張雷鳴 張慶麗

(江蘇省鹽城市濱?？h人民醫(yī)院 江蘇 鹽城 224000)

慢性乙型肝炎是一種常見的傳染病，在我國約有1.2億乙肝患者?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)水平尚不能實(shí)現(xiàn)對(duì)慢性乙型肝炎的有效治療，通常選擇抗病毒藥物來對(duì)其進(jìn)行控制。有研究資料表明，核苷類似物作為一種能夠感染病毒遺傳物質(zhì)復(fù)制的化學(xué)類型，能夠通過抑制乙肝病毒DNA的復(fù)制及合成實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒繁殖的抑制，而替諾福韋便是此種代表藥物。該藥物具有起效快、對(duì)肝功能損害小等優(yōu)點(diǎn)。因此，我院感染科開展了以替諾福韋為代表的慢性乙型肝炎患者治療效果試驗(yàn)，現(xiàn)將試驗(yàn)結(jié)果匯報(bào)如下：

1 資料與方法

1.1一般資料

本次研究選擇2018年1月至2019年12月我院感染科收治的慢性乙型肝炎患者共計(jì)120例作為研究對(duì)象，采用數(shù)字表法將其隨機(jī)的分為對(duì)照組和治療組兩組，每組患者均為60例。對(duì)照組患者中，男性患者33例，女性患者27例，患者的年齡范圍在27～79歲之間，患者的平均年齡為49.52±8.49歲，患者的病程在2～17年之間，平均病程為8.21±1.94年；觀察組患者中，男性患者31例，女性患者29例，患者的年齡在35～72歲之間，平均年齡為46.41±5.57歲，患者的病程在3～15年之間，平均病程為6.99±1.21年。兩組患者在年齡、性別、病程時(shí)間等一般資料之間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因此兩組患者的一般資料具有可比性。

1.2患者納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1.結(jié)合患者臨床病史、化驗(yàn)結(jié)果及CT等影像學(xué)資料診斷為慢性乙型肝炎，臨床診斷明確；2.患者入院前從未使用過替諾福韋藥物治療乙肝。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1.患者已經(jīng)出現(xiàn)或既往曾有精神狀態(tài)異常、意識(shí)不清情況；2.患者對(duì)替諾福韋及恩替卡韋藥物存在過敏反應(yīng)；3.患者肝功能異常及肝功能不全；4.患者血小板技術(shù)異常，存在免疫系統(tǒng)及血液系統(tǒng)功能異常。

1.3方法

對(duì)照組患者在入院后采用恩替卡韋進(jìn)行治療，該藥物商品名為恩替卡韋片(博路定)?；颊呷朐汉笾笇?dǎo)患者藥物服用方法：每日一次，于餐后2h服用，每次劑量為0.5mg，7天為一療程，治療時(shí)間共計(jì)3個(gè)月。

觀察組患者在住院期間采用替諾福韋進(jìn)行治療，該藥物商品名為富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(韋瑞德)?；颊呷朐汉笾笇?dǎo)患者藥物服用方法：每日一次，于進(jìn)餐時(shí)與餐同服，每次劑量為0.5mg，7天為一療程，治療時(shí)間共計(jì)3個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)

本次研究選擇患者治療有效率、HBV-DNA及相關(guān)抗原轉(zhuǎn)陰率、患者肝功能情況作為觀察指標(biāo)。

患者治療有效率分為治療效果顯著、治療有效及治療無效三個(gè)層級(jí)。治療鮮果顯著：患者腹脹、右側(cè)腹部肝區(qū)疼痛不適感消失、CT顯示肝部病變面積較治療前縮減65%以上；治療有效：治療后患者腹脹、肝區(qū)疼痛不適感明顯減輕，CT顯示肝部病變面積較治療前縮減45%以上；治療無效：患者腹脹及肝區(qū)不適癥狀未明顯緩解。

患者HBV-DNA及相關(guān)抗原轉(zhuǎn)陰率主要指患者乙肝病毒核酸(HBV-DNA)、乙肝表面抗原(HBsAg)及乙肝E抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰率。轉(zhuǎn)陰率的檢測方法為ELISA法，具體流程如下：告知患者提前8小時(shí)禁食水，抽取靜脈血5ml，將樣本采用離心處理后進(jìn)行檢測。轉(zhuǎn)陰的判定標(biāo)準(zhǔn)(即normal value)為：乙肝病毒核酸(HBV-DNA)：0～500；乙肝E抗原(HBeAg)：0～0.5peiu/ml；乙肝表面抗原(HBsAg)：0～0.18ng/ml。

