樊麗娟，李閃閃，王 衍，劉佳佳，賀世豪，李天方

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 鄭州 450052

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是結(jié)締組織病(connective tissue diseases，CTDs)的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是導(dǎo)致CTDs患者死亡的主要原因之一。在美國(guó)與歐洲，CTDs相關(guān)肺動(dòng)脈高壓(CTDs-PAH)最常與系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis，SSc)相關(guān)，患病率為10%～12%[1-3]。然而，亞洲國(guó)家進(jìn)行的隊(duì)列研究[4-5]顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是CTDs-PAH最常見(jiàn)病因，其次是原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren′s syndrome，pSS)和混合性結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease，MCTD)。這些差異提示亞洲CTDs-PAH患者的特點(diǎn)和預(yù)后可能與西方國(guó)家有所不同。有研究[6-7]表明，與特發(fā)性PAH患者相比，CTDs-PAH患者的治療效果及預(yù)后通常較差。目前，大部分研究數(shù)據(jù)來(lái)自于西方國(guó)家，而亞洲國(guó)家關(guān)于CTDs-PAH的研究資料缺乏[5,8]。目前，SLE、MCTD、pSS及SSc導(dǎo)致PAH生存率差異的機(jī)制尚不完全清楚，不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素也未明確。在本研究中，作者分析了與這4種CTDs相關(guān)的PAH患者的基線臨床特征和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，并評(píng)估這些差異與患者生存的關(guān)聯(lián)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象2016年1月至2021年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受隨訪的PAH伴SLE、MCTD、SSc或pSS患者均納入本研究。CTDs的類型在登記時(shí)定義如下：不同CTDs的診斷采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)、歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League against Rheumatism，EULAR)和美國(guó)歐洲共識(shí)組(American European Consensus Group，AECG)提出的標(biāo)準(zhǔn)[9-12]。診斷為2個(gè)或以上CTDs的患者被排除在分析之外。該研究獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者對(duì)該研究知情并同意。PAH定義為靜息狀態(tài)下平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)升高≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，肺動(dòng)脈楔壓≤15 mmHg，右心導(dǎo)管測(cè)得肺血管阻力增加或根據(jù)超聲心動(dòng)圖測(cè)量的收縮期肺動(dòng)脈壓(systolic pulmonary artery pressure，sPAP)>35 mmHg[13]。對(duì)sPAP進(jìn)行分級(jí)，≤50 mmHg為輕度，50 mmHg70 mmHg為重度。PAH的首次診斷日期被定義為結(jié)果獲得日期。為了減少左心疾病導(dǎo)致PAH的患者被納入的概率，本研究排除充血性心力衰竭患者。

1.2 數(shù)據(jù)收集通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估表收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、CTDs相關(guān)自身抗體、臨床特征和治療方案。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果包括全血計(jì)數(shù)和肝功能酶、肌酐、補(bǔ)體和N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平等。由于RHC的有創(chuàng)性，且僅有少數(shù)患者通過(guò)RHC確診，因此作者收集PAH患者接受經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查的百分比信息。記錄PAH患者發(fā)病180 d內(nèi)各種藥物的使用情況：CTDs治療包括糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoids，GCs)、免疫抑制劑等；PAH特異性治療包括內(nèi)皮素-1受體拮抗劑(endothelin-1 receptor antagonists，ERAs)、磷酸二酯酶5型(phosphodiesterase type 5，PDE5)抑制劑等。治療方案由臨床醫(yī)生根據(jù)指南及藥物可獲得性，并考慮患者的經(jīng)濟(jì)能力后制定。同時(shí)記錄診斷PAH后患者的生存時(shí)間。

