樊省廉 周 莉 何 勤

(廣西桂林市人民醫(yī)院兒科，廣西桂林市 541000)

5歲以下兒童死亡人數(shù)占全球人口死亡的20%，是相關(guān)疾病發(fā)病率和死亡率較高的群體[1]。兒童支氣管肺炎是兒科常見疾病。嬰兒、1～4歲及5～12歲年齡段兒童的肺炎年發(fā)病率在各年齡組兒童中一直居于前列[2]。小兒肺炎病情進(jìn)展迅速，極易演變?yōu)槟摱景Y和多器官功能障礙綜合征[3-4]。雖然1960～2012年期間5歲以下兒童肺炎病死率總體呈下降趨勢，但我國每年仍約有30萬5歲以下兒童死于肺炎，是發(fā)達(dá)國家的幾十倍[5]。有研究表明，并非所有肺炎患兒都會合并膿毒癥，但幾乎所有多器官功能障礙綜合征病例均為肺炎合并膿毒癥患者[6]。因此，膿毒癥的及早診斷對于肺炎患兒的治療和預(yù)后至關(guān)重要。維生素D是一種脂溶性維生素，參與機體的鈣、磷代謝，骨骼生長發(fā)育的維持，以及免疫調(diào)控[7]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏可加重呼吸道感染和反復(fù)喘息的發(fā)生，補充維生素D可以減少患兒呼吸道感染的次數(shù)[8]。而膿毒癥患者普遍存在維生素D缺乏[9]。目前研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素原、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A,SAA)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)等炎性因子在膿毒癥的早期診斷及預(yù)后評估中具有一定的價值[10-11]，但對于維生素D在兒童支氣管肺炎與膿毒癥發(fā)生和發(fā)展過程中的評估價值尚不清楚。本研究觀察支氣管肺炎合并膿毒癥患兒血清中1,25二羥維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3，1,25(OH)2D3]水平的變化，探討1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平對支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年12月至2020年12月期間我院兒科收治的101例支氣管肺炎合并膿毒癥患兒作為病例組，其中男童61例、女童40例，月齡21(12,29)個月。另選擇同期住院的88例單純性支氣管肺炎患兒作為對照組，其中男童50例、女童38例，月齡20(11,27)個月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)》[12]中支氣管肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)病例組同時符合《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[13]中膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)臨床資料完整；(4)治療前留取外周血標(biāo)本；(5)1～36月齡患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期使用糖皮質(zhì)激素或服用其他影響維生素D代謝和鈣代謝的藥物；(2)合并先天性心臟??；(3)合并甲狀旁腺疾病；(4)合并佝僂病；(5)合并自身免疫性疾?。?6)合并腫瘤。兩組患兒的性別、月齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患兒家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患兒在入院24 h內(nèi)進(jìn)行小兒危重病例評分(Pediatric Critical Illness Score，PCIS)[14]，PCIS越低病情越嚴(yán)重。同時抽取空腹靜脈血3 mL，常溫下靜置15 min后，以3 000 r/min離心10 min，收集血清置于-80 ℃下保存?zhèn)溆?。使用電化學(xué)發(fā)光法檢測1,25(OH)2D3、降鈣素原及IL-6水平(試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司，批號：435483、430588、36459902)，采用免疫透射比濁法檢測hs-CRP水平(試劑盒購自北京利德曼生化股份有限公司，批號：8319168)，采用免疫透射比濁法檢測SAA水平(試劑盒購自寧波美康生物科技股份有限公司，批號：2019090601)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以[M(P25,P75)]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗；正態(tài)分布的計量資料的相關(guān)性分析采用Pearson檢驗，非正態(tài)分布的計量資料的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)檢驗；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析各指標(biāo)的診斷效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒血清1,25(OH)2D3、hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平及PCIS的比較 病例組的血清1,25(OH)2D3水平、PCIS均低于對照組，血清hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平均高于對照組(均P<0.05)。見表1。

2.2 血清1,25(OH)2D3、hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平與PCIS的相關(guān)性 相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清1,25(OH)2D3水平與PCIS呈正相關(guān)(rs=0.450，P<0.001)，血清hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平與PCIS均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.270，P=0.001；rs=-0.448，P<0.001；r=-0.155，P=0.033；rs=-0.319，P<0.001)。

2.3 血清1,25(OH)2D3、hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平及聯(lián)合指標(biāo)對支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的診斷效能 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清1,25(OH)2D3、hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平，以及1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平診斷支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的ROC曲線下面積分別為0.854、0.777、0.855、0.643、0.699、0.900，血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平診斷支氣管肺炎合并膿毒癥的ROC曲線下面積均大于各指標(biāo)單獨診斷(均P<0.05)。見表2、圖1。

表2 血清1,25(OH)2D3、hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平及血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平對支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的診斷效能