肝功能指標(biāo)主要包括總膽紅素及谷丙轉(zhuǎn)氨酶，均將標(biāo)本送往我院生化科使用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究所獲取數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS26.0進(jìn)行處理。計(jì)量資料用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”的形式表示，組間數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05 時(shí)，認(rèn)定數(shù)據(jù)資料的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療有效率

將兩組患者的治療效果根據(jù)上文提到的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行列表，得到如下數(shù)據(jù)：

組別n效果顯著治療有效治療無效總體有效率(%)對(duì)照組6016261870.00觀察組6021291083.33P----<0.05

通過上述指標(biāo)可知，觀察組患者的治療有效率為83.33%，高于對(duì)照組患者的70%，同時(shí)兩組患者在治療有效率之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，

2.2HBV-DNA及抗原轉(zhuǎn)陰率

將兩組患者的乙肝病毒核酸(HBV-DNA)、乙肝表面抗原(HBsAg)及乙肝E抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰率進(jìn)行記錄，得到如下數(shù)據(jù)：

組別HBV-DNA轉(zhuǎn)陰數(shù)轉(zhuǎn)陰率HBsAg轉(zhuǎn)陰數(shù)轉(zhuǎn)陰率HBeAg轉(zhuǎn)陰數(shù)轉(zhuǎn)陰率對(duì)照組5083.3348804981.67觀察組57955693.335490χ2-6.679-12.285-4.496P-<0.05-<0.05-<0.05

通過上述結(jié)果可知，觀察組患者乙肝病毒核酸(HBV-DNA)、乙肝表面抗原(HBsAg)及乙肝E抗原(HBeAg)三項(xiàng)轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對(duì)照組患者，且兩組患者在上述三項(xiàng)指標(biāo)之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3患者肝功能水平

將兩組患者經(jīng)過治療后的血清總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)行檢測，并將其列表，得到如下數(shù)據(jù)：

nn總膽紅素(umol/L)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(IU/L)對(duì)照組6019.17±4.0335.49±6.09觀察組6017.25±3.3929.27±5.84t-14.48915.576P-<0.05<0.05

通過上述表格數(shù)據(jù)可知，觀察組患者在經(jīng)過住院服用替諾福韋后總膽紅素水平及谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平均明顯低于服用了恩替卡韋的對(duì)照組患者，且兩組患者在上述兩項(xiàng)指標(biāo)之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05.)

3 討論

3.1試驗(yàn)結(jié)果分析

在本次研究中，通過對(duì)兩組同時(shí)入院、一般資料差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的慢性乙型肝炎患者分別采用替諾福韋進(jìn)行為期3個(gè)月的治療，結(jié)果顯示，接受了替諾福韋的觀察組患者治療有效率高于對(duì)照組患者，此項(xiàng)研究結(jié)果表明替諾福韋的治療效果更好?，F(xiàn)階段，對(duì)慢性乙型肝炎的治療還停留在對(duì)乙肝病毒的控制上，尚沒有明確的辦法實(shí)現(xiàn)對(duì)乙型肝炎的根治。當(dāng)前，世界衛(wèi)生組織和中國肝病指南中均指出恩替卡韋以及替諾福韋等核苷酸類藥物在慢性乙肝的治療方面發(fā)揮這種藥的作用，可以作為一線抗乙肝病毒感染的治療藥物。以上兩種藥物均有較強(qiáng)的抗病毒能力，同時(shí)在用藥之后產(chǎn)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)更低，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。

同時(shí)，本項(xiàng)研究結(jié)果還顯示，觀察組患者乙肝病毒核酸(HBV-DNA)、乙肝表面抗原(HBsAg)及乙肝E抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰率也高于對(duì)照組患者，這表明服用替諾福韋后對(duì)于體內(nèi)炎癥反應(yīng)的改善情況更加顯著。恩替卡韋是臨床上常見的一種環(huán)戊酰鳥苷類似物，進(jìn)入人體后經(jīng)過磷酸激酶的代謝可以轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘娜姿猁}，和三磷酸脫氧鳥嘌呤產(chǎn)生競爭作用，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制作用，阻礙病毒遺傳物質(zhì)的復(fù)制。而替諾福韋則可以通過代謝產(chǎn)出替諾福韋雙磷酸鹽，該成分能夠?qū)γ撗鹾颂堑孜锂a(chǎn)生競爭性抑制作用，有效阻礙乙肝病毒聚合酶的產(chǎn)生。同時(shí)，相較于恩替卡韋，替諾福韋在用藥之后可以直接通過酯化被機(jī)體降解和吸收，在用藥后1～2小時(shí)便能夠達(dá)到藥物的使用峰值，且替諾福韋和食物共服能夠提升其生活活性和利用度，因此在HBV-DNA復(fù)制的抑制方面由于恩替卡韋。