1.3 隨訪所有患者每3～6個(gè)月至我院進(jìn)行隨訪。通過(guò)與主治醫(yī)生的溝通或患者家庭成員的陳述確定患者是否死亡及其死亡的原因，納入因自身免疫性疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓死亡的患者。以首次經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖診斷PAH至死亡記錄日期或2021年6月(審查日期)之間的時(shí)間間隔為生存時(shí)間。無(wú)失訪患者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0及R語(yǔ)言對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的資料以M(P25，P75)表示，進(jìn)行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。分類資料以數(shù)量和百分比(%)表示，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。生存評(píng)估采用Kaplan-Meier分析，應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。生存分析曲線交叉時(shí)，采用Landmark法比較兩組生存率。通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型確定PAH診斷后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)因素，并對(duì)單因素分析選擇的變量進(jìn)一步進(jìn)行多因素分析，結(jié)果以HR(95%CI)表示。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究人群一般資料共計(jì)179例CTDs-PAH患者被納入研究。所有患者的基線人口學(xué)資料、臨床特征、治療方案、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)資料見(jiàn)表1和表2。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(47.5%)是CTDs-PAH最常見(jiàn)的原發(fā)疾病，其余依次是混合性結(jié)締組織病(26.8%)、系統(tǒng)性硬化癥(13.4%)和干燥綜合征(12.3%)。研究期間，有10例患者因CTDs-PAH死亡。

2.2 生存分析對(duì)患者進(jìn)行5 a的隨訪，共有10名患者死亡。無(wú)失訪患者。診斷CTDs-PAH后患者的1 a、3 a和5 a生存率分別為99.4%、88.7%和80.9%(圖1)。其中，SLE-PAH 1 a、3 a和5 a生存率分別為100%、97.8%和97.8%；MCTD-PAH為100%、87.4%和72.8%；pSS-PAH為95.0%、95.0%和76.0%；SSc-PAH為100%、71.1%和71.1%(圖1)。

圖1 不同CTDs-PAH患者的生存曲線

2.3 CTDs-PAH患者的單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果納入變量的賦值及納入方式：肺間質(zhì)纖維化(0=無(wú)；1=有)，雷諾現(xiàn)象(0=無(wú)；1=有)，ANA 滴度(1=1∶100；2=1∶320；3=1∶640；4=1∶1 000；5=1∶3 200)，抗U1RNP抗體(0=陰性；1=陽(yáng)性)，肺動(dòng)脈壓分級(jí)(1=輕度；2=中度；3=重度)，心包積液(0=無(wú)；1=有)，NYHA 分級(jí)(1=1級(jí)；2=2級(jí)；3=3級(jí)；4=4級(jí))，糖皮質(zhì)激素(0=未應(yīng)用；1=應(yīng)用)，免疫抑制劑(0=未應(yīng)用；1=應(yīng)用)，上述指標(biāo)均采用直接納入法；特異性藥物(0=未用藥；1=ERAs；2=PDE5抑制劑；3=ERAs+PDE5抑制劑)采用啞變量化后納入，參照=0。詳見(jiàn)表3和圖2。由表3可知，患者診斷CTDs-PAH時(shí)的年齡[HR(95%CI)為1.079( 1.016～1.145)，P=0.013]、肺動(dòng)脈壓[HR(95%CI)為1.043(1.019～1.066)，P<0.001)、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用[HR(95%CI)為5.929(1.101～31.930)，P=0.038) 是死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素。

表3 CTDs-PAH患者死亡的單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果

由圖2可知，隨訪時(shí)間≤20個(gè)月時(shí)，各組累積生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而隨訪時(shí)間>20個(gè)月時(shí)，SLE-PAH組累積生存率優(yōu)于MCTD-PAH組(P=0.040)(圖2A)。隨訪時(shí)間>24個(gè)月時(shí)，SLE-PAH組累積生存率優(yōu)于SSc-PAH組(P=0.019)(圖2C)。其余各組患者的累積生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1：SLE-PAH；2：MCTD-PAH；3：pSS-PAH；4：SSc-PAH。A：SLE-PAH和MCTD-PAH患者累積生存率的比較；B：SLE-PAH和pSS-PAH患者累積生存率的比較；C：SLE-PAH和SSc-PAH患者累積生存率的比較；D：MCTD-PAH和pSS-PAH患者累積生存率的比較；E:MCTD-PAH和SSc-PAH患者累積生存率的比較；F：pSS-PAH和SSc-PAH患者累積生存率的比較。采取Landmark法比較兩組的生存率，P1為曲線交叉前的生存率的統(tǒng)計(jì)差異的P值；P2為曲線交叉后的生存率的統(tǒng)計(jì)差異的P值

