的效果。

表2 血清細(xì)胞因子含量Meta分析結(jié)果

2.3.8 血清支鏈氨基酸含量

納入文獻(xiàn)中僅有2篇文章[18-19]提到了血清支鏈氨基酸含量，包括纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸，根據(jù)Meta分析結(jié)果，相較于對照組單純采用羥苯磺酸鈣而言，試驗(yàn)組采用聯(lián)合治療法改善支鏈氨基酸代謝情況更好，包括亮氨酸（MD=3.66，95%CI（0.99,6.32），P＜0.01）、異亮氨酸（MD=2.61，95%CI（0.60,4.63），P＜0.01）、纈氨酸（MD=4.00，95%CI（0.06,7.93），P＜0.01）（表3），提示說明芪明顆粒聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療NPDR患者能夠改善氨基酸代謝狀況，從而達(dá)到改善胰島素抵抗的情況。

表3 血清支鏈氨基酸含量Meta分析結(jié)果

2.3.9 用藥不良反應(yīng)

納入文獻(xiàn)中有7篇[7-8,10,14-15,17,20]記錄了用藥后不良反應(yīng)，但其中僅有3篇[14,17,20]患者用藥后出現(xiàn)了不良反應(yīng)。試驗(yàn)組在治療過程中共有7例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中黃膜水腫2例、角膜內(nèi)皮損傷1例、前房積水2例、肝損傷1例、發(fā)展為PDR 1例；對照組共有22名患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中胃脘痛2例、黃膜水腫5例、角膜內(nèi)皮損傷4例、前房積水3例、肝損傷3例、腎損傷2例、發(fā)展為PDR 3例。Meta分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示同質(zhì)（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.28,95%CI(0.11,0.67),Z=2.84,P=0.004）（圖10），結(jié)果顯示，試驗(yàn)組用藥安全性強(qiáng)于對照組。

圖10 兩組用藥不良反應(yīng)比較的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

治療后總有效率顯示漏斗圖明顯不對稱，說明納入的研究存在發(fā)表偏倚（圖11），可能由于納入文獻(xiàn)少，陰性結(jié)果難以納入。其他結(jié)局指標(biāo)因研究數(shù)量不足檢驗(yàn)效能不足難以繪制漏斗圖。

圖11 總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

本研究以中西醫(yī)理論為指導(dǎo)，從中西醫(yī)結(jié)合的角度切入，運(yùn)用循證方法證實(shí)了芪明顆粒聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療NPDR可以提高臨床總有效率，降低血糖指標(biāo)，恢復(fù)視力水平，通過調(diào)節(jié)體內(nèi)的多種組織因子的表達(dá)以抑制血管的新生，同時改善體內(nèi)多種氨基酸的代謝以緩解胰島素抵抗，從而控制病情的加重。其中的原因是，羥苯磺酸鈣主要是作用于毛細(xì)胞血管的內(nèi)皮細(xì)胞層和基底層，調(diào)節(jié)和改善毛細(xì)血管的通透性和柔韌性，增加毛細(xì)血管壁的抵抗力，降低血液及血漿黏稠度，糾正白蛋白/球蛋白比值，從而防止血栓形成[21]。但是DR作為一種特殊的眼底病變，通常在疾病進(jìn)展過中伴隨嚴(yán)重的黃斑水腫、玻璃體出血、眼底新生血管等癥。除了保護(hù)微血管，控制原發(fā)病進(jìn)展也是治療重點(diǎn)，單獨(dú)使用羥苯磺酸鈣效果欠佳[22]，很難取得長遠(yuǎn)療效，而許多研究發(fā)現(xiàn)[23-25]，中西醫(yī)治療本病的效果更為顯著。芪明顆粒由黃芪、葛根、地黃、枸杞子、決明子、茺蔚子、蒲黃、水蛭組成，具有益氣生津、滋養(yǎng)肝腎、通絡(luò)明目的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)芪明顆粒中藥物有效成分能夠減輕大鼠視網(wǎng)膜血管病變程度,降低視網(wǎng)膜毛細(xì)血管基底膜厚度，通過降低血清炎性因子表達(dá)、抑制新生血管形成來抑制眼底病變[26-28]。

此外，本研究對用藥安全性進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合療法更加安全，其原因可能在于芪明顆粒標(biāo)本兼治,在祛除人體濁邪之時亦扶助正氣,使先天之本得以充養(yǎng),后天之本有所滋潤，同時中醫(yī)認(rèn)為消渴病主要以氣陰兩虛為基本病機(jī)，芪明顆粒中黃芪補(bǔ)益正氣，地黃、葛根滋陰生津，枸杞子滋補(bǔ)肝腎，整體起到了氣陰雙補(bǔ)的效果，因此使正氣充盈，陰陽平衡，能夠抵御藥物的不良反應(yīng)。

4 不足與展望

本研究的不足之處包括：①納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，所納入的14篇文獻(xiàn)對設(shè)計(jì)方法、隨機(jī)方法及隨機(jī)方案的隱藏等缺乏詳細(xì)的描述，多中心及盲法的應(yīng)用嚴(yán)重欠缺，存在實(shí)施偏倚和測量偏倚的可能；②漏斗圖顯示，發(fā)表偏倚難以避免，這是由于往往陰性結(jié)果難以報(bào)道；③納入研究均缺乏隨訪，缺乏中藥的長期效果及安全性評價。本研究展望如下：①今后我們將開展多中心、大樣本的RCT，并加強(qiáng)盲法的使用，降低試驗(yàn)偏倚；②目前對于芪明顆粒治療DR的機(jī)制尚不完全明確，還需進(jìn)一步研究其作用機(jī)制，為臨床提供更加充足客觀的理論依據(jù)；③今后在臨床試驗(yàn)中應(yīng)當(dāng)統(tǒng)一各種診斷、結(jié)局指標(biāo)和安全性評價的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；④應(yīng)當(dāng)更加詳細(xì)地記錄試驗(yàn)過程中所發(fā)生的藥物不良反應(yīng)及其處理方法，并對其發(fā)生原因進(jìn)行分析，避免單純的描述性報(bào)道；⑤進(jìn)一步加強(qiáng)對患者的隨訪，做好長期療效、復(fù)發(fā)情況和安全性指標(biāo)的觀測和記錄。

基于目前證據(jù)，對于NPDR的治療，羥苯磺酸鈣聯(lián)合芪明顆粒降低血糖指標(biāo)、改善眼底損傷情況明顯優(yōu)于單獨(dú)使用羥苯磺酸鈣，且安全性更高，為本病的補(bǔ)充治療提供了客觀的證據(jù)。但受到多方面的限制，本研究結(jié)果仍需日后更高級別的臨床研究和基礎(chǔ)試驗(yàn)來驗(yàn)證。