另外，此項(xiàng)研究結(jié)果顯示觀察組患者的總膽紅素及谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平低于服用了恩替卡韋的對(duì)照組患者，這表明替諾福韋對(duì)于患者的肝功能損害更低，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)患者肝功能的有效改善。替諾福韋本身在抑制肌酐類病毒方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，包括藥物起效更快、患者耐藥性好等。而該藥物直接參與到乙肝病毒DNA的轉(zhuǎn)錄過程中，在病毒復(fù)制的活躍期對(duì)其進(jìn)行干擾，因此效果更加明顯。上文提到，替諾福韋在服用之后會(huì)抑制HBV-DNA的復(fù)制。當(dāng)HBV-DNA的復(fù)制被抑制之后，肝炎病毒對(duì)肝組織的損害將會(huì)降低，因此患者的肝功能將會(huì)得到顯著的改善。

綜合全文，對(duì)于慢性乙型肝炎患者，在對(duì)其進(jìn)行治療時(shí)選擇替諾福韋進(jìn)行治療，不僅能夠顯著提升治療效果，改善患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)情況，同時(shí)還能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)患者肝功能的保護(hù)，確保肝功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，因此在臨床上治療慢性乙肝病毒患者時(shí)，可以將替諾福韋作為首選藥物進(jìn)行治療。

3.2替諾福韋與中成藥聯(lián)用研究

乙型肝炎病毒是導(dǎo)致肝炎肝纖維化的主要病因，想要實(shí)現(xiàn)肝纖維化的防治，進(jìn)行抗病毒治療是所選治療方案。上文提到，替諾福韋在進(jìn)入人體之后會(huì)替諾福韋雙磷酸鹽，該成分能夠?qū)γ撗鹾颂堑孜锂a(chǎn)生競爭性抑制作用，有效阻礙乙肝病毒聚合酶的產(chǎn)生，因此，替諾福韋在臨床控制慢性乙型肝炎患者具有極大的應(yīng)用價(jià)值。而近年來，中成藥聯(lián)合替諾福韋進(jìn)行慢性乙型肝炎病毒的治療成為了新的研究熱點(diǎn)。諸如疏肝降脂顆粒、柔肝化纖顆粒等本身具有疏肝調(diào)理、降脂減壓等功效，將其和替諾福韋聯(lián)用能夠很好地實(shí)現(xiàn)乙肝病毒的控制和肝功能的恢復(fù)。

在肝纖維化病變的過程中，轉(zhuǎn)化生長因子β1是主要的細(xì)胞通路。當(dāng)機(jī)體環(huán)境為高炎癥狀態(tài)時(shí)，轉(zhuǎn)化生長因子處于激活狀態(tài)，推動(dòng)體內(nèi)間質(zhì)細(xì)胞分泌大量膠原，而腫瘤壞死因子α及白介素6是最具代表性的炎癥因子。通過將疏肝降脂顆粒、柔肝化纖顆粒等中成藥應(yīng)用于替諾福韋對(duì)慢性乙型肝炎患者的治療過程中，能夠顯著降低患者體內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子β1、腫瘤換死因子α、白介素6的水平，這標(biāo)志著疏肝降脂顆粒以及柔肝化纖顆粒等中成藥物能夠有效改善慢性乙型肝炎患者體內(nèi)的高炎癥機(jī)體狀態(tài)，有效抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1通路的激活，從而進(jìn)一步提升替諾福韋的治療效果。

3.3替諾福韋治療乙肝病毒耐藥位點(diǎn)研究現(xiàn)狀

諸多學(xué)者的研究表明，替諾福韋藥物產(chǎn)生耐藥之后會(huì)使得乙肝病毒聚合酶上產(chǎn)生多種類型的變異形式，進(jìn)而導(dǎo)致耐藥后治療難度較大，同時(shí)，其他核苷類似物也會(huì)造成交叉耐藥，同時(shí)無法清除cccDNA以及整合乙肝病毒核酸，需要長期服用藥物進(jìn)行控制。因此，在未來對(duì)替諾福韋藥物進(jìn)行研究時(shí)，需要將研究重點(diǎn)放在治療慢性乙肝病毒時(shí)替諾福韋治療的耐藥方面?，F(xiàn)階段，對(duì)于乙肝病毒的治療藥物主要包括兩種類型，分別為直接影響HBV藥物及作用于宿主的藥物。在未來的研究中，需要研究能夠徹底清除cccDNA的藥物，同時(shí)減少耐藥性的發(fā)生，從而推動(dòng)慢性乙型肝炎的治療。