汪 陽 王瑞麟 周穎玉 徐英峰 史錄文,3 韓 晟,3*

艾司氯胺酮為氯胺酮的右旋體，其麻醉藥理機(jī)制主要是非競爭性抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體，但其也可作用于阿片受體、單胺類受體、腺苷受體以及其他嘌呤受體[1]，艾司氯胺酮對阿片受體的藥理作用提示臨床上艾司氯胺酮的使用可能會降低阿片類藥物的使用量。此前針對脊柱手術(shù)中圍手術(shù)期加用氯胺酮進(jìn)行麻醉的Meta分析[2]顯示，加用氯胺酮能顯著減少術(shù)后4、8、12、24 h內(nèi)的阿片類藥物使用量，而加用氯胺酮和未加用組間不良反應(yīng)發(fā)生率未見顯著差異?；诂F(xiàn)有的氯胺酮和艾司氯胺酮的相關(guān)研究文獻(xiàn)[2-3]，可初步假定包含艾司氯胺酮的麻醉方案相對于不包含的麻醉方案亦能減少脊柱手術(shù)后阿片類藥物的使用量，本文擬以此作為主要結(jié)局進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，并在此基礎(chǔ)上分析艾司氯胺酮注射劑的經(jīng)濟(jì)性，使用決策樹模型進(jìn)行成本-效益分析，測算包含艾司氯胺酮注射劑的麻醉方案相對于不包含艾司氯胺酮注射劑麻醉方案的凈效益，以期為決策者優(yōu)化衛(wèi)生資源配置提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 系統(tǒng)評價(jià)

本文系統(tǒng)評價(jià)部分僅納入隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）文獻(xiàn)，研究對象為使用艾司氯胺酮注射劑進(jìn)行全身麻醉脊柱手術(shù)的患者，干預(yù)組為包含艾司氯胺酮注射劑的麻醉方案，對照組為不包含艾司氯胺酮注射劑的麻醉方案，對照類型為：A+B versus B（A為艾司氯胺酮注射劑，B為不包括艾司氯胺酮注射劑的任意麻醉方案）。研究的結(jié)局指標(biāo)主要包括：1）主要結(jié)局：術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用量；2）安全性結(jié)局：不良反應(yīng)發(fā)生率。上述結(jié)局指標(biāo)的判斷嚴(yán)格依據(jù)納入原始文獻(xiàn)中報(bào)告的結(jié)果，并選取治療結(jié)束后或隨訪結(jié)束后時(shí)點(diǎn)結(jié)果進(jìn)行分析。

本研究通過如圖1所示檢索策略，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、ClinicalTrials和Cochrane Library。

圖1 檢索策略

使用Excel對提取文獻(xiàn)進(jìn)行整理，整理內(nèi)容包括：出版信息、研究類型、患者信息、手術(shù)類型、試驗(yàn)組和對照組用藥方案、主要結(jié)局、次要結(jié)局、不良反應(yīng)事件、主要結(jié)論、摘要等。此過程由一名系統(tǒng)評價(jià)員完成，另一名系統(tǒng)評價(jià)員進(jìn)行審核。系統(tǒng)評價(jià)采用R 3.6.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。本研究的結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)型變量，因此選取均數(shù)差作為統(tǒng)計(jì)分析指標(biāo)，區(qū)間估計(jì)使用95%置信區(qū)間，檢驗(yàn)水平α=0.05。本研究對脊柱手術(shù)后24 h及48 h的阿片類藥物的使用量進(jìn)行了Meta分析，所有阿片類藥物使用量均按照相關(guān)文獻(xiàn)和指南轉(zhuǎn)化為等效嗎啡使用量后再進(jìn)行分析[4-6]。

