姜克悅

南陽市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河南 南陽 473000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種全身性免疫性慢性疾病，嚴(yán)重危害著現(xiàn)代社會(huì)人群健康，但由于病因眾多，目前還未找到特效的治療方法。傳統(tǒng)的治療方法因使用的藥物多為免疫抑制劑，引起較多的不良反應(yīng)，使得患者發(fā)病時(shí)痛苦不已。近年提出生物制劑聯(lián)合治療的方法，但因治療費(fèi)用昂貴，限制了在臨床中的應(yīng)用。有研究表明，常規(guī)療法增加云克針治療比單獨(dú)使用常規(guī)療法療效要好，不良反應(yīng)并未增加，但部分患者對(duì)于此種療法并不耐受[1]。托法替布屬于靶向化學(xué)合成藥物，是一種口服Janus激酶抑制劑。有研究證實(shí)，托法替布可有效控制RA炎癥反應(yīng)[2]，但對(duì)于云克針聯(lián)合托法替布治療RA的報(bào)告較少。故本研究觀察托法替布聯(lián)合云克針治療RA的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018年3月—2019年5月南陽市第一人民醫(yī)院收治的70例RA患者作為研究對(duì)象，按就診時(shí)間分為兩組，觀察組和對(duì)照組各35例。對(duì)照組中男24例，女11例；年齡50～72歲，平均年齡（61.45±9.89）歲；病程2～12年，平均病程（7.69±2.35）年；觀察組中男21例，女14例；年齡52～74歲，平均年齡（62.21±8.96）歲；病程3～16年，平均病程（7.95±2.31）年。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，已接受其他生物制劑治療療效不佳，研究患者及家屬均知情，患者語言及認(rèn)知水平正常，有基本聽說讀寫能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究所使用相關(guān)藥物過敏，合并惡性腫瘤，肝腎功能不全，存在精神類疾病且無法正確表達(dá)，當(dāng)前存在嚴(yán)重活動(dòng)性感染。

1.2 方法

對(duì)照組在進(jìn)行基礎(chǔ)治療時(shí)加用云克針（成都云克藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字X20000218），將A劑（5 mL）×3支注入B劑（5.5 mL）×3支凍干瓶充分搖勻，待藥物充分溶解后靜置5 min后加入生理鹽水250 mL靜脈滴注，1次/d，10 d為1個(gè)療程。每個(gè)療程間隔時(shí)間為1周，共治療3個(gè)月。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用5 mg托法替布（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇紫龍藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203300，規(guī)格：5 mg/片）口服給藥，2次/d。用藥期間注意監(jiān)測患者肝腎功能及血紅蛋白水平，若患者肝腎功能受損，應(yīng)將劑量調(diào)節(jié)至5 mg/d，當(dāng)患者血紅蛋白低于8 g/d時(shí)，需停止用藥，待患者血紅蛋白恢復(fù)至正常水平后再繼續(xù)給藥。30 d為一個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）治療效果。療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[4]：臨床癥狀、體征消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善＞75%表示為治愈；臨床癥狀、體征明顯改善，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善50%～70%表示為顯效；臨床癥狀、體征有所改善，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善30%～50%表示為有效；臨床癥狀、體征并未改變表示為無效。治療總有效率=（治愈+顯效+有效）/總患者數(shù)×100%。（2）關(guān)節(jié)癥狀改善情況。包括晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目。（3）血清學(xué)指標(biāo)。治療前后，采用魏氏法檢測紅細(xì)胞沉降率（ESR）水平，免疫比濁法檢測C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，試劑盒均由蘇州瑞諾德科技有限公司提供。（4）不良反應(yīng)。包括惡心嘔吐、乏力、皮疹。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效情況

治療后，觀察組治療總有效率（91.43%）高于對(duì)照組（77.14%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.200，P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)癥狀及晨僵時(shí)間改善情況

兩組患者治療前關(guān)節(jié)癥狀及晨僵時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的晨僵時(shí)間均有縮短，關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)以及關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)也均有減少，且觀察組晨僵時(shí)間短、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)癥狀及晨僵時(shí)間改善情況（±s）

表1 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)癥狀及晨僵時(shí)間改善情況（±s）

a表示與治療前比較，P＜0.05。

組別觀察組（n=35）對(duì)照組（n=35）t值P值晨僵時(shí)間（min）治療前89.65±40.32 86.54±42.21 0.315 0.754治療后24.51±15.65a 35.45±19.85a 2.560 0.013關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（個(gè)）治療前11.92±4.11 12.56±4.31 0.636 0.527治療后3.04±2.14a 5.61±2.47a 4.652＜0.000關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（個(gè)）治療前14.943±6.96 15.65±6.84 0.740 437 0.664 462治療后3.48±2.14a 6.85±3.64a 4.722＜0.000

2.3 兩組患者治療前后血液指標(biāo)水平情況

治療前，兩組患者ESR、CRP、TNF-α和、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者ESR、CRP、TNF-α、VEGF水平均有所下降，且觀察組下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血液指標(biāo)水平情況（±s）

表2 兩組患者治療前后血液指標(biāo)水平情況（±s）

a表示與治療前比較，P＜0.05。

組別觀察組（n=35）對(duì)照組（n=35）t值P值ESR（mm/L）治療前46.25±21.45 46.98±21.04 0.144 0.886治療后18.21±9.75a 23.14±10.54a 2.031 0.046 CRP（mg/L）治療前39.54±9.97 39.21±10.85 0.132 0.895治療后12.04±5.21a 17.86±8.71a 3.393 0.001 TNF-α（pg/mL）治療前352.48±21.32 353.13±21.47 0.179 0.858治療后314.69±15.42a 287.36±15.28a 7.448＜0 VEGF（pg/mL）治療前1 138.64±27.68 141 139.79±28.15 0.472 172 0.638 864治療后986.43±19.62a 965.39±19.54a 4.495＜0