圖1 各指標(biāo)診斷支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的ROC曲線

3 討 論

兒童的呼吸系統(tǒng)具有氣道短而窄、黏膜柔嫩、缺乏彈力組織支撐、纖毛運動較差等生理特點，加之免疫系統(tǒng)尚未成熟，故其容易發(fā)生呼吸道感染。維生素D是人體生理代謝過程中的必需微量營養(yǎng)素，在肝臟中可轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D3，而25-羥基維生素D3在1α-羥化酶的作用下又可轉(zhuǎn)化為具有活性的1,25(OH)2D3[7]。研究表明，活性維生素D可通過單核-巨噬細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞促進(jìn)抗菌肽的產(chǎn)生，增強抗菌肽的抗菌活性，從而抵抗病原菌對機體的侵害[15-17]。同時，1,25(OH)2D3可使人體骨骼肌中的維生素D受體持續(xù)增加[18]，還可能影響胰島β細(xì)胞的基本功能，使糖尿病患者具有更強的抵抗力[19]。1,25(OH)2D3在調(diào)節(jié)革蘭陽性菌細(xì)胞壁上的脂多糖所致的內(nèi)皮反應(yīng)中起重要作用，并能減少炎癥因子的釋放，從而控制全身炎癥反應(yīng)綜合征的進(jìn)程[20]。臨床研究表明，哮喘患兒血清中的1,25-(OH)2-D3水平低于健康兒童，且病情越嚴(yán)重，血清1,25-(OH)2-D3的水平越低[21]。體外實驗表明，25-羥基維生素D3可將CD4+T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榉置贗L-10的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞[22]。本研究結(jié)果顯示，支氣管肺炎合并膿毒癥患兒的血清1,25-(OH)2-D3水平低于未合并膿毒癥的單純性支氣管肺炎患兒，且血清1,25-(OH)2-D3水平與PCIS呈正相關(guān)(均P<0.05)，即PCIS越低血清1,25-(OH)2-D3水平越低。PCIS是可準(zhǔn)確地評判患兒病情危重程度的有效方法[23]，這提示血清1,25-(OH)2-D3水平與支氣管肺炎患兒合并膿毒癥有關(guān)，且可反映膿毒癥的病情嚴(yán)重程度，與上述相關(guān)研究的結(jié)果相符。

血清降鈣素原、IL-6、hs-CRP和SAA水平是評估機體感染情況的有效指標(biāo)。降鈣素原由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞產(chǎn)生，為降鈣素前體，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷、膿毒癥及多臟器功能衰竭時，降鈣素原大量釋放入血，血清降鈣素原的升高程度與疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[24]，是臨床上常用于評估感染嚴(yán)重程度、判斷預(yù)后的特異性炎癥指標(biāo)。IL-6是在急性炎癥反應(yīng)早期表達(dá)的重要細(xì)胞因子，可促進(jìn)肝臟合成CRP，采用超敏感檢測技術(shù)檢測到低濃度的CRP即為hs-CRP，IL-6、hs-CRP均可反映機體感染的嚴(yán)重程度，但二者的特異性均不及降鈣素原[25]。研究表明，患有肺炎的新生兒的血清降鈣素原、IL-6和hs-CRP水平均高于正常新生兒，且隨著病情的加重而升高[26]。而血清SAA是一種急性期炎癥反應(yīng)蛋白，在感染早期迅速升高，在炎癥恢復(fù)期迅速下降，其在兒童細(xì)菌性感染和肺炎支原體感染的診斷方面具有較高的準(zhǔn)確性[27]。本研究結(jié)果顯示，支氣管肺炎合并膿毒癥患兒的血清降鈣素原、hs-CRP、IL-6、SAA水平均高于未合并膿毒癥的單純支氣管肺炎患兒，且均與PCIS呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，這提示上述指標(biāo)與支氣管肺炎患兒合并膿毒癥及病情嚴(yán)重程度相關(guān)。

本研究進(jìn)一步應(yīng)用ROC曲線對上述各指標(biāo)及血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平診斷支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的效能進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：血清1,25(OH)2D3、hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平，以及血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平診斷肺炎合并膿毒癥的ROC曲線下面積分別為0.854、0.777、0.855、0.643、0.699、0.900，且血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平診斷肺炎合并膿毒癥的ROC曲線下面積均大于上述各指標(biāo)(均P<0.05)。這提示血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平診斷肺炎合并膿毒癥的效能最高，血清1,25(OH)2D3水平和hs-CRP水平診斷肺炎合并膿毒癥的臨界值分別為26.7 ng/mL、33.67 mg/L，即當(dāng)血清1,25(OH)2D3水平≤26.7 ng/mL且hs-CRP水平>33.67 mg/L時，可診斷為支氣管肺炎合并膿毒癥。本研究結(jié)果還顯示，血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP診斷支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的靈敏度與hs-CRP相當(dāng)，且高于其余各指標(biāo)，而特異性略低于降鈣素原。降鈣素原為目前診斷膿毒癥和識別嚴(yán)重細(xì)菌感染公認(rèn)的特異性生物標(biāo)志物[25]，但相對于降鈣素原，血清1,25(OH)2D3水平、hs-CRP水平的檢測費用相對經(jīng)濟，在臨床上更易于推廣應(yīng)用，可作為診斷支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的輔助診斷手段，具有一定的臨床價值。

綜上所述，血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平對支氣管肺炎患兒合并膿毒癥具有較高的診斷價值，值得臨床推廣應(yīng)用。