1.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

本研究對進(jìn)行脊柱手術(shù)的患者建立決策樹模型（圖2），比較包含艾司氯胺酮注射劑的麻醉方案相對于不包含艾司氯胺酮注射劑的麻醉方案的經(jīng)濟(jì)性，機(jī)會節(jié)點(diǎn)包括術(shù)后24 h及48 h內(nèi)阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用量和出院后1年內(nèi)的口服阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用量，模型中阿片類藥物使用量均按照相關(guān)文獻(xiàn)和指南轉(zhuǎn)化為等效嗎啡劑量進(jìn)行計(jì)算[4-6]。因?yàn)楝F(xiàn)有脊柱手術(shù)文獻(xiàn)中使用艾司氯胺酮組和未使用艾司氯胺酮組的主要不良反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著性差異[3,7]，所以本模型未納入不良反應(yīng)事件節(jié)點(diǎn)。模型采用R 3.6.2軟件進(jìn)行構(gòu)建。

圖2 決策樹模型

本模型計(jì)算使用的臨床參數(shù)包括脊柱手術(shù)患者體重、手術(shù)時(shí)長、術(shù)后24 h及48 h阿片類藥物使用減少量、出院后1年內(nèi)口服阿片類藥物使用量以及艾司氯胺酮麻醉用藥劑量，阿片類藥物使用量均按照相關(guān)文獻(xiàn)和指南轉(zhuǎn)化為等效嗎啡使用量后納入模型[4-6]。文獻(xiàn)中共有3種艾司氯胺酮麻醉用藥方案，方案1為單次給藥0.5 mg/kg加維持劑量0.12 mg/（kg·h）；方案2為單次給藥0.5 mg/kg加維持劑量0.25 mg/（kg·h）；方案3為單次給藥0.5 mg/kg加維持劑量0.6 mg/（kg·h）[3,7-8]。本研究將基于以上3種用藥方案分別進(jìn)行情境分析。出院后1年內(nèi)口服阿片類藥物使用量的等效嗎啡劑量來源于參考文獻(xiàn)[8]，艾司氯胺酮組的使用量為0（0～40）mg/d，安慰劑組為20（0～62）mg/d。模型中其他參數(shù)來自參考文獻(xiàn)[3,7]中相關(guān)參數(shù)合并后的結(jié)果，并使用估算公式轉(zhuǎn)化為均值±標(biāo)準(zhǔn)差的形式：患者體重為（76.23±8.04）kg、手術(shù)時(shí)長為（253.35±76.52）min、術(shù)后24及48 h阿片類藥物使用減少量為（36.76±7.15）mg。因?yàn)槲墨I(xiàn)[3,7]顯示艾司氯胺酮組和安慰劑組的主要不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異，所以本研究不考慮不良反應(yīng)相關(guān)成本。

本研究從醫(yī)保支付方的角度出發(fā)評價(jià)艾司氯胺酮注射劑的衛(wèi)生資源消耗及其給患者帶來的效益，因此成本的計(jì)算只考慮直接醫(yī)療成本，而不考慮直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本。研究的目標(biāo)人群為中國進(jìn)行脊柱手術(shù)麻醉患者，干預(yù)措施為使用艾司氯胺酮注射劑進(jìn)行麻醉。研究時(shí)限為一年，因此不考慮貼現(xiàn)。艾司氯胺酮注射劑的藥品價(jià)格來自企業(yè)，單價(jià)為289元（2 ml，50 mg）。阿片類藥品的價(jià)格和市場份額信息來自全國醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)，將口服劑和注射劑的阿片類藥物分別按照其市場份額加權(quán)后換算為等效嗎啡劑量的單價(jià)[4-6]，為0.36元/mg和1.23元/mg。