3 討論

PAH是CTDs的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致患者死亡。不同國(guó)家CTDs-PAH患者的構(gòu)成不同，SSc-PAH在西方國(guó)家較為常見(jiàn)，而在亞洲，尤其是中國(guó)，以SLE-PAH最為常見(jiàn)。作者的研究證實(shí)，在我國(guó)CTDs-PAH患者中，SLE-PAH和MCTD-PAH的發(fā)病率更高，這與日本的一項(xiàng)隊(duì)列研究[5]結(jié)果一致。最近，我國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)研究[4]顯示，SLE是CTDs-PAH的主要原因，其次是SSc、pSS。而在歐洲開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性的基于互聯(lián)網(wǎng)的對(duì)波生坦上市后的監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，SSc(75%)是CTDs-PAH的最常見(jiàn)原因，而SLE-PAH(9%)僅占CTDs-PAH患者的一小部分[14]。亞太地區(qū)人群中SLE的患病率遠(yuǎn)高于西方人群，這可能是造成這種差異的原因[15]。此外，MCTD的診斷仍具有一定爭(zhēng)議，根據(jù)2013年ACR/EULAR發(fā)布的SSc新分類標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)MCTD病例可被歸類為SSc[10,16]，這在美國(guó)和歐洲的隊(duì)列中均有所顯示。在作者的研究中，在診斷PAH時(shí)，SLE-PAH患者以年輕女性為主，與其他CTDs-PAH相比，抗U1RNP抗體檢測(cè)陽(yáng)性的可能性較低，這與Chung等[1]的研究結(jié)果一致。而且，雷諾現(xiàn)象和肺間質(zhì)纖維化在SLE-PAH患者中較為少見(jiàn)[1]。作者的研究顯示CTDs-PAH診斷的平均年齡為42歲，低于西方國(guó)家報(bào)道的49～56歲[1,17]。這種差異可能與作者研究中CTDs-PAH患者中SLE和MCTD發(fā)病率較高有關(guān)。此外，不同CTDs-PAH的種族分布差異的機(jī)制目前尚不清楚，這可能與遺傳和環(huán)境因素密切相關(guān)。

早期發(fā)現(xiàn)和治療干預(yù)對(duì)于提高PAH患者的生存率具有重要意義[18]。作者發(fā)現(xiàn)患者首次診斷CTDs-PAH的年齡、確診時(shí)的肺動(dòng)脈壓以及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用是引起患者死亡的危險(xiǎn)因素，這與我國(guó)北京協(xié)和醫(yī)院的一項(xiàng)隊(duì)列研究[19]一致。作者沒(méi)有觀察到使用PAH特異性藥物治療對(duì)于短期預(yù)后的改善，但這可能與患者數(shù)量較少并且隨訪時(shí)間相對(duì)較短有關(guān)。考慮到隨患者病情變化，在隨訪過(guò)程中治療方案的個(gè)體化，采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)或進(jìn)行更復(fù)雜的分析(如時(shí)間依賴的Cox回歸)來(lái)準(zhǔn)確評(píng)估這些藥物的影響會(huì)更合適。為了更好地實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早治療及改善預(yù)后，篩查PAH高危人群是至關(guān)重要的。因此，建議每年對(duì)這類患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查[20]。通過(guò)相關(guān)的前瞻性研究，以確定并預(yù)測(cè)亞洲CTDs患者PAH發(fā)生的危險(xiǎn)因素也是有必要的。