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況

觀察組不良發(fā)生率（17.14%）低于對(duì)照組（25.7%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.764，P＞0.05）。

3 討論

RA主要臨床癥狀為滑膜炎及軟骨和骨破壞，導(dǎo)致持續(xù)性關(guān)節(jié)損傷，通常會(huì)累及手和足部的小關(guān)節(jié)，接近一半的患者因此病而影響到自己的工作[5]。隨著社會(huì)人口老齡化逐漸嚴(yán)重，老年人患病、發(fā)病率也逐漸升高，嚴(yán)重影響日常生活，尤其是發(fā)病較急的患者，若未引起足夠的重視，后期可引起更加嚴(yán)重的并發(fā)癥。經(jīng)研究[6]發(fā)現(xiàn)，RA病理過程由細(xì)胞因子參與及介導(dǎo)。此類細(xì)胞因子主要由滑膜細(xì)胞產(chǎn)生，引起免疫系統(tǒng)失去原有的平衡，機(jī)體出現(xiàn)炎性反應(yīng)甚至造成滑膜炎性增生。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療總有效率優(yōu)于對(duì)照組，表明托法替布聯(lián)合云克針能有效提升RA患者的治療效果。分析其原因在于，云克針劑對(duì)基質(zhì)酶、巨噬細(xì)胞表達(dá)有明顯的抑制作用，降低了基質(zhì)酶的活性，抑制了病變關(guān)節(jié)的繼續(xù)破壞，從而起到有效緩解患者臨床癥狀的效果[7]，同時(shí)加用的托法替布屬于小分子Janus激酶（JAK）抑制劑的一種，能阻斷JAK/STAT通路，進(jìn)而調(diào)控處于下游的多種炎性細(xì)胞因子合成降低，從而達(dá)到更好的治療RA的效果[8]。ESR與CRP是機(jī)體中重要的炎性反應(yīng)指標(biāo)，與炎性反應(yīng)的發(fā)生有密切關(guān)聯(lián)，可有效反應(yīng)機(jī)體內(nèi)的炎癥水平。而TNF-α和VEGF水平升高是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的重要病理因素。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后ESR、CRP、TNF-α和VEGF水平均有所下降，與已有研究相同[9]，且觀察組患者的ESR、CRP、TNF-α和VEGF水平低于對(duì)照組，說明云克針與加用托法替布均可降低機(jī)體炎癥反應(yīng)。考慮作用機(jī)制為云克針可結(jié)合氧自由基，阻止其破壞組織；同時(shí)可抑制破骨細(xì)胞的活性，降低中性粒細(xì)胞的水平，從而達(dá)到抗炎、抗風(fēng)濕的作用。而觀察組下降比對(duì)照組明顯，考慮與加用托法替布有關(guān)，該藥物為近幾年才開始應(yīng)用的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，其藥物有效性及安全性已得到了證實(shí)[10]。其主要作用于機(jī)體關(guān)節(jié)組織中JAK-STAT，抑制機(jī)體細(xì)胞內(nèi)JAK磷酸化，從而抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞的活化，以控制下游多種炎癥因子的產(chǎn)生，下調(diào)患者體內(nèi)免疫應(yīng)答，減少機(jī)體產(chǎn)生VEGF，充分發(fā)揮抗血管新生的作用，同時(shí)使得炎性細(xì)胞因子合成減少，起到緩解患者炎性反應(yīng)的作用。

RA屬于自身免疫性疾病的一種，會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹、僵硬以及疼痛。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組晨僵時(shí)間均有縮短，關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)均減少，且觀察組比對(duì)照組效果明顯，與已有研究相似[11]，說明加用托法替布可有效緩解RA患者的臨床癥狀，減輕機(jī)體關(guān)節(jié)受限度?？紤]是因托法替布對(duì)于關(guān)節(jié)具有抗炎作用，減少了其他炎癥細(xì)胞因子的聚集，緩解與疾病相關(guān)的其他炎性反應(yīng)，減輕對(duì)患者關(guān)節(jié)的破壞，同時(shí)托法替布可抑制干擾素、CD4+T等的合成與分泌，減少滑膜成纖維細(xì)胞的增殖，避免軟骨組織受損傷，緩解關(guān)節(jié)癥狀。有研究指出，托法替布存在一定概率的不良反應(yīng)，包括乏力、惡心嘔吐及皮疹等。本研究過程中，患者均未出現(xiàn)感染等不良反應(yīng)，說明此藥安全性較高，且此藥儲(chǔ)存條件并不苛刻，使用較為方便，可見在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)托法替布可作為一種良好的治療手段。且云克針和托法替布同時(shí)使用時(shí)，兩種藥物相互促進(jìn)，充分發(fā)揮藥效，對(duì)改善臨床癥狀具有良好的效果，且在RA患者接受治療的整個(gè)周期內(nèi)會(huì)注意監(jiān)測患者的肝腎功能及血紅蛋白水平等，根據(jù)患者的具體情況及時(shí)調(diào)整用藥劑量，也能增加用藥安全性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。目前小分子靶向藥物越來越為大眾所接受，相比起靜脈輸液或皮下注射的方式，口服給藥更加方便。

綜上所述，本研究將托法替布與云克針聯(lián)合用藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效明顯，從關(guān)節(jié)癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面都表示兩者聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥效果更好，同時(shí)藥物不良反應(yīng)并未增加，進(jìn)一步證明了兩者聯(lián)合使用具有抗炎、抗風(fēng)濕及抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用。