本研究使用決策樹模型計(jì)算脊柱手術(shù)中使用艾司氯胺酮的麻醉方案相對于不使用艾司氯胺酮麻醉方案的凈效益，即艾司氯胺酮方案節(jié)約的阿片類藥物消耗成本減去艾司氯胺酮的用藥成本?？紤]到研究參數(shù)的不確定性，本研究使用蒙特卡洛模擬對部分參數(shù)進(jìn)行了概率敏感性分析。模型的參數(shù)分布均來自納入的文獻(xiàn)[3,7-8]，其中部分來源于多篇文獻(xiàn)的參數(shù)合并后的結(jié)果。文獻(xiàn)中有部分參數(shù)只提供了中位數(shù)和四分位間距的數(shù)值，以上數(shù)值先經(jīng)過估算公式轉(zhuǎn)換成均值和標(biāo)準(zhǔn)差后再進(jìn)行了合并[9-10]?；谀Ｐ蛥?shù)的范圍或標(biāo)準(zhǔn)差，對脊柱手術(shù)患者體重、手術(shù)時(shí)長、術(shù)后24 h及48 h阿片類藥物使用減少量采取正態(tài)分布進(jìn)行抽樣，對出院后1年內(nèi)口服阿片類藥物使用量采取均勻分布進(jìn)行抽樣，抽樣次數(shù)設(shè)定為1 000次。

2 結(jié)果

2.1 系統(tǒng)評價(jià)

本研究的文獻(xiàn)納排流程如圖3所示，并由兩名負(fù)責(zé)系統(tǒng)評價(jià)的人員進(jìn)行雙人核對，文獻(xiàn)初檢共得到98篇文獻(xiàn)，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后共有3篇為使用艾司氯胺酮注射劑進(jìn)行脊柱手術(shù)麻醉的研究[3,7-8]，表1為納入研究的第一作者、發(fā)表年份、樣本量、結(jié)局指標(biāo)等基本特征。3篇文獻(xiàn)均為氯胺酮注射劑和安慰劑的對照試驗(yàn)，其中兩篇[3,7]的主要結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后24 h及48 h阿片類藥物的使用量，一篇[8]的主要結(jié)局指標(biāo)為脊柱手術(shù)后隨訪一年的阿片類口服劑使用量。

表1 納入文獻(xiàn)特征

圖3 文獻(xiàn)篩選流程

Meta分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果不顯著（P=0.44），因此選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算，結(jié)果顯示脊柱手術(shù)中包含艾司氯胺酮的麻醉方案相比不包含艾司氯胺酮的麻醉方案能降低36.76（95%CI：22.74～50.78）mg的術(shù)后嗎啡使用量（圖4），該結(jié)果在α取0.05的水平下具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 脊柱手術(shù)后嗎啡使用減少量森林圖

納入的文獻(xiàn)共有2篇[3,7]對脊柱手術(shù)使用艾司氯胺酮注射劑進(jìn)行麻醉的不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，研究顯示艾司氯胺酮組的術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率、術(shù)后眩暈和嘔吐發(fā)生率、術(shù)后簡易精神狀態(tài)量表評分、術(shù)后睡眠質(zhì)量、術(shù)后BECK抑郁量表評分、幻覺和噩夢發(fā)生率相比安慰劑組均無顯著差異。

2.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

基礎(chǔ)分析結(jié)果表明每例脊柱手術(shù)患者使用艾司氯胺酮方案1、方案2和方案3相對于不使用艾司氯胺酮方案而言的凈效益分別為2 212.10元、1 970.22元和1 319.01元。

敏感性分析結(jié)果顯示，3種方案的經(jīng)濟(jì)性結(jié)果較為穩(wěn)定，抽樣得到每例患者的凈效益均值分別是2 271.66元、2 065.87元和1 421.90元，均大于0。見表2。

表2 敏感性分析結(jié)果（元/人）

3 討論

本研究基于現(xiàn)有臨床研究文獻(xiàn)對艾司氯胺酮注射劑用于脊柱手術(shù)麻醉進(jìn)行了經(jīng)濟(jì)性評價(jià)，評價(jià)結(jié)果顯示包含艾司氯胺酮的麻醉方案相對不包含艾司氯胺酮的麻醉方案而言具有經(jīng)濟(jì)性，敏感性分析表明該結(jié)論具有較好的穩(wěn)定性。本文局限性主要在于現(xiàn)有關(guān)于艾司氯胺酮注射劑的臨床研究較少，因而本研究納入的文獻(xiàn)較少，總樣本量偏少。而且文獻(xiàn)中的人群與中國進(jìn)行脊柱麻醉手術(shù)的人群可能存在差異，因此研究結(jié)果可能存在一定的偏倚。