作者的研究表明，與近期其他亞洲及西方國(guó)家的相關(guān)研究相比，我國(guó)CTDs患者的生存率更高[2,4-5,19]。作者猜測(cè)，這些差異可能與總體人群中基礎(chǔ)CTDs、不同的樣本量和隨訪時(shí)間有關(guān)。目標(biāo)研究人群的異質(zhì)性、PAH的不同研究設(shè)計(jì)或定義、不同篩查算法或診斷工具的使用也可能造成結(jié)果的偏差。通過(guò)比較不同CTDs-PAH的5 a累積生存率，作者發(fā)現(xiàn)SLE-PAH患者的短期累積生存率與其他CTDs-PAH患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而隨訪時(shí)間>24個(gè)月時(shí)，SLE-PAH患者的累積生存率優(yōu)于其他CTDs-PAH(MCTD-PAH，SSc-PAH)患者，這與其他學(xué)者[7]的研究結(jié)果相一致。在作者的研究中，SLE-PAH患者與pSS-PAH患者的5 a累積生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，pSS-PAH患者與MCTD-PAH患者和SSc-PAH患者5 a累積生存率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但法國(guó)的一項(xiàng)研究納入了9例pSS-PAH患者，3 a生存率為83%，低于作者的結(jié)果[21]。作者推測(cè)這可能與pSS-PAH患者的數(shù)量較少有關(guān)，確定pSS-PAH的真實(shí)生存率以及闡明法國(guó)pSS-PAH患者的生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于我國(guó)pSS-PAH患者的原因是困難的。延遲診斷可能是pSS-PAH預(yù)后較差的原因。此外，個(gè)體異質(zhì)性導(dǎo)致患者對(duì)免疫抑制治療的反應(yīng)并不相同。不同CTDs的發(fā)病機(jī)制存在差異亦可能是造成結(jié)果差異的原因，其中，炎癥和免疫系統(tǒng)失調(diào)在SLE-PAH發(fā)病機(jī)制中起主要作用[22-23]。

作者的研究有一些局限性：首先，作者選擇的CTDs-PAH患者是通過(guò)綜合經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖及血液實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)診斷，并非所有CTDs-PAH的患者都得到了RHC的確診，這導(dǎo)致與預(yù)后相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如mRAP、mPAP、心臟指數(shù)、肺血管阻力等)的缺乏。有研究[24]表明，pSS-PAH的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)更差，這在一定程度上能夠?qū)SS-PAH患者預(yù)后較差作出解釋。因此，在考慮作者的研究結(jié)果時(shí)，慎重結(jié)合CTDs-PAH患者進(jìn)行RHC的百分比。其次，對(duì)于納入本研究的CTDs的疾病活動(dòng)性缺乏統(tǒng)一的評(píng)估手段。患者心功能(NYHA分級(jí))評(píng)估的主要根據(jù)是患者的描述及臨床經(jīng)驗(yàn)，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定偏倚。此外，炎性肌病患者沒(méi)有納入作者的研究。最后，結(jié)合患者實(shí)際經(jīng)濟(jì)情況及意愿，藥物的選擇具有限制性：目前主要的臨床藥物為安立生坦和西地那非，多種PAH特異性靶點(diǎn)治療，如依前列醇、伊洛前列素、馬西替坦等藥物沒(méi)有被考慮，這可能會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生影響。

綜上，作者對(duì)中國(guó)CTDs-PAH患者進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，SLE-PAH最為常見(jiàn)，且其5 a累積生存率優(yōu)于其他CTDs-PAH?；颊咴\斷為CTDs-PAH時(shí)的年齡、肺動(dòng)脈壓力數(shù)值及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用是死亡的影響因素。但仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定適合不同基礎(chǔ)CTDs患者的治療策略，從而改善患者預(yù)后，提高其生活質(zhì)量。